1 Gyógyszer neve Avandia Avandia 4 mg filmtabletta 7x 2 Minőség és mennyiségi összetétel 4 mg rosiglitazonum filmtablettánként (rosiglitazonium maleinicum formájában). 3 Gyógyszerforma Filmtabletta: filmbevonatú narancs-színűtabletta, per os alkalmazásra. 4.1 Terápiás javallatok A roziglitazon a 2. típusú diabetes mellitus (nem inzulin-dependens diabetes mellitus) kezelésére szolgál olyan esetekben, amikor a glycaemias kontroll elégtelen a monoterápiában maximálisan tolerálható dózisban adott metformin vagy sulfonylurea adásakor: metforminnal kombinációban elhízott betegekben, sulfonylureaval kombinációban csak azon betegekben, akik nem tolerálják a metformint, vagy akiknek a metformin ellenjavallt. 4.2 Adagolás Csak 2-es típusú diabetes kezelésben jártas szakember rendelheti. A készítmény két évnél hosszabb ideig történőadásáról egyelőre nincsenek klinikai vizsgálati eredmények. Metforminnal kombinációban: a roziglitazon ajánlott kezdődózisa 4 mg/nap. Ez az adag szükség esetén 8 mg/nap dózisig emelhető8 hét után. Sulfonylureaval kombinációban: 4 mg/nap roziglitazon dózisnál nagyobb adaggal sulfonylurea kombinációban nincs adat. A roziglitazont naponta egyszer vagy kétszer kell adagolni. A roziglitazont étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet bevenni. Időskorúak esetében nem szükséges eltérőadagolási mód. Veseelégtelenség esetén: Enyhe és középsúlyos veseelégtelenségnél nem szükséges dózis-korrekció. Roziglitazon nem adható súlyos veseelégtelenségben. Májelégtelenség esetén: A roziglitazon nem adható májelégtelenségben. Gyermekek és serdülők: 18 év alatti betegekben nem áll rendelkezésre adat a roziglitazon alkalmazásával kapcsolatban, ezért a gyógyszer használata 18 év alatti betegeknél nem ajánlott. 4.3 Ellenjavallatok Roziglitazonra vagy a tabletta segédanyagaira való túlérzékenység, szívelégtelenség vagy a korábbi anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I-IV), májelégtelenség. Roziglitazon ellenjavallt inzulinnal történőkombinációban. 4.4 Figyelmeztetések Nincs klinikai tapasztalat roziglitazon más antidiabetikumokkal való hármas kombinációjára. A roziglitazon nem adható monoterápiában. Folyadék retenció és szívelégtelenség A roziglitazon okozhat folyadék retenciót, ami kialakíthat vagy súlyosbíthat meglévőszívelégtelenséget. A betegeket meg kell figyelni cardiális szempontból, különösen azokat, akiknél csökkent a szív rezervkapacitása. A roziglitazon adását fel kell függeszteni cardiális funkció rosszabbodásakor. A szívelégtelenség incidenciája megnőtt azon klinikai vizsgálatokban, amikor roziglitazont inzulinnal együtt adtak. Ezért a roziglitazon inzulinnal történőegyüttadása kontraindikált. Szívelégtelenség gyakrabban fordult előmár korábban szívelégtelenségben szenvedőbetegekben, idősebb betegekben, enyhe és közepes veseelégtelenségben szenvedőkben. Mivel a nem-szteroid gyulladáscsökkentők és a roziglitazon folyadékretenciót okoznak, ezért együttes adásuk növeli az oedema rizikóját. Májfunkció monitorozása A mellékhatás bejelentések tapasztalatai szerint ritkán előfordul hepatocellularis dysfunctio, ezért a roziglitazonnal kezelt betegek májfunkció monitorozása szükséges. A roziglitazon kezelés 1. oldal
