Metronidazol hatóanyagú úszótabletta formulálása

Átírás

1 Metronidazol hatóanyagú úszótabletta formulálása Doktori értekezés Kiss Dorottya Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezetı: Dr. Zelkó Romána egyetemi docens, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Ludányi Krisztina tudományos fımunkatárs, Ph.D. Dr. Révész Piroska egyetemi tanár, D.Sc. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Noszál Béla egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Erıs István egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Klebovich Imre egyetemi tanár, D.Sc. Budapest 2007

2 Metronidazol hatóanyagú úszótabletta formulálása Doktori értekezés Kiss Dorottya Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezetı: Dr. Zelkó Romána egyetemi docens, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Ludányi Krisztina tudományos fımunkatárs, Ph.D. Dr. Révész Piroska egyetemi tanár, D.Sc. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Noszál Béla egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Erıs István egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Klebovich Imre egyetemi tanár, D.Sc. Budapest 2007

3 TARTALOMJEGYZÉK ÖSSZEFOGLALÓ...6 SUMMARY...7 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE...8 A. BEVEZETÉS ÉS CÉLKITŐZÉSEK...11 B. IRODALMI HÁTTÉR...13 B.1. GASZTRORETENTÍV GYÓGYSZERFORMÁK ALKALMAZÁSÁNAK BIOFARMÁCIAI SZEMPONTJAI B.1.1. Anatómiai és fiziológiai vonatkozások B.1.2. A gasztroretentív gyógyszerformák alkalmazásának elınyei B.1.3. A gyomorban való tartózkodási idı megnyújtásának lehetıségei B.2. GASZTRORETENTÍV GYÓGYSZERFORMÁK ELİÁLLÍTÁSÁNAK GYÓGYSZERTECHNOLÓGIAI LEHETİSÉGEI B.2.1. Úszó gyógyszerrendszerek B B Nem gázképzés elvén mőködı úszó gyógyszerrendszerek...23 Gázképzés elvén mőködı úszó gyógyszerrendszerek...28 B.2.2. Táguló gyógyszerrendszerek B B Duzzadó rendszerek...33 Széthajtogatódó rendszerek...34 B.2.3. Bioadhezív gyógyszerformák B.2.4. Nagy sőrőségő rendszerek B.2.5. Mágneses rendszerek B.3. GASZTRORETENTÍV GYÓGYSZERFORMÁK ELLENİRZÉSÉRE SZOLGÁLÓ VIZSGÁLATOK B.3.1. In vitro értékelés B B Úszó gyógyszerrendszerek ellenırzése...38 Táguló gyógyszerrendszerek ellenırzése...43 B Bioadhezív gyógyszerrendszerek ellenırzése...44 B.3.2. In vivo vizsgálatok C. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK...47 C.1. ANYAGOK C.1.1. Modell-hatóanyag C Farmakológiai tulajdonságok...47 C Kémiai és fizikai jellemzık...49 C.1.2. Segédanyagok C.1.3. Vegyszerek, oldószerek, reagensek C.2. MÓDSZEREK C.2.1. Preformulációs vizsgálatok C Kompatibilitás-vizsgálatok differenciál pásztázó kalorimetriás (DSC) módszerrel...52 C Közeli infravörös (NIR) spektroszkópiás vizsgálatok...53 C Olvadáspont és egyéb termikus jellemzık meghatározása...53 C Szemcseméret-eloszlás vizsgálata

4 C Gördülékenység-vizsgálat...53 C Tömörödési tulajdonságok vizsgálata...54 C Az anyagok morfológiai vizsgálata...54 C.2.2. Technológiai fejlesztési kísérletek C Mintakészítés...55 C A tabletták fizikai paramétereinek ellenırzése...59 C Hidrodinamikai tulajdonságok vizsgálata...60 C Kioldódás-vizsgálatok...60 C A kioldódási görbék hatóanyagleadási modellekkel való jellemzése...60 C A kioldódási görbék modell-független összehasonlítása a különbözıségi és hasonlósági faktorok alapján...61 C Az Accurel MP 1000 aprítása...62 C.2.3. A tárolási körülmények hatásának vizsgálata a gyógyszerforma hatóanyagleadásának stabilitására C Tárolási körülmények...63 C A tárolt minták vizsgálata...63 C Pozitron annihilációs élettartam spektroszkópiás vizsgálatok...63 D. EREDMÉNYEK ÉS ÉRTÉKELÉS D.1. PREFORMULÁCIÓS VIZSGÁLATOK D.1.1. Kompatibilitás-vizsgálatok eredményei D.1.2. Olvadáspont és egyéb termikus jellemzık D.1.3. Szemcseméret-eloszlás D.1.4. Gördülékenység D.1.5. Tömörödési tulajdonságok D.1.6. Az anyagok morfológiai jellemzıi D.2. TECHNOLÓGIAI FEJLESZTÉSI KÍSÉRLETEK EREDMÉNYEI D.2.1. Hidrodinamikai tulajdonságok D.2.2. Kioldódás-vizsgálatok D.2.3. A kiválasztott összetételek és gyártástechnológiájuk optimalizálása D.3. A TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK HATÁSÁNAK VIZSGÁLATA A GYÓGYSZERFORMA HATÓANYAGLEADÁSÁNAK STABILITÁSÁRA...98 D.3.1. Tárolt és tárolatlan tabletták hatóanyagleadásának összehasonlítása...98 D.3.2. A tárolás hatóanyagleadásra gyakorolt hatásának hátterében álló jelenségek E. AZ EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA F. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS G. IRODALOMJEGYZÉK H. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE H.1. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK H.2. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ, TELJES TERJEDELEMBEN MEGJELENT KONGRESSZUSI ELİADÁSOK

5 H.3. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ ELİADÁSOK H.4. EGYÉB KÖZLEMÉNYEK H.5. EGYÉB ELİADÁSOK I. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK KÜLÖNLENYOMATAI

6 ÖSSZEFOGLALÓ Munkám célkitőzése olyan nyújtott hatóanyagleadású, gasztroretentív gyógyszerforma kifejlesztése volt, amely alacsony sőrőségénél fogva képes a gyomortartalom felszínén úszni, és ezáltal a hatóanyag helyspecifikus kioldódását biztosítani. Modell-hatóanyagként metronidazolt használtam, amelynek a Helicobacter pylori eradikációjában betöltött szerepe indokolja a fenti tulajdonságokkal rendelkezı gyógyszerformában történı adagolását. A preformulációs vizsgálatok során differenciál pásztázó kalorimetria segítségével a potenciális segédanyagok közül kiválasztottam azokat, amelyek kompatibilisnak bizonyultak a választott modell-hatóanyaggal. Meghatároztam ezek, valamint a metronidazol termikus jellemzıit, gördülékenységét, tömöríthetıségét és morfológiai jellemzıit; melyek a gyártástechnológia szempontjából fontos információk. 36-féle összetételő tablettát készítettem úgy, hogy az összetételek felénél alacsony sőrőségő habpolimert, a másik felénél gázképzı segédanyagokat használtam a tabletta megfelelı denzitásának kialakításához. A tabletták értékelésénél vizsgáltam a habpor mennyiségének, a mátrixképzı polimerek arányának, a hatóanyag mennyiségének és a töltıanyagok mennyiségének és arányának hidrodinamikai tulajdonságokra és hatóanyagleadásra gyakorolt hatását. A fenti vizsgálatok alapján megfelelınek talált tabletták összetételének és gyártástechnológiájának optimalizálása során azt találtam, hogy csak a gázképzı segédanyag-rendszert tartalmazó készítmények elıállítása reprodukálható. A készítmények hatóanyagleadásának stabilitását vizsgálva megállapítottam, hogy a használt mátrixképzı segédanyag amorf régiójának tárolás hatására bekövetkezett szerkezetváltozása miatt a kis molekulatömegő mátrixképzı polimer esetében a tabletták hatóanyagleadásának mértéke nıtt. 6

