V. Neurotoxikológiai kórképek
A környezeti ágensekről egyre inkább kiderül, hogy különböző idegrendszeri fejlődési- vagy neurodegeneratív betegségek kialakulásának rizikójával rendelkeznek. ezek lehetnek kémiai anyagok (fémek, peszticidek, oldószerek) fizikai hatások (sugárzások) A hatás lehet inhalációs, bőrfelületi, enterális. A hatások lehetnek pl. oxidatív stressz, deregulált anyagcsere, fehérje aggregátumok képződése, autofágia A következmények lehetnek biokémiai, fiziológiai, viselkedési, szocioökológiai véltozások. A hatás kialakulásának helye sejtszinten: - lipidmembránok (toxinok) - membránfehérjék, ioncstornák, transzporterek - intracelluláris enzimek pl. kinázok - egyéb fehérjék, pl. vázfehérjék, maganyag A végső hatás lehet gátló vagy túlserkentő.
Lipidmembránok képződésének, tulajdonságainak változása
Lipidmembránok képződésének, tulajdonságainak változása Deltametrin piretroid (Na + csatorna, GABA receptor hatás, de indirekt hatás is a lipid membránba való beépüléssel) Gázok is, pl. ammónia vagy folyadék pl. etanol befolyásolja a fluiditást, sőt fémek hatására (pl. ólom, alumínium) szabadgyökök is kötődhetnek
Membránfehéréjékre kifejtett hatások szabályozott ioncsatorna metabotrop receptor extracel faktor érzékelők sejtkapcsolat érzékelők ionpumpák Ligandvezérelt és feszültségfüggő ioncsatornák,egyéb fehérjék (időleges változások is lehetnek)
Neurotoxin classification Na channel inhibitors K channel inhibitors Cl channel inhibitors Ca channel inhibitors Inhibitors of synaptic vesicle release Receptor inhibitors Receptor agonists Blood brain barrier inhibitors Cytoskeleton interference Ca-mediated cytotoxicity Multiple effects Endogenous neurotoxin sources Neurotoxins Tetrodotoxin Tetraethylammonium Chlorotoxin Conotoxin Botulinum toxin, tetanus toxin Bungarotoxin, Curare 25I-NBOMe JWH-018 Aluminium, mercury Arsenic,ammonia Lead Ethanol Nitric oxide,glutamate
Acetilkolin-észteráz gátlás kialakulása DDT, sarin Pang YP, Brimijoin S, Ragsdale DW, Zhu KY, Suranyi R - (2012) Novel and Viable Acetylcholinesterase Target Site for Developing Effective and Environmentally Safe Insecticides, Curr Drug Targets
G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR) és receptor tirozin kináz (RTK) által aktivált útvonalak
Kináz- és foszfatáz aktivitás változása, intracelluláris reguláció eltolódása Death Associated Protein Kinases: Molecular Structure and Brain Injury, Int. J. Mol. Sci. 2013, 14(7), 13858 Toxicology and Applied Pharmacology 225 (2007) 1 27
Kálcium szint megemelkedés következményei
Calcium homeostasis deregulations in neurodegenerative diseases. AD, PD, HD, and ALS affect cytosolic calcium levels by deregulating different homeostatic control mechanisms. NMDAR or AMPAR activities, calcium buffering proteins, and mitochondrial functions were found to be deregulated in the 4 neurodegenerative conditions. α-synuclein and Aβ peptides, the building blocks of Lewy bodies in PD and of senile plaques in AD, respectively, can form calcium-permeable ion channels at the plasma membrane. Abnormal ER calcium efflux by a mechanism of oversensitization of InsP3R (in HD and FAD) and RyR (in FAD), or of inactivation of the ER pump SERCA (in FAD), was also observed. Marambaud et al. Molecular Neurodegeneration 2009 4:20,
Szabad gyök képződés következményei J. A Guest, R.S. Grant (2012) Effects of dietary derived antioxidants on the central nervous system, 2(3) 185-197
Abnormális protein konformációk kialakulása, javítási képesség elvesztése (chaperonok nem működnek, kóros proteoszómák alakulnak ki)
Érintett sejtkomponensek: Mitokondrium: a citrátciklus és oxidatív foszforilálás helye fő energiatermelő sejtkomponens, szabad gyökök keletkezhetnek mitokondriális DNS elromlik Endoplazmatikus retikulum: a fehérjeszintézis helye, a szerkezetet befolyásolják a toxikus hatások Golgi apparátus: a fehérjék érési folyamatának helye Sejtmag: az örökítő anyag helye, szabályozó folyamatok szerveződése Lizoszóma: savas hidrolázokat tartalmaznak (ph5 a belsejükben, protonpumpa tartja fenn) primer lizoszóma heterofágia, fagolizoszóma autofágia, autofagoszóma (tárolási betegségek, hidrolázhiány) Peroxiszóma: hidrogénperoxidot termelő és lebontó sejtorganellum (eredete a mitokondriuméhoz hasonló) katalázokat tartalmaz toxikus anyagokat tudnak semlegesíteni
Neurotoxikus kémiai anyagok hatásának eredményeképpen többféle idegrendszeri betegség kialakulhat, eredményezhetnek : - nem specifikus szindrómákat - memóriaproblémákat - alvászavar - görcsaktivitást - pszichiátriai kórképeket - fejlődési rendellenességeket - sejtpusztulással járó betegségeket Az idegrendszer működése károsodik, főleg olyan területek, amelyek stresszre reagálnak, ezek glükokortikoid receptorokban gazdag területek. Itt, pl. a hippokampuszban sejtzsugorodás, elhalás következhet be tanulási és térbeli tájékozódási zavarok a következmányek.
