Metronidazol hatóanyagú úszótabletta formulálása Doktori tézisek Kiss Dorottya Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezetı: Dr. Zelkó Romána egyetemi docens, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Ludányi Krisztina tudományos fımunkatárs, Ph.D. Dr. Révész Piroska egyetemi tanár, D.Sc. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Noszál Béla egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Erıs István egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Klebovich Imre egyetemi tanár, D.Sc. Budapest 2007
ÖSSZEFOGLALÓ Munkám célkitőzése olyan nyújtott hatóanyag-leadású, gasztroretentív gyógyszerforma kifejlesztése volt, amely alacsony sőrőségénél fogva képes a gyomortartalom felszínén úszni, és ezáltal a hatóanyag helyspecifikus kioldódását biztosítani. Modell-hatóanyagként metronidazolt használtam, amelynek a Helicobacter pylori eradikációjában betöltött szerepe indokolja a fenti tulajdonságokkal rendelkezı gyógyszerformában történı adagolását. A preformulációs vizsgálatok során differenciál pásztázó kalorimetria segítségével a potenciális segédanyagok közül kiválasztottam azokat, amelyek kompatibilisnak bizonyultak a választott modell-hatóanyaggal. Meghatároztam ezek termikus jellemzıit, gördülékenységét, tömöríthetıségét és morfológiai jellemzıit; melyek a gyártástechnológia szempontjából fontos információk. 36-féle összetételő tablettát készítettem úgy, hogy az összetételek felénél alacsony sőrőségő habpolimert, a másik felénél gázképzı segédanyagokat használtam a tabletta megfelelı denzitásának kialakításához. A tabletták értékelésénél vizsgáltam a habpor mennyiségének, a mátrixképzı polimerek arányának, a hatóanyag mennyiségének és a töltıanyagok mennyiségének és arányának hidrodinamikai tulajdonságokra és hatóanyagleadásra gyakorolt hatását. A fenti vizsgálatok alapján megfelelınek talált tabletták összetételének és gyártástechnológiájának optimalizálása során azt találtam, hogy csak a gázképzı segédanyag-rendszert tartalmazó készítmények elıállítása reprodukálható. A készítmények hatóanyagleadásának stabilitását vizsgálva megállapítottam, hogy a használt mátrixképzı segédanyag amorf régiójának tárolás hatására bekövetkezett szerkezetváltozása miatt a kis molekulatömegő mátrixképzı polimer esetében a tabletták hatóanyag-leadásának mértéke nıtt. 2
SUMMARY The aim of the present work was to develop a sustained release, gastroretentive dosage form, which is capable of floating upon the gastric contents, thus providing the site-specific delivery of the active ingredient. I used metronidazole as a model drug, because its role in the eradication of Helicobacter pylori justifies its application in a dosage form characterized by the above mentioned properties. In the course of the preformulation studies, I selected the excipients that proved to be compatible with the model drug according to differential scanning calorimetry investigations. I also determined their thermal properties, flowability, compressibility and morphological characteristics, which are of great importance from the aspect of the manufacturing process. I prepared 36 kinds of tablets using low density foam polymer in half of the formulations and gas-generating excipients in the rest of the tablets in order to assure the appropriate density of the dosage forms. I evaluated the tablets by investigating the effect of the amount of the foam powder, the ratio of the matrixforming polymers, the amount of the active ingredient and the amount and ratio of the fillers on the hydrodynamic properties and drug release of the formulations. In the course of the optimization of the composition and production of the tablets, I found that only dosage forms based on gas-generation can be reproduced properly. Upon investigating the stability of the drug release of the tablets, I found that structural changes of the amorphous region of the matrix-forming agent caused by storage resulted in the increase of the extent of drug release in the case of the low molecular weight matrix-forming polymer. 3