7 SUMMARY FORMULATION OF FLOATING TABLETS CONTAINING METRONIDAZOLE The aim of the present work was to develop a sustained release, gastroretentive dosage form, which is capable of floating upon the gastric contents, thus providing sitespecific delivery of the active ingredient. I used metronidazole as a model drug, because its role in the eradication of Helicobacter pylori justifies its application in a dosage form characterized by the above mentioned properties. In the course of the preformulation studies, I selected the excipients that proved to be compatible with the model drug according to differential scanning calorimetry investigations. I also determined their and metronidazole s thermal properties, flowability, compressibility and morphological characteristics, which are of great importance from the aspect of the manufacturing process. I prepared 36 kinds of tablets using low density foam polymer in half of the formulations and gas-generating excipients in the rest of the tablets in order to assure the appropriate density of the dosage forms. I evaluated the tablets by investigating the effect of the amount of the foam powder, the ratio of the matrix-forming polymers, the amount of the active ingredient and the amount and ratio of the fillers on the hydrodynamic properties and drug release of the formulations. In the course of the optimization of the composition and production of the tablets, I found that only the dosage forms based on gas-generation can be reproduced properly. Upon investigating the stability of the drug release of the tablets, I found that structural changes of the amorphous region of the matrix-forming agent caused by storage resulted in the increase of the extent of drug release in the case of the low molecular weight matrix-forming polymer. 7

8 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ACE ~ angiotenzin konvertáló enzim AUC f ~ görbe alatti terület BP ~ Brit Gyógyszerkönyv (British Pharmacopoeia) CDER ~ Gyógyszerértékelı és Kutató Központ (Center for Drug Evaluation and Research) DSC ~ differenciál pásztázó kalorimetria (Differential Scanning Calorimetry) f 1 ~ különbözıségi faktor f 2 ~ hasonlósági faktor F 1/1 -F 1/9 ~ a habpor mennyiségének és a Methocel K4M, valamint K15M egymáshoz viszonyított arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak kódjai F 2/1 -F 2/9 ~ a hatóanyag mennyiségének, valamint kétféle töltıanyag (Avicel PH 101 és Di-Cafos AN ) egymáshoz viszonyított arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak kódjai F 3/1 -F 3/9 ~ a rendszerben lévı Methocel K4M mennyiségének és a kétféle Polyox -vegyület (Polyox WSR 303 és Polyox WSR N-12K ) arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak kódjai F 3/1 mod ~ módosított összetételő F 3/1 összetétel F 3/2 mod ~ módosított összetételő F 3/2 összetétel F 3/3 mod F 4/1 -F 4/9 FDA FDDS F e F f F g F max F r F s GIT GRDDS GRT h Hf HBS HPMC k K ~ módosított összetételő F 3/3 összetétel ~ a hatóanyag mennyiségének, valamint kétféle töltıanyag (Avicel PH 101 és Di-Cafos AN ) egymáshoz viszonyított arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak kódjai ~ amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenırzı Hatóság (Food and Drug Administration) ~ úszó hatóanyagleadó rendszer (Floating Drug Delivery System) ~ eredı erı ~ felhajtóerı ~ gravitációs erı ~ maximális eredı erı ~ kísérlet végén mért (reziduális) eredı erı ~ súrlódó erı ~ gasztrointesztinális traktus ~ gasztroretentív hatóanyagleadó rendszer (Gastroretentive Drug Delivery System) ~ gyomorban való tartózkodási idı (Gastric Residence Time) ~ hatóanyag ~ Hausner-faktor ~ hidrodinamikailag kiegyensúlyozott rendszer (Hydrodinamically Balanced System) ~ hidroxipropilmetilcellulóz ~ hatóanyagleadás sebességi állandója ~ hatóanyagleadás sebességére jellemzı állandó 8

9 k 0 ~ tárolatlan keverék k 1 ~ 1 hétig tárolt keverék k 2 ~ 2 hétig tárolt keverék k 4 ~ 4 hétig tárolt keverék logp ~ oktanol-víz megoszlási hányados logaritmusa m ~ gyógyszerforma tömege n ~ hatóanyagleadás jellegére jellemzı állandó n ~ mintavételi idıpontok száma MMC ~ migráló mioelektromos komplex (Migrating Myoelectric Complex) MRI ~ mágneses rezonanciás képalkotás (Magnetic Resonance Imaging) M t ~ t idıpontig kioldódott hatóanyag-mennyiség M ~ maximálisan leadható hatóanyag-mennyiség NAW ~ szők felszívódási ablak (Narrow Absorption Window) NIR ~ közeli infravörös (Near Infrared) o-ps ~ orto-pozitrónium PALS ~ pozitron annihilációs élettartam spektroszkópia (Positron Annihilation Lifetime Spectroscopy) PEG ~ poli(etilén-glikol) PEO ~ poli(etilén-oxid) P-gp ~ P-glikoprotein logk ~ protonálódási állandó r ~ sugár R ~ gömb alakúnak feltételezett üreg sugara R ~ anyagra jellemzı állandó R t ~ az eredeti készítménybıl adott idıpontig kioldódott hatóanyag százalékos mennyisége s ~ segédanyag SEM ~ pásztázó elektronmikroszkópia (Scanning Electron Microscopy) SUPAC-MR ~ méretnövelés és engedélyezés utáni változtatások módosított hatóanyagleadás (Scale-Up and Post Approval Changes Modified Release) t ~ idı t max ~ maximális eredı erıhöz tartozó idıpont T t ~ a módosított készítménybıl adott idıpontig kioldódott hatóanyag százalékos mennyisége UV ~ ultraibolya (ultraviolet) v ~ süllyedési sebesség V ~ gyógyszerforma térfogata VIS ~ látható (visible) X 1, X 2 ~ változók az egyes összetételekben Y 1, Y 2 ~ optimalizációs paraméterek η ~ viszkozitás ρ ~ halmazsőrőség 9