Figyelemzavar (hiperaktivitás, kordinációs nehézségek) Nem-genetikai eredetű esetben a betegség oka lehet az anya terhesség alatti alkoholfogyasztása, aktív vagy passzív dohányzása, magas ólomszint a szervezetében, a koraszülöttség, alacsony testtömeg születéskor, az agy prefrontális (homloki) részének sérülése születéskor. Vannak, akik úgy vélik, a figyelemzavar nem betegség, hanem tünet, amit különféle egészségügyi problémák okozhatnak. Memóriaproblémák: rövid és hosszú távú emlékezet zavarai Alvászavarok
Szorongásos betegségek: A pánikbetegség a szorongásos betegségek körében leggyakrabban előforduló állapot. Pontosan nem lehet tudni, mi okozza a betegséget. Feltételezik, hogy az agy locus coeruleus nevű területének noradrenalin-felszabadulással járó aktivitása okozza a tüneteket, illetve a magatartás szabályozásában fontos úgynevezett prefrontális kéregterület is szerepet játszik a rohamok közötti időszakban megfigyelhető elkerülő magatartásért. Valószínű, hogy a szerotonin-receptrorok érzékenységének csökkenése is fontos tényező. Fóbiák: Szociális fóbia, egyéb fóbiák Kényszerbetegségek: A kényszerbetegséget egyrészt a kényszergondolat obszesszió, másrészt az erre adott válasz, azaz a kényszercselekvés kompulzió jellemzi. Ezért nevezik obszesszív-kompulzív betegségnek is. Személyiségproblémák
A generalizált szorongásos betegségben érintett agyetrületek A generalised anxiety disorder (GAD)-ban szenvedő betegek több agyterületen megnövekedett metabolikus rátával rendelkeznek. Hiperaktivitás jellemző az agykéregre, a talamuszra, amigdalára. A dorzális rafe magok csökkent szerotoninerg aktivitása jellemző a csökkent GABAerg funkcióval párhuzamosan. A locus coeruleusból eredő noradrenerg neuronok viszont a normálisnál aktívabbak.
Az obszessziv kompulsive betegségben érintett agyetrületek Az obsessive compulsive disorder (OCD)ben szenvedő betegek esetében a kortiko-basalis ganglion hálózat megemelkedett aktivitású. A rostrális ráfe magok hipofunkciója fegyelhető meg ebben a szindrómában. A substantia nigra dopaminerg neuronjai azonban aktivabban működnek.
Fejlődési rendellenesség: Pl. velőcsőzáródási problémák Mentalis visszamaradottság Neurológiai tünetek toxinoknak köszönhetően amyotrophic lateral sclerosis, mozgásproblémák, sclerosis multiplex Elbutulás (demencia) Leggyakrabban idegsejtvesztéssel járó betegségek
http://www.mdpi.com/1422-0067/14/12/24438 J. Li, Wuliji O, W. Li, Z.-G. Jiang and H. A. Ghanbari (2013) Oxidative Stress and Neurodegenerative Disorders, Int. J. Mol. Sci., 14(12), 24438-24475
Huntington betegség, poliglutamin zárványok Neurotoxikológia Neurodegenerációs betegségek Parkinson betegség, Lewy testek Alzheimer betegség, protein aggregátumok Parkinson betegség (PD) A legelterjedtebb, mozgásos tünetekkel járó rendellenesség. Utóbbiak a középagyi substantia nigra progressziv dopaminerg neuronvesztése miatt következnek be. Alzheimer betegség (AD) a központi idegrendszer olyan progresszív mentális hanyatlással járó betegségformája, amelyet kóros amyloidot tartalmazó intercelluláris plakkok és az idegsejtnyúlványok sajátos összecsapzódása, együttes előfordulása jellemez.