BEVEZETÉS, CÉLKITŐZÉSEK A biogyógyszerészet térhódításával párhuzamosan megnıtt az érdeklıdés az újszerő hatóanyagleadó rendszerek iránt, aminek köszönhetıen intenzív kutatás és fejlesztés indult meg ezen a területen. Az új gyógyszerformák tervezésénél a hatóanyag és a segédanyagok fizikaikémiai tulajdonságai mellett egyre inkább elıtérbe kerülnek az emberi szervezet fiziológiai viszonyai és az ezekbıl adódó kihívások. Ilyen például a szájon át adható készítmények esetében a gyomor-bélrendszerben való bizonytalan tartózkodási idı, ami az egyén fiziológiai állapotától és a gyógyszerforma sajátságaitól függıen pár perctıl akár 12 óráig is terjedhet. További probléma, hogy a hatóanyag gyakran rendkívül kevés ideig tartózkodik az optimális felszívódás helyén. Mindezek a tényezık bizonytalan és sokszor elégtelen biohasznosíthatósághoz, így nem megfelelı terápiás eredményhez vezetnek. Bizonyos hatóanyagok esetében megoldást jelenthetnek a gasztroretentív hatóanyagleadó rendszerek (gastroretentive drug delivery systems, GRDDSs), amelyek megnyújtják a gyomorban való tartózkodási idıt, mivel a gyógyszerforma kiürülése késleltetett. Az ilyen készítmények fejlesztése kb. 35 évvel ezelıtt indult a Parkinson-kórban alkalmazott Madopar HBS kapszula elıállításával; majd fellendült, amikor Barry J. Marshall és Robin Warren felfedezték a Helicobacter pylori nevő baktériumot és annak a gyomor különbözı patológiás állapotaiban betöltött szerepét. A szerv anatómiai és fiziológiai adottságaiból származó nehézségek ellenére számos technikai elgondolás született gasztroretentív rendszerek megvalósítására. A gyomorban való elnyújtott tartózkodás biztosításának egyik lehetısége alacsony sőrőségő gyógyszerformák alkalmazása, amelyek segítéségével elérhetı, hogy a rendszer több órán keresztül a gyomornedv felszínén úszik, így elkerüli a pyloruson való áthaladást. 4
Munkám során célkitőzéseim a következık voltak: megfelelı segédanyag-rendszer kiválasztása gasztroretentív, nyújtott hatóanyagleadású úszótabletta formulálásához, metronidazol modell-hatóanyagot tartalmazó úszótabletta formulálása az optimális segédanyag-rendszer felhasználásával, a tárolás hatóanyagleadásra gyakorolt hatásának vizsgálata. 5
MÓDSZEREK A hatóanyag és a potenciális segédanyagok közötti lehetséges inkompatibilitások felderítésének céljából termoanalitikai vizsgálatokat végeztem, differenciál pásztázó kalorimetriás (DSC) módszer segítségével. TA Instruments DSC 2920 típusú készülékkel felvételre került a tiszta anyagok, valamint a biner (1:1 arányú) fizikai keverékek nem tárolt, illetve 1, 2 és 4 hétig tárolt mintáinak termogramja. A kompatibilitás-vizsgálatok során tapasztat jelenségek további vizsgálata céljából Hitachi U-3501 spektrofotométer segítségével NIR spektroszkópiás vizsgálatokat is végeztem. Az egyes anyagok szemcseméret-eloszlásának meghatározása lézerdiffrakciós szemcseméret analízis segítségével, Sympatec készülékkel történt. A vizsgált anyagok gördülékenységét ASTM-tölcsér és stopperóra segítségével, míg tömöríthetıségüket Omron HFCX-A4 számlálóval ellátott STAV 2003 készülékkel határoztam meg. A morfológiai jellemzık vizsgálata pásztázó elektronmikroszkópiás (SEM, Philips XL30 készülék) módszerrel történt. A tablettákat elızetes homogenizálás után, Diaf típusú excenteres tablettázógéppel történı közvetlen préseléssel állítottam elı. A tabletták tömegének egységességét és kopási szilárdságát a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben hivatalos módszer szerint, Precisa XB 160M típusú laboratóriumi mérleggel, illetve Erweka TAP 25 701 készülék segítségével vizsgáltam. A törési szilárdságot Erweka TBH 200TD típusú készülék segítségével mértem. A tabletták úszásának késleltetési idejét (az az idıtartam, ami a gyógyszerforma kioldóközegbe való behelyezésétıl a közeg felszínén való tartós lebegés megindulásáig eltelik) a kioldódás-vizsgálatokat megelızıen, 150 ml kioldóközegben mértem. A kioldódás-vizsgálatokat Erweka DT6RE típusú kioldódás-vizsgáló készülékben végeztem, és a hatóanyag (metronidazol) mennyiségét UV- 6