10 ρ gy ρ k ρ T τ ~ gyógyszerforma sőrősége ~ közeg sőrősége ~ tömörített halmazsőrőség ~ orto-pozitrónium élettartama 10

11 A. BEVEZETÉS ÉS CÉLKITŐZÉSEK A biogyógyszerészet térhódításával párhuzamosan megnıtt az érdeklıdés az újszerő hatóanyagleadó rendszerek iránt, aminek köszönhetıen intenzív kutatás és fejlesztés indult meg ezen a területen. Az új gyógyszerformák tervezésénél a hatóanyag és a segédanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai mellett egyre inkább elıtérbe kerülnek az emberi szervezet fiziológiai viszonyai és az ezekbıl adódó kihívások. Ilyen például a szájon át adható készítmények esetében a gyomor-bélrendszerben való bizonytalan tartózkodási idı, ami az egyén fiziológiai állapotától és a gyógyszerforma sajátságaitól függıen pár perctıl akár 12 óráig is terjedhet [1]. További probléma, hogy a hatóanyag gyakran rendkívül kevés ideig tartózkodik az optimális felszívódás helyén. Mindezek a tényezık bizonytalan és sokszor elégtelen biohasznosíthatósághoz, így nem megfelelı terápiás eredményhez vezetnek. Bizonyos hatóanyagok esetében megoldást jelenthetnek a gasztroretentív hatóanyagleadó rendszerek (gastroretentive drug delivery systems, GRDDSs), amelyek megnyújtják a gyomorban való tartózkodási idıt, mivel a gyógyszerforma kiürülése késleltetett. Az ilyen készítmények fejlesztése kb. 35 évvel ezelıtt indult a Parkinsonkórban alkalmazott Madopar HBS kapszula elıállításával; majd fellendült, amikor Barry J. Marshall és Robin Warren felfedezték a Helicobacter pylori nevő baktériumot és annak a gyomor különbözı patológiás állapotaiban betöltött szerepét [2]. A szerv anatómiai és fiziológiai adottságaiból származó nehézségek ellenére számos technikai elgondolás született gasztroretentív rendszerek megvalósítására. Dolgozatom elsı részében áttekintést kívánok adni a GRDDSs alkalmazásának anatómiai, élettani és biofarmáciai hátterérıl; valamint az ilyen hatóanyagleadó rendszerek gyógyszer-technológiai megvalósítási lehetıségeirıl és az ellenırzésükre szolgáló módszerekrıl, amely alapjául szolgált egy új, metronidazol modellhatóanyagot tartalmazó úszó hordozórendszer kifejlesztésének. 11

12 Munkám során célkitőzéseim a következık voltak: megfelelı segédanyag-rendszer kiválasztása gasztroretentív, nyújtott hatóanyagleadású úszótabletta formulálásához, metronidazol modell-hatóanyagot tartalmazó úszótabletta formulálása az optimális segédanyag-rendszer felhasználásával, a tárolás hatóanyagleadásra gyakorolt hatásának vizsgálata. 12

13 B. IRODALMI HÁTTÉR B.1. GASZTRORETENTÍV GYÓGYSZERFORMÁK ALKALMAZÁSÁNAK BIOFARMÁCIAI SZEMPONTJAI B.1.1. Anatómiai és fiziológiai vonatkozások A gyomor az emésztırendszer legtágabb szakasza. A hasüreg felsı részében, közvetlenül a rekeszizom és a máj alatt helyezkedik el úgy, hogy 3/5-e a középvonaltól balra, 2/5-e jobbra található. Álló helyzetben horog alakú, elölrıl hátrafelé lapított szerv. Ahol az elülsı és a hátsó felszín egymásba átmegy, felül helyezkedik el a kisgörbület (curvatura minor), alul pedig a nagygörbület (curvatura major). Anatómiailag három részbıl, az alapból (fundus), a testbıl (corpus) és az antrumból tevıdik össze (1. ábra). A nyelıcsı és a vékonybél felé egy-egy izomgyőrő, a cardia és a pylorus határolja. Az fundus és a corpus feladata a beérkezett táplálék raktározása, míg az antrum keverıfunkciót lát el, és továbbítja a gyomortartalmat a vékonybél felé [3]. 1. ábra A gyomor anatómiai felépítése [3] 13

14 A gyomormirigyek szekrétuma, a gyomornedv, fiziológiásan erısen savanyú kémhatású (ph=1-2), amely proteolítikus enzimek keverékét, pepszineket és glikoproteineket tartalmaz. A gyomornedv erısen savi kémhatásának hármas funkciója van: 1. a pepszinek számára megfelelı ph-érték biztosítása, 2. a gyomorba jutott táplálék kémiai támadása, 3. mikroorganizmusokkal szembeni védelem. Annak ellenére, hogy a szekrétum ph-ja eredetileg 1 alatti, a gyomortartalom ph-ja mégis 1 és 3 között van, ami a hígulással és a táplálék jelenlétével magyarázható. A gyomorban az éppen aktuális kémhatást nagyon sok tényezı befolyásolhatja. Az éhezés a ph csökkenését eredményezi, míg étkezés után nem ritka az 5 fölötti ph-érték sem. Zsírok és zsírsavak gátolják a gyomornedv szekrécióját. A fiziológiás tényezıkön túl különbözı gyógyszerek mellékhatásaként is jelentkezhet a gyomortartalom kémhatásának megváltozása. Így például atropin, propantelin, H 2 -receptor antagonisták csökkentik a gyomorsav mennyiségét, az antacidok pedig a ph-emelésével fejtik ki hatásukat. Egyes betegségek is okozhatnak változást, így például a nyombélfekélyben szenvedık esetében a kémhatás alacsonyabb [4]. Hiányzik még annak a magyarázata, hogy az agresszív környezet miért nem támadja meg a gyomornyálkahártya hámsejtjeit. Az egyik védı tényezı a hámsejtsort borító glikoprotein-bevonat, a másik pedig a felületi epitélréteg HCO - 3 -szekréciója, mely helyileg közömbösíti a sósavat [3]. A gyomor tároló és keverı funkciója mellett tartalmának folyamatos továbbításáról, kiürítésérıl is gondoskodik. A gasztroretentív gyógyszerformák szempontjából ez utóbbi tevékenysége kifejezetten hátrányos, és a lezajló folyamatok pontos ismerete szükséges ahhoz, hogy ezt a nehézséget kikerülve a gyógyszerhordozó rendszer megfelelı ideig a gyomorban maradhasson. Annak ellenére, hogy a gyomor elsıdleges funkciói a táplálék elıemésztése, keverése, tárolása és továbbítása; némi felszívódás is történik errıl a területrıl. Ez természetesen nem csupán a tápanyagok, hanem a gyógyszerként alkalmazott különbözı hatóanyagok esetében is igaz. Állatkísérletekben számottevı felszívódás mutatható ki egyes gyenge savi karakterrel rendelkezı és nem ionizált molekula 14