megkezdésekor a májenzim értékeket meg kell mérni. A roziglitazon terápia nem kezdhetőmeg olyan betegeknél, akiknél a májenzim értékek emelkedettek (ALT > 2,5-szerese a normálérték felsőhatárának) vagy akikben valamely más májbetegségre utaló tünet áll fenn. A roziglitazon terápia megkezdése után kéthavonta kell a májenzim értékeket monitorozni az elsőtizenkét hónapban, majd azt követően bizonyos időszakonként. Amennyiben az ALT értékek a roziglitazon terápia alatt a normál érték felsőhatárának háromszorosa fölé emelkednek, a májenzimeket azonnal újra kell mérni. Amennyiben az ALT érték továbbra is nagyobb mint a normál érték felsőhatárának háromszorosa, úgy a terápiát félbe kell szakítani. Amennyiben a betegekben bármely májműködési zavarra utaló jel kialakulna, úgy mint megmagyarázhatatlan eredetűhányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét vizelet, a májenzimeket meg kell mérni. A laborparaméterek ismeretében eldönthető, hogy folytatható-e a roziglitazon terápia. Amennyiben sárgaság előfordul, a terápiát fel kell függeszteni. Hízás A roziglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban súlygyarapodást észleltek, ezért a testsúlyt kontrollálni kell. Anaemia A roziglitazon kezeléshez haemoglobin szint csökkenés társul. A már kezdetben alacsonyabb hemoglobin szinttel rendelkezőbetegeknél nagyobb eséllyel alakulhat ki oedema roziglitazon adásakor. Egyéb Pre-menopausában lévőnőbetegeknél végeztek roziglitazonnal klinikai vizsgálatokat. Annak ellenére, hogy a preklinikai vizsgálatokban hormonzavar volt megfigyelhető(lásd 5.3), a menstruációs rendellenességgel összefüggő, jelentős, nem kívánatos eseményt nem lehetett megfigyelni. Az inzulinérzékenység javulásának következtében a roziglitazonnal kezelt, pre-menopausában lévő, inzulinrezisztens, nem ovuláló nőkben (polycystás ovarium syndroma esetén) az ovuláció újra megindulhat. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy teherbe eshetnek és amennyiben ez a kívánságuk vagy a terhesség bekövetkezik, úgy a kezelést meg kell szakítani. Súlyos veseelégtelenségben nem végeztek klinikai vizsgálatokat, így a roziglitazon nem javasolt ezen betegcsoport kezelésére. Paclitaxellel együttesen a roziglitazon óvatosan adható (lásd 4.5) Laktóz-intolerancia esetében figyelembe kell venni, hogy a 4 mg-os 81, 94 mg, a 8 mg-os 163,88 mg laktózt is tartalmaz filmtablettánként. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és interakciók In vitro kísérletekben kimutatták, hogy a roziglitazon főként a CYP 2C8-al metabolizálódik, a CYP 2C9 metabolizálódási út kevésbé jelentős. In vitro CYP 2C8 szubsztrátjaival nem alakult ki interakció (pl. cerivastatin és paclitaxel). Klinikailag jelentős interakció lehetősége cerivastatinnal minimálisnak tekinthető. Annak ellenére, hogy a roziglitazon nem befolyásolja a paclitaxel farmakokinetikáját, együttes adása a roziglitazon metabolizmusának gátlását eredményezheti. Ezért óvatosan kell a paclitaxellel együttesen adni. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a roziglitazon nem lép interakcióba a CYP 2C9 szubsztrátaival vagy inhibitoraival. A roziglitazon együtt adva más oralis antidiabetikumokkal (beleértve a metformint, glibenclamidot és acarboset) köztük klinikailag jelentős interakció nem alakult ki. A roziglitazon nem befolyásolja a digoxin, a CYP2C9 szubsztrát warfarin farmakokinetikai állandóit, nincs klinikailag releváns hatása a CYP3A4 nifedipin szubsztrátra és aethinyloestradiolra és norethidronere. 4.6 Terhesség és szoptatás alatti alkalmazása A roziglitazonnak terhességben és szoptatásban való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok. Állatkísérletekben a roziglitazon reproduktív toxicitást mutatott. Emberben a potenciális rizikó ismeretlen. A roziglitazon nem adható terheseknek. A roziglitazon kimutatható volt a kísérleti állatok tejében. Nem tudni, hogy a roziglitazon milyen hatást vált ki a szoptatott csecsemőkben. Ezért a roziglitazon szoptatás ideje alatt nem adható. 4.7 Gépjárművezetésre, gépek üzemeltetésére vonatkozó hatás Nem befolyásolja a gépjárművek, ill. gépek üzemeltetéséhez szükséges képességet. 4.8 Mellékhatások Roziglitazon és metformin vagy sulphonylurea kombinációnak alkalmazásakor kettősvak klinikai vizsgálatok során következőmellékhatások léptek fel. (Az előfordulás gyakoriságának definíciói: Gyakori > 1/100, < 1/10; nem gyakori > 1/1000, < 1/100.) 2. oldal