spektrofotometriás módszer alapján határoztam meg. A kioldódási görbék kiértékelésénél lineáris regresszió, valamint a Microsoft Excel Solver funkciója segítségével négy különbözı, a hatóanyagleadási profilra jellemzı függvényt illesztettem az egyes görbékre, és meghatároztam az illesztések korrelációs együtthatóit. A kioldódási profilok összehasonlítására az FDA által javasolt különbségi és hasonlósági faktorokat alkalmaztam. A tárolás hatására a hatóanyagleadásban mutatkozó változások hátterében álló folyamatok megértése érdekében a készítmény alapját képezı polimer szerkezetének módosulását DSC- és SEM-módszerrel, valamint pozitron annihilációs élettartam spektroszkópiával (PALS) követtem nyomon. 7
EREDMÉNYEK Az értekezés új tudományos eredményei: A preformulációs vizsgálatok során megállapítottam, hogy az alkalmazni kívánt segédanyagok közül melyek bizonyultak kompatibilisnek a modellhatóanyagként felhasználni kívánt metronidazollal. A technológiai fejlesztési kísérletek során 36-féle; fele részben alacsony sőrőségő habpor hozzáadásán, fele részben gázképzı segédanyag-rendszeren alapuló összetételbıl a hidrodinamikai tulajdonságok alapján kiszőrtem a további fejlesztésre érdemes kompozíciókat. Az eleve alacsony sőrőségő rendszereknél az azonnali úszás könnyebben biztosítható volt, míg a gázképzésen alapuló rendszerek tablettázhatósága jobbnak bizonyult. A gyártástechnológia és az összetétel optimalizálása során megállapítottam, hogy a habport tartalmazó rendszerek közvetlen préseléssel nem gyárthatók reprodukálhatóan úgy, hogy megfelelı hidrodinamikai tulajdonságaik megmaradjanak. A gázképzı komponenseket tartalmazó rendszerek esetében a CO 2 -fejlıdést biztosító segédanyagok mennyisége kritikusnak bizonyult a megfelelı hidrodinamikai tulajdonságok reprodukálhatósága szempontjából. A hatóanyagleadás stabilitásának vizsgálatakor kiderült, hogy a végsı összetételekben alkalmazott poli(etilén-oxid) típusú mátrixképzık amorf régióinak szerkezetváltozása miatt a kioldódási profil tárolás hatására változik, elsısorban a kis molekulatömegő polimert tartalmazó összetételben. Emiatt célszerő legalább 1:1 arányban alkalmazni a nagyobb molekulatömegő mátrixképzıt, vagy ha ez nem megoldható, gondoskodni kell a gyógyszerforma légmentes csomagolásáról és megfelelı hımérsékleten való tárolásáról. 8
Az eredmények gyakorlati alkalmazhatósága: A fenti vizgálatokból levonható, azok eredményének gyakorlati alkalmazhatóságára vonatkozó következtetések szempontjából nem elhanyagolható, hogy azok egy konkrét modell-vegyülettel végzett kísérletek alapján születtek. Más hatóanyagot tartalmazó készítmények fejlesztése esetén minden esetben figyelembe kell venni annak a gyógyszerforma hidrodinamikai viselkedését befolyásoló tulajdonságait (sőrőség, dózis stb.). Ezzel együtt a vizsgálatok eredményeibıl levonhatók olyan általános következtetések, amelyek felhasználhatók egyéb úszó gyógyszerformák fejlesztésénél. A preformulációs vizsgálatok során úszó hordozórendszerekben elınyösen alkalmazható mátrixképzı, gázképzı és alacsony sőrőségő segédanyagok olyan tulajdonságait írtam le, amelyek egyéb hatóanyagokat tartalmazó gasztroretentív gyógyszerkészítmények formulálásához felhasználhatók. A kompatibilitás-vizsgálatok során megállapítottam, hogy a fenti segédanyagok többsége használható metronidazol hatóanyagú formulációk részeként, és rámutattam a modell-hatóanyag és az Emcompress interakciójára. Az alacsony sőrőségő