15 esetében, de egyes gyenge bázisok is abszorbeálódhatnak. Fiziológiás körülmények között azonban a gyomor felszívódásban betöltött szerepe meglehetısen korlátozott (a dózis 10-30%-a), ami a további bélszakaszokhoz képest kisebb felület mellett az akadálytalan gyomorürüléssel magyarázható [4]. A gyomorürülés szempontjából jóllakott és éhezı állapotot különböztetünk meg. Éhezı állapotban a 2-3 óránként lezajló, négy részbıl álló migráló mioelektromos komplex (MMC) a jellemzı, amelynek harmadik fázisában nagy intenzitású perisztaltikus hullámok gondoskodnak a nagyobb emésztetlen darabok továbbításáról. Az MMC Wilson és Washington szerinti felosztása a következı: I. fázis (bazális fázis): percig tart, ritka kontrakciókkal jellemezhetı. II. fázis: percig tart, egyre erısödı és sőrősödı akciós potenciálok és kontrakciók jellemzik. III. fázis: 4-6 percig tartó erıs és sőrőn jelentkezı kontrakciókból áll. Ennek a hullámnak köszönhetı, hogy minden megemésztetlen maradék távozik a gyomorból. IV. fázis: 0-5 percig tart, a III. fázist vezeti át az I.-be. A jóllakott állapotra jellemzı motilitás leginkább az MMC II. fázisának motoros tevékenységére hasonlít. Az ekkor jelentkezı kontrakciók gondoskodnak a táplálékrészecskék méretének csökkentésérıl (1 mm alá), így a gyomortartalom szuszpenzió formájában távozhat a vékonybél felé. Jóllakott állapotban az MMC nem jelentkezik, így a gyomorürülés sebessége lecsökken [5]. A gyomorban lezajló perisztaltikus tevékenységet a 2. ábra szemlélteti. 15

16 2. ábra A gyomor perisztaltikus mozgása [6] Üres állapotban a gyomor egy körülbelül 50 ml-es, összeesett zsáknak tekinthetı, amely kis mennyiségő, 1-3 ph-jú gyomornedvet és némi levegıt tartalmaz. Könnyen elképzelhetı, hogy az úszó gyógyszerrendszerek esetében ilyenkor nehézséget jelenthet a megfelelı térfogatú közeg biztosítása. Jóllakott állapotban a gyomorürülés sebessége kisebb, azonban feltétlenül figyelembe kell venni a táplálék különbözı gyógyszerformák gyomorban való tartózkodási idejére gyakorolt hatását. A tápanyagok természetén és kalóriatartalmán kívül a táplálékbevitel gyakorisága is befolyásoló tényezı lehet. Magas fehérje- és zsírtartalmú ételek, a táplálék nagy elektrolit- és hidrogénion-koncentrációja; valamint a gyakoribb evés csökkenti a gyomorürülés sebességét. A táplálék összetételén kívül annak fizikai jellemzıi; így térfogata, hımérséklete és viszkozitása is fontos tényezı. Amennyiben nagy térfogatú folyadék kerül a gyomorba, gyorsul az ürülés. Ugyanez tapasztalható a testhımérsékletnél melegebb és hidegebb gyomortartalom esetében is. Táplálkozás után a gyomor ph-ja is változik, ami a gázképzésen alapuló úszó rendszerek viselkedését alapvetıen meghatározza. Baloldalon fekve, illetve nıknél a menstruációs ciklus luteális fázisában szintén lassul a gyomor ürülése. A testhelyzetnek különösen az úszó gyógyszerformák szempontjából van jelentısége, hiszen fekvı állapotban az alacsony sőrőség már nem feltétlenül elégséges a gasztroretentivitás biztosításához [1, 5, 7]. A fenti, egyénen belüli tényezıkön kívül az egyének közötti variabilitásnak is nagy szerepe van, hiszen a gyomorürülés sebességét, a gyomornedv termelıdését, illetve az anatómiai adottságokat nagymértékben befolyásolja a nem, a kor, a testtömeg-index és a különbözı betegségek és gyógyszerek is. Nıknél és idıseknél a gyomorban való 16

17 tartózkodási idı hosszabb [7]. Egyes betegségek, mint például a gastroenteritis, a pylorus-stenosis, a gyomorfekély, a gastrooesophagealis reflux, a Crohn-betegség, a pajzsmirigy-alulmőködés, valamint a depresszió is ilyen hatást fejtenek ki. Migrénben szenvedıknél azt találták, hogy a fejfájás erısségétıl függıen késleltetett a gyomorból történı passzázs, és valószínősíthetı, hogy az erıs fájdalom általánosságban rendelkezik ezzel a hatással. A gyógyszerek közül az atropin, a propantelin, a narkotikumok, egyes antidepresszánsok és az alumínium-hidroxid is csökkentik a gyomorürülés sebességét [4]. A stressz a fentiekkel ellentétes hatást fejt ki, tehát gyorsítja a passzázst [5]. A gyomor anatómiai felépítése és élettani mőködése a gasztroretentív gyógyszerformák fejlesztése során két kritikus paraméter, a méret és sőrőség pontos kialakításának szükségességét vonja maga után. A méretnek különösen azon készítmények esetében van jelentısége, amelyek gasztroretentivitásának alapja, hogy nem jutnak át a pyloruson. Ez utóbbi átmérıje 12±7 mm, és éhezı állapotban nyitva van. Az elsı falat még közvetlenül átjut rajta keresztül a vékonybélbe, és kiváltja a pylorus záródását, ami után a szilárd tartalom csak lassan és fokozatosan továbbítódik. A záróizom átmérıjénél kisebb részecskéket a gyomor ily módon hatékonyan eltávolítja, és általánosan elfogadott tény, hogy a gyomorban való tartózkodási idı (gastric residence time, GRT, retenciós idı) megnyújtásához 15-mm-nél nagyobb átmérı szükséges. A gyógyszerforma sőrősége meghatározza a gyomorban való elhelyezkedését. A gyomortartaloménál kisebb sőrőségő rendszerek a felszínen úsznak, míg a nagyobb sőrőségő készítmények lesüllyednek. Mindkét pozíció megakadályozhatja a pyloruson való áthatolást, és ezzel biztosíthatja a gasztroretentivitást (3. ábra) [2]. < 1 g/cm 3 sőrőség > 1 g/cm 3 3. ábra A gyógyszerforma sőrőségbıl adódó elhelyezkedése a gyomorban [2] 17