Vörösvértest Gyakori: anaemia. Anyagcsere és táplálkozás Gyakori: hypoglycaemia, hyperglycaemia. Nem gyakori: hyperlipaemia, tejsavas acidozis, diabetes mellitus súlyosbodása, hypercholesterinaemia. Központi és perifériás idegrendszer Gyakori: fejfájás. Nem gyakori: szédülés. Gyomor és bélrendszer Gyakori: hasmenés, flatulencia, hányinger, hasi fájdalom, dyspepsia. Nem gyakori: hányás, anorexia, székrekedés. Egész test Gyakori: fáradtság. Roziglitazon Sulphonylureával kombinációban adva Vörösvértest Nem gyakori: anemia. Vérzés és thrombus képződés Nem gyakori: thrombocytopenia. Anyagcsere és táplálkozás Gyakori: hypoglycaemia, hyperglycaemia, súlynövekedés. Nem gyakori: hypercholesterinaemia, hyperlipaemia, hypertriglyceremia. Psychiatria Nem gyakori: aluszékonyság. Központi és perifériás idegrendszer Nem gyakori: szédülés, fejfájás, paresthaesia. Gyomor és bélrendszer Nem gyakori: hasi fájdalom, flatulencia, hányinger, növekvőétvágy. Bőr és függelékek Nem gyakori: hajhullás, kiütés. Általános tünetek Nem gyakori: fáradtság, asthaenia. Kettős-vak vizsgálatokban a roziglitazon + sulphonylureaval kezelt betegek 3 %-ában, míg a roziglitazon + metforminnal kezelt betegek 4,4 %-ában mellékhatásként oedéma fordult elő. Az oedéma előfordulási gyakorisága magasabb volt a metforminnal kombinációban történt adagoláskor. Hypercholesterinaemia 3,6 %-ban, ill. 2,1 %-ban fordult előa roziglitazon + sulphonylurea, ill. a roziglitazon + metformin kombináció alkalmazásakor. Az emelkedett összcholesterin szint az LDL-cholesterin és HDL-cholesterin emelkedésével társult és az összcholesterin/hdl-cholesterin arány nem változott hosszú távú vizsgálatok során. Összességében véve ezen mellékhatások súlyossága az enyhétől a közepesen súlyosig terjed, s általában nem tette szükségessé a terápia megszakítását. Klinikai vizsgálatban az ALT emelkedése (a normális tartomány felsőhatáránál háromszor nagyobb érték) azonos gyakoriságú volt, mint a placebo-csoporté (0,2 %), de alacsonyabbnak bizonyult, mint az összehasonlításként aktív vegyülettel (metformin/sulphonylurea) kezelt csoporté (0,5 %). A máj és epeutakat érintőmellékhatások előfordulási gyakorisága szintén alacsony (0,6 % roziglitazon + sulphonylurea; 0,5 % roziglitazon + metformin) összehasonlítva a placebo-csoporttal (0,7 %). A mellékhatás bejelentések során néhány esetben (>1/10000, <1/1000) emelkedett májenzim értékeket és hepatocellularis dysfunctiot jelentettek. Nagyon ritkán fatális kimenetelűkárosodást jelentettek, azonban ilyenkor ok-okozati összefüggés nem volt megállapítható. Kettős vak klinikai vizsgálatokban rendkívül ritkán fordult előszívelégtelenség sulphonylureaval (0,6 %) vagy metforminnal (0,3 %) történt kombinációban, ugyanakkor az inzulinnal történőkombinációban incidenciája négyszer gyakoribb volt (2,5 %). Terápiás gyakorlatban néhány esetben (>1/10000, <1/1000) szívelégtelenséget és tüdőoedemát észleltek. A 24 hónapos vizsgálatokban roziglitazon metforminnal való kombinálásakor átlagosan 3,7 %-os, míg sulphonylureával való kombinálásakor átlagosan 6,3 %-os súlynövekedést észleltek. 4.9 Túladagolás Túladagolásról kevés humán megfigyelés áll rendelkezésre. Egészséges önkéntesek klinikai vizsgálatakor a roziglitazon egyszeri oralis dózisa 20 mg-ig emelkedve jól tolerálhatónak bizonyult. Túladagolás esetén a beteg klinikai állapotának megfelelőkezelést kell megkezdeni. A roziglitazon erősen kötődik a fehérjékhez, s az nem dializálható. 