polipropilén habport tartalmazó tabletták vizsgálatánál megállapítottam, hogy a segédanyag nagy szemcsemérete hátrányosan befolyásolja a hatóanyaggal és egyéb segédanyagokkal való homogenizálhatóságát. A tablettázás hatására a segédanyag szivacsos szerkezete összenyomódik, ami a préselmény végsı sőrősége szempontjából kedvezıtlen. Mindezek alapján megkérdıjelezhetı a polipropilén úszótablettában való alkalmazhatósága. A gázképzésen alapuló rendszereknél meghatároztam a megfelelı hidrodinamikai tulajdonságok biztosításához szükséges gázképzı segédanyagok tablettatömegre vonatkoztatott mennyiségét. 9
Rámutattam arra, hogy többféle mátrixképzı polimer közül a poli(etilénoxidok) a legalkalmasabbak a megfelelı hidrodinamikai tulajdonságok és a közel lineáris hatóanyagleadási kinetika biztosítására. Megállapítottam ezen kívül, hogy a hatóanyagleadás sebessége a mátrixképzı polimer molekulatömegének megválasztásával szabályozható. Megállapítottam, hogy az optimálisnak talált összetétel esetében a mátrixképzı polimer amorf régióinak tárolás hatására bekövetkezı változása miatt a hatóanyagleadás stabilitása nem megfelelı a kisebb molekulatömegő polimer esetében. Ez indokolja a nagyobb molekulatömegő poli(etilén-oxid) alkalmazását, és az ilyen típusú polimerek egyéb hordozórendszerben való használatakor az ilyen jellegő vizsgálatok elvégzését. Az in vitro kioldódási és hidrodinamikai adatok alapján javasolt összetételekkel rendelkezı úszótabletták alkalmasak lehetnek a metronidazol gyomorban történı nyújtott és lokalizált leadására. Ez a fekélybetegségben kóroki tényezınek tartott Helicobacter pylori eradikációjában elınyös lehet a magasabb és hosszabb ideig rendelkezésre álló helyi hatóanyag-koncentráció biztosítása révén. 10
SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE Az értekezés témaköréhez kapcsolódó közlemények Kiss D, Zelkó R. (2005) Gasztroretentív hatóanyagleadó rendszerek. jellemzése Acta Pharm Hung, 75(3):169-176. Kiss D, Zelkó R, Novák Cs, Éhen Zs. (2006) Application of DSC and NIRS to study the compatibility of metronidazole with different pharmaceutical excipients. J Therm Anal Cal, 84(2):447 451. IF: 1,438 Kiss D, Süvegh K, Marek T, Dévényi L, Novák Cs, Zelkó R. (2006) Tracking the physical aging of poly(ethylene oxide): a technical note. AAPS PharmSciTech, 7 (4):article 95. (www.aapspharmscitech.org, DOI: 10.1208/pt070495) IF: 0,857 Zelkó R, Kiss D. (2005) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése I. Fizikai-kémiai alapok. Acta Pharm Hung 75(4):213-222. Zelkó R, Kiss D. (2006) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése II. Az öregedés nyomon követése. Acta Pharm Hung 76(1):55-63. Zelkó R, Kiss D. (2006) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése III. Az öregedés lehetséges következményei. Acta Pharm Hung 76(2):105-113. Zelkó R, Kiss D, Süvegh K. Effects of physical ageing on polymer structure and function a pharmaceutical approach. Polymer Degradation and Stability Research Trends címő tervezett kiadványba felkérésre elküldve és közlésre elfogadva. 11
Az értekezés témaköréhez kapcsolódó, teljes terjedelemben megjelent kongresszusi elıadások Kiss D, Süvegh K, Marek T, Zelkó R. (2005) Effect of physical ageing on the physicochemical characteristics of poly(ethylene oxides). Eur J Pharm Sci, 25(S1):S132-S134. Kiss D, Süvegh K, Novák Cs, Dévényi L, Zelkó R. Tracking and consequences of physical ageing of poly(ethylene oxide). Proc. 5 th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Geneva, 27-30 March 2006, P-37. Kiss D, Berlier P-H, Roussel L, Zelkó R. (2006) Effect of physical ageing on the drug release characteristics of poly(ethylene oxide) matrices. 1 st BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences, Siófok, 26-28 September 2005, P-24, pp. 157-160. Az értekezés témaköréhez kapcsolódó elıadások Kiss D. Preformulációs vizsgálatok szabályozott hatóanyagleadású tabletta készítéséhez. (Semmelweis Egyetem Ph.D. Tudományos Napok, Budapest, 2005. április 14-15., E-VII/8, absztr.:68) Kiss D, Süvegh K, Marek T, Zelkó R. Effect of physical ageing on the physicochemical characteristics of poly(ethylene oxides). (6 th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Siófok, 2005. május 25-27.) 12