18 A gyógyszerformával szemben támasztott követelmények tehát magasak, mivel ellen kell állnia a gyomor mozgásaiból adódó idı elıtti kiürülésnek, a táplálék zavaró hatásainak, és a hatóanyag leadása után el kell távoznia a gyomorból. Különösen nehezíti az ilyen gyógyszerformák tervezését az egyének közötti és az egyénen belüli, az emésztırendszer mőködésében mutatkozó nagy változatosság. B.1.2. A gasztroretentív gyógyszerformák alkalmazásának elınyei Általánosságban elmondható, hogy a szabályozott hatóanyagleadású készítmények kifejlesztésének célja az, hogy a terápiás hatáshoz szükséges hatóanyag-mennyiség hosszabb ideig és közel állandó koncentrációban álljon rendelkezésre a hatás helyén [8]. Fontos szempont, hogy a nyújtott hatóanyagleadású hordozórendszereknél gyakran számottevı mennyiségő farmakon maradhat a gyógyszerformában, amikor az már a felszívódás szempontjából kedvezıtlenebb tulajdonságú bélszakaszokban (pl. vastagbél) tartózkodik. A gyomorban való tartózkodási idı megnyújtásával több idı áll rendelkezésre a hatóanyag felszabadulására az abszorpció szempontjából ideális területeken, ami az adagolás gyakoriságának csökkentése mellett a biohasznosíthatóság növekedéséhez és kiegyenlítettebb vérszintekhez vezet. Ily módon a koncentrációfüggı mellékhatások jelentkezése minimalizálható, ami különösen a szők terápiás indexő hatóanyagoknál fontos. Mindez természetesen növelheti a betegek terápiás együttmőködését is [7]. A fentiek alátámasztására szolgálnak Stepensky és munkatársai vizsgálatai, akik kimutatták, hogy a metformin patkányokban mért vérszintje és vércukorszint-csökkentı hatása kiegyenlítettebb volt GRDDS formájában adva, mint a vastagbélbe juttatott bolusként, amivel a nem gasztroretentív nyújtott hatóanyagleadású készítmény viselkedését szimulálták [9]. Xu és munkatársai pedig egy új, rövid felezési idejő antihipertenzív hatóanyag (fenoporlamin HCl) megnövekedett biohasznosíthatóságát mutatták ki úszótablettaként adagolva [10]. Az ilyen hatóanyagleadó rendszerek egy adott területen való megtartása a nagy helyi hatóanyag-koncentráció révén lehetıséget ad a gyomor lokális kezelésére a szisztémás mellékhatások csökkentése mellett. Az ilyen jellegő terápia esetén ugyanis kisebb dózissal és a gyomor területére korlátozott hatóanyagleadással elérhetı a kívánt 18

19 eredmény. A gyomor-, illetve nyombélfekély esetén kóroki tényezınek tartott Helicobacter pylori eradikációját célzó antibiotikumok [11-16], H 2 -receptor-gátlók [17], valamint antacidok ilyen formában történı bejuttatására vannak törekvések [18]. A nemszteroid gyulladásgátlók által kiváltott fekély kezelésére az Egyesült Államokban Cytotec néven már forgalomban is van egy misoprostol hatóanyagú készítmény, amely a gyomor nyálkahártyáját védı prosztaglandinok pótlását biztosítja. A mellékhatásként jelentkezı hasmenés és a méhre gyakorolt hatás az alacsony dózis miatt minimális. A helyspecifikus hatóanyagleadás a gyomor rosszindulatú daganatainál is kihasználható 5-fluorouracilt tartalmazó úszótablettákkal már végeztek vizsgálatokat [1]. Különösen elınyösen alkalmazhatók ezek a gyógyszerformák olyan hatóanyagok esetében, amelyek úgynevezett szők felszívódási ablakkal (narrow absorption window, NAW) rendelkeznek a gyomor-bélrendszer felsı szakaszán. A farmakonok ezen sajátsága adódhat valamilyen szelektív felszívódást biztosító mechanizmusból, amely erre a területre korlátozódik, de származhat abból is, hogy a hatóanyag oldhatósága (pl. a verapamil esetében [19]) vagy stabilitása csak a gyomorban vagy a vékonybél felsı szakaszában kielégítı. A riboflavin esetében úgy figyeltek fel erre a tulajdonságra, hogy a biohasznosíthatóság nıtt, ha étellel együtt adagolták, mivel ezáltal a gyomorban való tartózkodási idı hosszabb lett [20]. Az ACE-gátlók és egyes antibiotikumok peptidtranszporterek segítségével szívódnak fel, a gyenge savi karakterő hatóanyagok pedig a gyomor alacsony ph-ján vannak az abszorpció szempontjából kedvezı, ionizálatlan formában [21]. Az ofloxacin esetében a disztálisabb bélszakaszok területén az okozza a problémát, hogy a gyomor ph-ján oldott állapotban lévı hatóanyag a kémhatás változásának hatására kicsapódik, ami felszívódását nagymértékben hátráltatja [22, 23]. A szők felszívódási ablakkal rendelkezı anyagok (acyclovir [24], atenolol [25], diltiazem [26], furosemid [27-30], itraconazol, levodopa [31], riboflavin [32, 33]) farmakokinetikai paraméterei általában javíthatók gasztroretentív hatóanyagleadó rendszer formájában való adagolással [1, 7, 34]. Vannak azonban olyan hatóanyagok is, amelyeknek annak ellenére, hogy az említett NAW-kategóriába tartoznak, nem nı meg számottevıen a biohasznosíthatósága GRDDS-ben adagolva. Erre példa a biszfoszfonátok esete, amelyek közvetlenül a gyomorból szívódnak fel, de a GRT megnyújtásával nem nı számottevıen az abszorpció mértéke [35]. Ezért fontos minden 19

20 hatóanyagnál egyedileg mérlegelni azt, illetve elıkísérletekkel meggyızıdni arról, hogy a gasztroretenció biztosítása farmakokinetikai szempontból elınyös-e. Végül, a vastagbélben lebomló vagy az azt károsító hatóanyagok szervezetbe való bejuttatása is megkönnyíthetı ilyen típusú rendszerekkel. Így például a CYP3A4 -gyel ellentétben a P-gp denzitása a disztálisabb bélszakaszok felé növekszik, így az ezen enzim szubsztrátjaként bomló hatóanyagok biohasznosíthatósága növelhetı, ha nem jutnak el a gyomor-bélrendszer távolabbi részeire [35]. A captopril esetében a hatóanyag stabilitása a bélnedvben nem kielégítı, megoldásként bioadhezív vagy úszó kapszulában történı adagolás jöhet számításba [36, 37]. Továbbá a bélflórára ártalmas széles spektrumú antibiotikumok gyomor-bélrendszeri panaszként jelentkezı mellékhatása csökkenthetı lenne gasztroretentív gyógyszerformákkal [38]. B.1.3. A gyomorban való tartózkodási idı megnyújtásának lehetıségei Az utóbbi évtizedek intenzív kutatásainak köszönhetıen számos elképzelés született a GRT növelésére [39-42]. Az úszó (floating, buoyant), vagy hidrodinamikailag kiegyensúlyozott (hydrodynamically balanced system, HBS) gyógyszerformák sőrősége kisebb, mint a gyomornedvé (ez utóbbié ~ 1,004 g/cm 3 ), ezáltal képesek a gyomortartalom felszínén lebegni és a kívánt ütemben leadni a hatóanyagot anélkül, hogy a vékonybélbe átjutnának. Hátrányuk, hogy sok esetben bizonytalan az úszás megindulása, illetve tartóssága, és sok, elıre ki nem számítható tényezı befolyásolja a GRT-t (pl.: a beteg lefekszik, éhgyomorra veszi be a gyógyszert, stb.) [1, 7, 43-48]. Ennek ellenére a gasztroretentivitás biztosítását célzó megoldások többsége az úszó rendszerek körébıl kerül ki. A táguló rendszerek térfogata lenyelés után olyan mértékben megnı, hogy a pyloruson nem képesek átjutni, és ezáltal a gyomorban rekednek. Ezért szokták ezeket a gyógyszerformákat dugó típusú rendszereknek is hívni. A hatóanyag leadása után méretük lecsökken, és könnyen eltávoznak a gyomorból. Veszélyük, hogy a duzzadás, illetve kihajtogatódás esetleg már a nyelıcsıben megindul, és a gyógyszerforma itt megreked, valamint nagy méretük miatt diszkomfort-érzést és étvágytalanságot is 20