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A roziglitazon az antidiabetikus szerek thiazolidinedione osztályának a tagja, szelektív és hatékony agonistája a PPARg (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) magreceptornak. Javítja a szénhidrátanyagcsere-helyzetet úgy, hogy az inzulin-érzékenységet az inzulinrezisztencia vonatkozásában kiemelt jelentőségűhelyeken (zsírszövetben, vázizomzatban, májban) növeli. Preklinikai adatok A roziglitazon antihyperglycaemiás hatását a 2. típusú cukorbetegség több állatmodelljében sikerült kimutatni. A 2. típusú cukorbetegség állatmodelljében a roziglitazon megóvta a hasnyálmirigy ß-sejt működését, amint ezt a szigetsejttömeg és inzulin tartalmának növekedése igazolt és megakadályozta a hyperglycaemia kialakulását az állatokban. A roziglitazon ezen túlmenően jelentősen késleltette a vesefunkció romlását és a systoles hypertensio kialakulását. A roziglitazon nem stimulálta a pancreas inzulin-szekrécióját és nem okozott hypoglycaemiát egerekben és patkányokban. Klinikai adatok A roziglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a vércukorcsökkentőhatás kezdetben 3. oldal
fokozatos, a teljes terápiás hatás 8 hét után jelenik meg. A roziglitazonnal történőkezelést a testsúly növekedése kísérte. Összhangban a roziglitazon hatásmechanizmusával, egy homeostatikus modellben a roziglitazon és a sulphonylureaval vagy metforminnal kombinációban csökkenti az inzulinrezisztenciát és javítja a pancreas ß sejtek funkcióját. A glycaemias kontroll javulásával van kapcsolatban a szabadzsírsav koncentrációjának szignifikáns csökkenése. A különböző, de egymást kiegészítőhatásmechanizmusok következtében roziglitazon és sulphonylurea vagy metfromin kombinációja fokozott glycaemiás kontrollt eredményezett 2-es típusú diabetesben szenvedőbetegekben. Kétéves klinikai vizsgálatokban a roziglitazon napi egyszeri vagy kétszeri adása sulphonylureával vagy metforminnal kombinációban a glycaemiás kontroll tartós javulását eredményezte (éhgyomri vércukor és HbA1c csökkenés). Elhízott betegekben a vércukorszint csökkentőhatás még jelentősebbnek bizonyult. Hosszútávú klinikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre, így a tartósan feljavított glycaemiás kontroll kedvezőhatásait hosszú távon még nem bizonyították. A roziglitazon sulphonylureával, illetve metforminnal történőkombinációját nem hasonlították össze a sulphonylurea + metformin kombinációval. Nem áll rendelkezésre hosszútávú cardiovascularis felmérés olyan betegekben, akik roziglitazont kaptak sulphonylureával vagy metforminnal kombinálva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A roziglitazon teljes biológiai hasznosulása mind 4 mg-os, mind 8 mg-os dózisban, orális adagolás mellett 99 %-os. A roziglitazon bevételét követően 1 óra múlva észlelhetőa plazma csúcskoncentráció. A terápiás dózistartományban a plazmakoncentráció arányos az alkalmazott dózissal. Az élelmiszerek nem befolyásolják a roziglitazon plazmakoncentrációjának görbe alatti területét (AUC), noha a Cmax kissé (kb. 20-28 %-kal) csökken, a Tmax kissé (1,75 óra) megnyúlik az éhgyomorra történő bevételkor észleltekhez képest. Ezek a változások klinikailag nem jelentősek, s ezért nem szükséges a roziglitazon alkalmazását az étkezéshez viszonyított bármely időponthoz kötni. A gyomor ph értékének növekedése nem befolyásolja a roziglitazon felszívódását. Eloszlás A roziglitazon eloszlási tere kb. 14 liter, a teljes plazma clearance kb. 3 liter/h egészségesekben. A roziglitazon plazmafehérjékhez történőkötődése nagy (kb. 99,8 %), s ezt nem befolyásolja a roziglitazon koncentrációja vagy az életkor. A fehérjekötőfőmetabolit (para-hydroxy-sulphate) plazmaproteinhez történő kötődése igen nagy mértékű(> 99,99 %). Metabolizmus A roziglitazon olyan nagy mértékben metabolizálódik, hogy változatlan formában nem ürül. A metabolizmus főútja az