A Parkinson betegségben érintett agyetrületek 6-OHDA, MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin), rotenon modellek
Alzheimer betegségben érintett agyterületek
Pszichiátriai betegségek (depresszió, skizofrenia, pszichózis stb.), A depresszió - tünetei: lehangoltság, szomorúság, veszteségérzet, elesettség, apátia vagyis érzelem hiánya. aluszékonyság, kóma, nehézlégzés, légzésbénulás, beszédzavar, vazomotoros zavarok okozta fejfájás, hányás, szédülés, látási zavarok, eszméletvesztés. Skizofrénia az endogén érzékenységen kívül a nagyon korai vagy ismételt környezeti hatások növelik a mezolimbikus dopamin rendszer rizikóját. Pl. városi környezet, kannabiszhatás, traumák. Zavartságot, narkózist, kómát okozó anyagok: alkohol, altatószerek, benzol, éter, illóolajok, kloroform, metilalkohol, morfin és származékai, ópiátok, toluol, xilol, terpentin. Részegséget okozó anyagok: alkohol, benzin, atropin, benzol, éter, diklóretán, muszkarin tipusú gombamérgezések (légyölő galóca), széntetraklorid, toluol, xilol.
A depresszióban érintett agyetrületek
A skizofréniában érintett agyetrületek
A központi idegrendszeri excitációs tünetek: mérgek által okozott ingerlékenység növekedés, hallucináció, görcsök, agyvérzés, stb. Epileptikus aktivitás Ischemia
A mérgek által okozott ingerlékenység növekedés akut és krónikus hatásai
Érzészavarok mérgezésekben A mérgezésekben előforduló érzészavarok centrális (központi idegrendszeri) vagy perifériás méreghatás következményei lehetnek. Paresztéziát (bizsergés, hangyamászás, duzzadtság) okozó anyagok: akonitin, alkohol, antimon, arzén, klórozott szénhidrogének. Parézist (izomerőcsökkenést) okozó anyagok: kígyóméreg Helyi bénulást okozók: benzin, metilklorid, petróleum, szénmonoxid Ataxiát (mozgáskoordinációs zavart) okozó anyagok: 1. Ataxiát okozó gyógyszerek: amfetamin, görcsoldók (karbamezapin, fentoin), antidepresszánsok (doxepin, imipramin), antihisztaminok, citosztatikumok (citarabin, fluorouracil, vinblasztin), benzodiazepinek (lovazepan),fenobarbital, bétaadrenerg blokkolók (etanol, diszulfiran, glutáraldehid, ketamin, lítiumkarbamát, kinin, sztreptomicin, szulfonilurea. 2. Ataxiát okozó mérgező anyagok: kantaridin, etiléter, etilénglikol, formaldehid, glikol, glikoléter, nehézfémek, (bizmut, tallium), hidrogénszulfid, hidroxitoluol, organofoszfátok.
Fokozott ingerlékenységet okoznak: arzén, antimon, benzin, barbiturátok, fenacetin, Hg-vegyületek, koffein, nitroglicerin, szénmonoxid, teofillin, toluol. Hallucinációt, deliriumot okozó anyagok: alkohol, antihisztaminok, barbiturátok, atropin, benzin, benzol, bróm, fenol, hasis, kénhidrogén, kinin, kokain, koffein, metilalkohol, muszkarintípusú gombamérgek, szalicilátok, kobalt, tiocianátok. Izomrángást okozó anyagok: alkohol (idült), éter, higany, szénmonoxid, mangán, szénhidrogének, stb. Görcsrohamokat okozó anyagok: akonitin, antihisztaminok, atropin, arzén, bárium, benzin, benzol, cián, fenol, illóolajok, kadmium, kinin, kolineszteráz bénítók, nikotin, metilalkohol, széndioxid, szaponinok, szénmonoxid, tiocianátok (a mérgezések, okozta hipoxiás ill. anoxiás állapotban, jelen lehet az epileptiform görcsroham). Tetániás görcsrohamot okozó anyagok: fluoridok, oxalátok (a vér kálcium szintjének hirtelen csökkenése miatt). Agyi ödémát okozó anyagok: altatószer, szénmonoxid, IHN