21 kiválthatnak [49]. Az irodalomban többféle adat található arra vonatkozólag, hogy mi az a legkisebb méret, amivel a hatóanyagleadó rendszernek rendelkeznie kell a gasztroretenció biztosításához. Egyes szerzık azt állítják, hogy mivel emberben a pylorus átmérıje nyitott állapotban 15 mm, az ennél nagyobb gyógyszerformák maradnak a gyomorban [21]. Egyéb vizsgálatok arra utalnak, hogy a 7-10 mm-es átmérı is elegendı ehhez [50]. A bioadhezív gyógyszerformák olyan polimerekbıl épülnek fel, amelyek képesek a nyálkahártyákhoz, így a gyomorfalhoz is kitapadni, és helyspecifikus módon biztosítani a hatóanyagleadást. Hátrányuk lehet a gyomornyálkahártyára kifejtett irritáló hatás, valamint a hatóanyag felszívódása szempontjából nem a legmegfelelıbb nyálkahártyaterületen való megtapadás [51]. A módosított alakú hatóanyagleadó rendszerek szilikon, polietilén stb. alapú és különbözı geometriai formával rendelkezı készítmények, amelyek különleges méretük, alakjuk vagy rugalmassági modulusuk miatt maradnak a gyomorban. Egyes szerzık arról számoltak be, hogy a tetraéder és győrő alakú rendszerek tovább maradtak a gyomorban, mint az egyéb formák [7]. Gyártásuk azonban sok szempontból nehézségekbe ütközhet. A nagy sőrőségő gyógyszerformák általában valamilyen nehéz anyaggal (báriumszulfát, cink-oxid, titán-dioxid, vaspor, stb.) bevont szemcséket tartalmaznak, így sőrőségük nagyobb, mint a gyomornedvé, és az antrum aljára lesüllyedve nem hatolnak át a pyloruson [34]. Ha azonban az MMC harmadik fázisának lökései elérik ıket, könnyen átkerülhetnek a vékonybélbe. A gyomorban való tartózkodási idı mágneses rendszerekkel is megnyújtható. Ebben az esetben a készítmény egy kis belsı mágnest tartalmaz, melyet külsı mágnessel pozícionálni lehet. Az alkalmazhatóságot azonban a beteg-együttmőködés szempontjából elınytelen tulajdonságok megkérdıjelezik [2]. Természetesen a fenti megoldások kombinációi is lehetségesek, így például az úszó rendszerek rendelkezhetnek bioadhezív tulajdonsággal is. Ez azért elınyös, mert abban az esetben, ha a gyomor ph-ja vagy a túl kis mennyiségő gyomornedv az úszást nem teszi lehetıvé, a készítmény a nyálkahártyához kitapadva a kívánt helyen tartható [52, 53]. 21

22 Egyéb, a gyomorürülést késleltetı módszerek is lehetségesek, mint például emészthetetlen polimerek, zsírsavas sók, valamint a perisztaltikát csökkentı gyógyszerek adása. Ezek az anyagok azonban nemcsak a hatóanyagleadó rendszer, hanem a táplálék továbbhaladását is megakadályozzák, és a betegnek további xenobiotikum-terhelést jelenthetnek. Így érthetı módon az ilyen jellegő kombinációk törzskönyvezése komoly nehézségekbe ütközik. Az 1. táblázat mutatja azokat a fizikai (gyógyszerformára jellemzı) és biológiai (betegre jellemzı) tényezıket, amelyek a gyomorban való tartózkodási idıt befolyásolják [7]. 1. táblázat Gasztroretentív gyógyszerformák gyomorban való tartózkodási idejét befolyásoló tényezık Fizikai Biológiai sőrőség éhezı/jóllakott állapot méret táplálék minısége alak táplálék kalória-tartalma adagolási egységek száma táplálkozás gyakorisága nem kor testhelyzet betegség egyéb gyógyszerek 22

23 B.2. GASZTRORETENTÍV GYÓGYSZERFORMÁK ELİÁLLÍTÁSÁNAK GYÓGYSZERTECHNOLÓGIAI LEHETİSÉGEI B.2.1. Úszó gyógyszerrendszerek Az úszó gyógyszerrendszereket (floating drug delivery systems, FDDSs) két csoportra lehet osztani aszerint, hogy gázképzéssel vagy anélkül érik el a megfelelıen alacsony sőrőséget. Hazánkban a Madopar HBS elnevezéső kapszula az úszó rendszerek csoportjába tartozik, benne poli(vinil-pirrolidon) és hidrogénezett növényi olaj biztosítja az alacsony sőrőséget. Hatóanyaga a Parkinson-kórban alkalmazott levodopa és benzerazid; a gyógyszerforma kisebb vérszint-ingadozást biztosít. További úszó gyógyszerkészítmények, amelyek hazánkban nem, de más országokban forgalomba kerültek a Valrelease nevő, diazepamot tartalmazó kapszula, valamint az antacidként használatos Topalkan és Almagate Flot-Coat. A fentebb említett tutaj-forma rendszerek közé tartoznak a következı készítmények: Algicon (Rhone-Poulenc Rorer, UK), Gastrocote (Seton Healthcare, UK), Gaviscon Advance és Gaviscon Liquid (Reckitt Benckiser Healthcare, UK), Gaviscon Liquid Antacid, Regular Strength és Gaviscon Liquid Antacid, Extra Strength (Glaxo SmithKline Consumer Healthcare, USA), Mylanta Heartburn Relief (Warner Lambert, Australia), Peptac Liquid (Baker Norton, UK) és Rennie Duo (Roche Products, UK). B Nem gázképzés elvén mőködı úszó gyógyszerrendszerek A nem gázképzı rendszerek elıállítására olyan gélképzı, nagy duzzadóképességő polimerek (pl.: alginát, cellulózszármazékok, poliszacharidok, polikarbonátok, poliakrilátok, polisztirének) használhatók, amelyek a gyomornedvvel érintkezve megduzzadnak, integritásukat és alakjukat megtartják, és sőrőségük kisebb, mint a közegé. Narendra és munkatársai vizsgálatai szerint adott polimer-típust alkalmazva hidrodinamikai tulajdonságok szempontjából a hatóanyag-polimer aránynak van 23