Kiss D, Berlier P-H, Roussel L, Zelkó R. Effect of physical ageing on the drug release characteristics of poly(ethylene oxide) matrices. (1 st BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences, Siófok, 2005. szeptember 26-28.) Kiss D. Physical ageing of poly(ethylene oxide): tracking and consequences. (Semi-centennial conference of Semmelweis University, Faculty of Pharmacy, Budapest, 2005. október 12-14., L-12.) Kiss D, Süvegh K, Marek T, Zelkó R. Effect of physical ageing on the physicochemical characteristics of poly(ethylene oxides). (Semi-centennial Conference of Semmelweis University, Faculty of Pharmacy, Budapest, 2005. október 12-14., P-53.) Kiss D, Zelkó R. Effect of physical ageing on the physicochemical and drug relaese characteristics of poly(ethylene oxides). (II. PhD Joint Meeting on Biomedical Sciences, Budapest, 2005. november 6-7.) Kiss D, Süvegh K, Novák Cs, Dévényi L, Zelkó R. Tracking and consequences of physical ageing of poly(ethylene oxide). (5th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Genf, 2006. március 27-30.). Kiss D. Polimer segédanyagok fizikai öregedése. (MGYT Ipari Szervezete szakmai napja, Budapest, 2006. április 5.) Kiss D, Zelkó R. Poli(etilén-oxid) alapú mátrixtabletták stabilitásvizsgálata. (Semmelweis Egyetem Ph.D. Tudományos Napok, Budapest, 2006. április 13-14., E-IV/6, absztr.:37 EGIS-különdíj.) 13
Kiss D, Süvegh K, Zelkó R. Effects of physical ageing on polymer structure and function a pharmaceutical approach. (1 st European Chemistry Congress, Budapest, 2006. augusztus 28-31., absztr.:288.) Kiss D, Zelkó R. Amorf polimerek fizikai öregedésének nyomonkövetése és következményei gyógyszer-stabilitási szempontból. (Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium, Eger, 2006. szeptember 18-19.) Kiss D, Mátyus P, Balogh B, Zelkó R. Stability of poly(ethylene oxide) matrices effects of storage and active ingredient structure. (European Network of Doctoral Studies in Pharmaceutical Sciences 3 rd Annual Meeting, Catania, 2006. november 3-4.) Kiss D. Gasztroretentív, úszó gyógyszerformák formulálásának szempontjai. (VIII. Clauder Ottó Emlékverseny, Budapest, 2007. április 12-13. I. helyezés) Zelkó R, Kiss D. A fizikai öregedés nyomon követésének jelentısége a gyógyszerek stabilitás-vizsgálata során. (Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIII., Budapest, 2006. május 25-27., P-78, Gyógyszerészet Kongresszusi Különszám:87.) Egyéb közlemények Balogh J, Berta Gy, Hankó B, Hankó Z, Hermetz I, Kenéz M, Kiss D, Mészáros Á, Rixer A, Vincze Z (szerk.), Zelkó R. Gyógyszerügyi Szervezéstan. Részletes szervezési ismeretek. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2004. (egyetemi jegyzet) 14
Balogh J, Bubenik J, Dredán J, Csempesz F, Kiss D, Zelkó R. (2005) The effect of structured triglycerides on the kinetic stability of total nutrient admixtures. J Pharm Pharm Sci, 8(3):552-557. (www.cspscanada.org) IF: 2,042 Balogh J, Kiss D, Dredán J, Csempesz F, Puskás I, Zelkó R. (2006) Tracking of the kinetic stability of 2 types of total nutrient admixtures containing different lipid emulsions. AAPSPharmSciTech, 7(4):article 98. (www.aapspharmscitech.org, DOI: 10.1208/pt070498) IF: 0,857 Csóka G, Gelencsér A, Kiss D, Pásztor E, Klebovich I, Zelkó R.(2007) Comparison of the fragility index of different Eudragit polymers determined by activation enthalpies. J Therm Anal Cal, 87(2):469-473. IF: 1,438 Patai K, Kiss D, Dévényi L, Zelkó R. (2007) In utero incrustation of intrauterine systems consequent complications and monitoring. Fertil Steril, 87(5):1210-1211. IF: 3,277 Farkas E, Kiss D, Zelkó R. Study on the release of chlorhexidine base and salts from different liquid crystalline structures. Int J Pharm, közlés alatt. IF: 2,212 Egyéb elıadások Kiss D. TPN oldatkeverékek fizikai stabilitásának vizsgálata. (VII. Clauder Ottó Emlékverseny, Visegrád, 2004. október 14-15. absztr.:28 különdíj.) 15