N-demetiláció és a hidroxiláció, amit szulfát- vagy glükuronid-konjugáció követ. Nem lehet annak a lehetőségét kizárni, hogy a főmetabolit (para-hidroxi-szulfát) antidiabetikus hatással rendelkezik és hozzájárul a rosiglitazone ez irányú hatásához. Tekintettel arra, hogy in vitro vizsgálatokban a roziglitazonnak nincs gátló hatása a CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A vagy a 4A enzimekre, kicsi a valószínűsége, hogy interakció lép fel a P450 enzimmel metabolizálódó gyógyszerekkel. Elimináció roziglitazon eliminációs féléletideje kb. 3-4 óra. A roziglitazon 2/3 részben a vizelettel ürül, mely az elimináció főútjának tekinthető, a széklettel a per os bevitt roziglitazon kb. 25 %-a ürül. Különleges betegcsoportok nem: A roziglitazon farmakokinetikája a férfiakban és a nőkben lényegében azonos. Időskor: A roziglitazon farmakokinetikája az idős és a nem idős populációban lényegében azonos. Májelégtelenség: Közepes vagy súlyos májbetegségben (Child-Pugh B/C stádium) a csökkent fehérjekötődés és plazma-clearance miatt a Cmax és az AUC 2-3-szorosára nő(lásd 4.2). Veseelégtelenség: A roziglitazon farmakokinetikája csökkent veseműködés és krónikusan dialízist igénylő végstádiumú veseelégtelenség esetén érdemben nem változik. 5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Az állatvizsgálatokban megfigyelt mellékhatások, amelyeknek klinikai jelentősége, lehet a következők: a plazma volumen növekedése, melyet a vörösvértest szám csökkenése és a szív súlyának növekedése kísér. A máj súlyának növekedése, plazma ALT növekedése (csak kutyáknál) és a zsírszövet gyarapodása szintén megfigyelhetővolt. Hasonló hatások voltak megfigyelhetők más thiazolidinekben. Hasonlóan a többi thiazolidinedioneokhoz, a roziglitazon gátolja az ovárium ösztradiol és progeszteron szintézisét és csökkenti e hormonoknak a plazmaszintjét, állatokban ennek következtében befolyással van az oestrusra, a menstruációs ciklusra és a fertilitásra. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során patkányok közép-késői gesztációs idejében adagolt roziglitazon foetalis elhalást, valamint foetalis retardációt eredményezett. Ezenkívül a rozilitazon gátolta az ovarialis progeszteron és oestradiol szintézist, következésképp csökkentette ezen hormonok plazmaszintjét, ily módon befolyásolta az állatok menstruációs ciklusát és fertilitását. A familiáris adenomatozus polyposis állatmodelljében a farmakológiailag aktív dózis 4. oldal
200-szorosában alkalmazott roziglitazon növelte a tumor multiplikálódását a colonban. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Azonban a roziglitazon in vitro elősegíti a humán colon tumorsejtek differenciálódását és a mutagén változások visszafejlődését. Továbbá a roziglitazon az in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatokban nem volt genotoxikus és nem észlelték colon tumor kialakulását élethossziglan tartó roziglitazon kezelés során két rágcsálófajban. 6.1 Segédanyagok Nátrium-karboxi-metil-amilopektin, hipromellóz, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát. Opadry (narancs-színű) OY-L-23028: vörös vas-oxid E 172, sárga vas-oxid E 172, triacetin, talkum, laktóz-monohidrát, makrogol 3000, titán-dioxid E 171, hipromellóz. 6.3 Lejárati idő 2 év. 6.4 Tárolási előírások Nincs. 6.5 Csomagolás dobozonként 7 tabletta átlátszó PVC/ALU bliszterben 6.6 Felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások (kereszt nélkül) - nem erős hatású készítmény Csak vényre kiadható gyógyszer (II. csoport). 7 A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN GlaxoSmithKline Kft., Budapest 8 AZ EURÓPAI UNIÓ FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T- 7582/01 8.1 Alkalmazási előírat OGYI eng. száma 5054/41/2002. 5. oldal