24 szerepe, míg a makromolekulás anyag molekulatömege nem befolyásolja ezeket a sajátságokat [54]. Más kutatók ezzel ellentétben arra a következtetésre jutottak, hogy a nagyobb molekulatömeg és az ezáltal elıidézett lassabb hidratáció elısegíti az úszást. Kimutatták azt is, hogy a kevésbé hidrofil polimerek elınyösebben alkalmazhatók az ilyen gyógyszerformák elıállításához [55, 56]. Az irodalom azonban meglehetısen ellentmondásos ebben a vonatkozásban, mert vannak olyan vizsgálatok is, amelyek egy adott polimer-típus esetében az alacsonyabb viszkozitásút (molekulatömegőt) találták elınyösebbnek a hidrodinamikai tulajdonságok szempontjából [57]. Mindebbıl az következik, hogy a polimer típusa nagyban befolyásolja az összefüggést a molekulatömeg és az úszásra való hajlam között. Az ilyen rendszereknél nagy figyelmet kell fordítani az egyéb segédanyagok kiválasztására, különösen akkor, ha azok viszonylag nagy mennyiségben kerülnek a készítménybe (pl. töltıanyagok). Fontos szempont az adott segédanyag sőrősége és hidratációra való képessége [58]. A készítés történhet préselés nélkül, kapszulába töltve, a hatóanyag és az említett polimerek közvetlen homogenizálása után. A kapszulafal oldódásával párhuzamosan a porkeverék külsı rétege megduzzad, és olyan mértékben lassítja a közeg diffúzióját a gyógyszerforma belseje felé, hogy a bezárt levegı biztosítani tudja az 1 g/cm 3 -nél kisebb, akár 0,3-0,7 g/cm 3 sőrőséget [59, 60]. A polimer-gél lehetıvé teszi a hatóanyag szabályozott és elnyújtott kioldódását is [61]. A leírt mechanizmust a 4. ábra szemlélteti. Az alacsony sőrőség fokozható azzal, ha a polimert úgy töltik a hordozóba, például egy, a gyomornedv számára átjárhatatlan hengerbe, hogy a rendszerben középen marad egy üreges rész [62]. kapszulafal hatóanyagpolimer keverék külsı gélréteg száraz hatóanyagpolimer keverék erodálódó külsı gélréteg újonnan képzıdı gélréteg 4. ábra Gélképzı polimert tartalmazó úszó kapszula mőködése 24

25 A tabletta formában való készítés lényegesen nehezebb, mivel a préselés során nı az anyagok látszólagos sőrősége [63]. Desai és Bolton olyan úszótablettát fejlesztett ki, amely nem préseléssel, hanem a hatóanyag és valamilyen könnyő ásványi olaj meleg agar gélben való diszpergálásával, majd a keverék tablettaformába való öntésével készül. Az olaj az alacsony sőrőséget, valamint a levegı benntartását szolgálja, míg a megszilárdult agar gél a megfelelı kötıerıt és a szabályozott hatóanyagleadást biztosítja [1]. Az 1 g/cm 3 -nél kisebb sőrőség biztosítására a gélképzı, duzzadóképes polimereken kívül egyéb megoldások is lehetségesek. Müller és Anders olyan készítményeket dolgozott ki, amelyek tartalmaznak legalább egy olyan szerkezeti elemet, amelyben üregek vagy lyukak találhatók (habok, üreges testek). A kivitelezés egyik lehetısége, hogy a hatóanyagot összekeverik egy mikropórusos szerkezeti elemmel (pl.: habképzı polimerek, üreges testek), majd tablettává préselik. Ilyen készítmény sematikus rajzát mutatja az 5. ábra [64], melyben a hatóanyag és az alacsony sőrőségő komponens homogén eloszlású. hatóanyagot tartalmazó rész üreges test, ill. habpor 5. ábra Üreges testeket, illetve habport tartalmazó úszótabletta sematikus rajza Másik lehetıség, hogy a hatóanyagot tartalmazó rész és a lebegıképes rész két külön rétegben található [65, 66]. Ez úgy is megvalósítható, hogy a tablettának van egy mikropórusos magja, melyet minden oldalról körülvesz a hatóanyagot tartalmazó rész. Készíthetı olyan kapszula is, amelybe hatóanyag-tartalmú burokkal rendelkezı üreges testeket vagy habrészecskéket töltenek. Végül olyan hengerek is elıállíthatók, amelyek belsı része hatóanyag-tartalmú (elıállítás: pl. olvadékból formába való öntéssel), amelyet üreges film burkol [64]. A fentiekben bemutatott rendszerek közös vonása, hogy egyegységesek (single unit), ami azt eredményezi, hogy ha a gyógyszerforma az alacsony sőrőség ellenére 25

26 viszonylag rövid idı alatt továbbjut a távolabbi bélszakaszokba, akkor a még bennrekedt hatóanyag-mennyiség egésze elvész a kedvezı felszívódás vagy helyi hatás szempontjából (minden vagy semmi elve). Probléma lehet ezen kívül az is, hogy a hordozórendszer megduzzadva önmagában, vagy az egymás után bevett készítmények összetapadva obstrukciót okoznak a GIT valamely szakaszában. Mindez kiküszöbölhetı többegységes (multiple unit) hordozókkal, amelyeknél a különálló egységek fokozatosan távoznak a gyomorból [67-69]. Az ilyen rendszerek elıállítása többféle technológiai megoldással történhet; példaként szolgál az az oldószer-elpárologtatásos eljárás, melynek segítségével különbözı hatóanyagokkal (griseofulvin, p-nitroanilin, piroxicam) töltött, úszó polikarbonát-mikroszférák állíthatók elı [70, 71]. Ilyen üreges mikrogömbök egyéb anyagokból, így cellulóz-acetátból is készíthetık [72]. Az oldószer-elpárologtatásos eljárás több további módszer alapjául szolgál. Kawashima és munkatársai Eudragit S - bıl álló mikroballonokat állítottak elı, melyben a hatóanyag a külsıbb polimerhéjakban helyezkedik el. A hatóanyag és a polimer etanolos/metilén-kloridos oldatát poli(vinil-alkohol) kevertetett vizes oldatába öntötték. Az etanol gyorsan átment a külsı vizes fázisba, és a polimer kicsapódott a metilén-klorid körül. Ennek utólagos elpárologtatása a részecskék belsejében üregeket hozott létre, ami biztosította az alacsony sőrőséget [73]. Streubel és munkatársai szintén metilén-kloridban oldott hatóanyagból és polimerbıl [Eudragit RS, etilcellulóz, poli(metil-metakrilát)] indultak ki, amelyhez pórusos szerkezető polipropilén habport adtak. Ezt a szuszpenziót poli(vinil-alkohol) vizes oldatában emulgeálták, majd a mikrorészecskéket szitálással különítették el. Ebben az esetben a habpor szivacsos szerkezete szolgált a kis sőrőség alapjául [74]. A korábban említett üreges testek inkorporálása multipartikuláris rendszerekbe is lehetséges. Takashima és munkatársai olyan úszó granulátumot írtak le, amely üreges üveggyöngyök és a hatóanyag etanolban oldott hidroxipropilcellulózban és etilcellulózban történı diszpergálásával készült. Az így elıállított szemcsék sőrősége 1 g/cm 3 -nél kisebbnek bizonyult, míg az üveggyöngyöt nem tartalmazóké 1,18 g/cm 3 -nek adódott [75]. 26