Kiss D. A mesterséges táplálás gyógyszerészi vonatkozásai. (XL. Rozsnyay Mátyás Emlékverseny, Gyula, 2005. május 12-14., absztr.:36 V. helyezés.) Kiss D, Vajna M, Zelkó R. Diclofenac-készítmények hatóanyagleadásának vizsgálata a hibás gyógyszer-alkalmazás szempontjából. (Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIII., Budapest, 2006. május 25-27., P-56, Gyógyszerészet Kongresszusi Különszám:80.) Kiss D, Vajna M, Zelkó R. Nifedipin-készítmények hatóanyagleadásának vizsgálata a hibás gyógyszer-alkalmazás szempontjából. (Gyógyszer az Ezredforulón VI. Továbbképzı Konferencia, Sopron, 2006. november 9-11.) Balogh J, Nikolics M, Farkas E, Kiss D, Vincze Z, Zelkó R. Egyedi összetételő "all-in-one" oldatok stabilitásával, inkompatibilitásával kapcsolatos összefüggések vizsgálata. (Magyar Kórházi Gyógyszerészek XIV. Kongresszusa, Debrecen, 2004. május 13-15.) Balogh J, Dredán J, Csempesz F, Kiss D, Nikolics M, Zelkó R. Strukturált trigliceridek hatása teljes parenterális táplálásra szánt oldatkeverékek fizikai stabilitására. (Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2005. évi Kongresszusa, Budapest, 2005. november 18-19., absztr.:1.) Zelkó R, Kiss D, Patai K. Intrauterin terápiás rendszer in vivo fizikai öregedésének hatása a hormon-felszabadulásra. (Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Továbbképzı Szimpózium, Mátraháza, 2006. április 20-22.) 16
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetet szeretnék mondani témavezetımnek, Dr. Zelkó Románának, aki határtalan türelemmel segítette és ösztönözte doktori munkámat. Az ı elhivatottsága láttán kezdtem gyógyszer-technológiával foglalkozni, és a közös munka során mindig igyekezett lehetıséget biztosítani arra, hogy saját elképzeléseimet megvalósíthassam. Köszönettel tartozom Dr. Noszál Béla professzor úrnak, aki hallgató koromtól fogva figyelemmel kísérte tanulmányaimat, és felajánlotta számomra a Richter Rt.-vel történı együttmőködésben való részvétel lehetıségét. Köszönöm Dr. Thaler Györgynek, hogy lehetıvé tette, hogy az együttmőködés keretében Ph.D.-tanulmányokat folytassak, és mindvégig ösztönözte ezt a munkát. Köszönettel tartozom továbbá Dr. Bódis Attilának, aki minden segítséget megadott, hogy mindez zökkenımentesen történhessen. Köszönet illeti továbbá Dr. Vincze Zoltán professzor urat, aki lehetıvé tette, hogy az Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézetben kezdjem el a kutatófejlesztı munkát. Köszönöm az Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet dolgozóinak minden segítségét és támogatását, különös tekintettel Gregorné Lipóczki Magdolnára, Kovácsné dr. Balogh Juditra, Schwáb Sándornéra és Vajna Mártonra, akik a mindennapok munkavégzését tették kellemessé és emberivé. Továbbá köszönetet szeretnék mondani a Gyógyszerészeti Intézet mindazon dolgozójának, akik doktori munkám végzése során segítségemre voltak. Köszönet illeti Dr. Dévényi Lászlót, Dr. Novák Csabát, Dr. Pozsgai Imrét és Dr. Süvegh Károlyt, akik a mőszeres mérések elvégzésében nyújtottak nélkülözhetetlen segítséget. Végül az utolsó sorokat annak a két embernek szánom, akik megteremtették számomra azt a hátteret, ami lehetıvé tette, hogy tanulmányaimat és munkámat mindig zavartalanul és teljes odaadással végezhessem. Köszönöm nekik a szeretetet, a biztatást, a nyugodt családi környezetet, és azt, hogy mindig engedték, hogy a saját utamat kövessem. Köszönöm Szüleimnek. 17