27 Iannuccelli és munkatársai poli(vinil-pirrolidon) K-25 szilárd diszperzió alkalmazásával állítottak elı furosemid-tartalmú többegységes úszó hordozórendszert [76]. Az élelmiszeriparból átvett, puffasztott termékek elıállítására szolgáló technológiát adaptált Nakamichi kutatócsoportja nicardipin-tartalmú úszó gyógyszerforma készítéséhez. Fı segédanyagként HPMC-acetát-szukcinátot alkalmaztak, pórusképzıdést elısegítı anyagként pedig kalcium-foszfát-dihidrátot adtak a rendszerhez. A módszer érdekessége az alkalmazott berendezés, ami egy ikercsigás extruder. Ez a készülék egyszerre magas hımérsékletnek és nyomásnak teszi ki a beletöltött anyagot (hatóanyag és segédanyagok keveréke), ami az 1 mm átmérıjő extruder-szerszámon átpréselve hirtelen kitágul, és így pórusok képzıdnek benne. Az így elıállított terméket a továbbiakban aprítani kell [77]. A különbözı lipofil segédanyagok hozzáadásának sőrőséget csökkentı hatása multipartikuláris hordozórendszereknél is kiaknázható. Pektin vizes oldatába olajat keverve, majd az emulziót kalcium-klorid oldatba extrudálva úszó gélgyöngyök állíthatók elı [78, 79]. Shimpi és munkatársai pedig olyan olvadék-granulálásos eljárásról számoltak be, amelynek során vízben jól oldódó hatóanyagot (diltiazem HCl) adtak Gelucire 43/01 (mono-, di- és trigliceridek poli(etilén-glikol)-zsírsavészterekkel alkotott keverékei) olvadékához, majd kihőlés után a megszilárdult masszát szitán áttörték. Ezzel a módszerrel úszó granulátumot nyertek, és sikerült megvalósítaniuk a hatóanyagleadás késleltetését is [80, 81]. A különbözı, módosított hatóanyagleadást biztosító technikák kombinálhatóságára jó példa a Sharma és Pawar által kifejlesztett hordozórendszer, amely a multipartikuláris úszó gyógyszerforma elınyeit egyesíti a pulzáló felszabadulást biztosító készítményekével. A rendszer alapja porózus kalcium-szilikát hordozó, amelyet a modell-hatóanyagként alkalmazott meloxicam kloroformos oldatában való diszpergálás, majd szárítás után Na-alginát vizes oldatához adtak. Ezt az újabb diszperziót kalciumklorid oldatába extrudálták, majd a gélesedés után képzıdött szemcséket szőrték. A hatóanyagleadás vizsgálatakor azt tapasztalták, hogy mesterséges gyomornedvben 6 óra alatt a meloxicam 4-15%-a oldódott ki, míg mesterséges bélnedvben további 45 perc alatt felszabadult a teljes mennyiség. Ez az adagolási forma a rheumatoid arthritis terápiájában elınyös lehet, ahol az esti gyógyszer-bevételt követıen szükséges egy

28 órás késleltetési fázis, hogy a terápiás hatóanyag-szint lehetıleg a hajnali órákban érje el a maximumát. Egy nem GRDDS típusú gyógyszerforma ekkorra már a vastagbél területén lenne, ami a felszívódás szempontjából kifejezetten hátrányos [82]. A multipartikuláris hordozórendszereknél felmerül a kérdés, hogy az adagolás milyen formában történjen. Legkézenfekvıbbnek a kemény zselatinkapszulába való töltés tőnik, azonban elıfordulhat, hogy pont az alacsony sőrőség miatt a hatóanyag dózisának megfelelı mennyiségő részecske csak túlzottan nagy, vagy még a legnagyobb mérető kapszulába sem férne bele. Ezen kívül a tabletta gyógyszerforma gyártástechnológiai szempontból is elınyösebb. Ilyenkor azonban problémaként merülhet fel a részecskék nagy porozitásának, intaktságának megtartása. Erre megoldást jelenthet az egyes partikulák bevonása, aminek eredményeképpen a megfelelı vastagságú filmbevonat megvédheti az egyes egységeket a deformációtól [83]. B Gázképzés elvén mőködı úszó gyógyszerrendszerek Az úszó gyógyszerformák másik nagy csoportját azok a rendszerek alkotják, amelyek gázképzıdés révén érik el az alacsony sőrőséget. Ezek is valamilyen duzzadóképes polimert (pl.: hidroxipropilmetilcellulóz) tartalmaznak, de található bennük olyan anyag vagy anyagkeverék, amely bevételkor gázt fejleszt. Ez lehet a pezsgıtablettáknál elterjedten alkalmazott bikarbonát-citromsav/borkısav keverék, vagy valamely karbonát önmagában. Az utóbbi esetben a gyomorsav tölti be a hozzáadott gyenge szerves savak szerepét. A pezsgıtablettákkal ellentétben a képzıdı gáz (általában CO 2 ) nem veti szét a gyógyszerformát, mivel a polimer-mátrix magába zárja a gázbuborékok nagy részét, ezáltal biztosítva a rendszernek az alacsony sőrőséget. A CO 2 benntartása fokozható olyan polimer-bevonattal, amely víz számára nagyon, de a gáz számára kevéssé permeábilis (pl.: Eudragit RL ) [84]. A citromsav amellett, hogy a gyomorban uralkodó aktuális ph-értéktıl függetleníti a hidrodinamikai tulajdonságokat [85], sikeresnek bizonyult a gyomorürülés késleltetésében is [86, 87]. Az ilyen hordozórendszerek tervezésénél figyelembe kell venni, hogy a polimerhez kevert gázképzı segédanyag megváltoztatja a hatóanyagleadási profilt. A mátrixokra jellemzı Higuchi szerinti kioldódási profil általában módosul, a Chen és munkatársai által kifejlesztett úszó kapszulák esetében a kezdetben tapasztalható hirtelen hatóanyagkiáramlást nulladrendő kinetika követte [88]. 28

29 A gázképzı anyag közvetlenül a hatóanyagot tartalmazó részhez keverhetı, de olyan megoldás is lehetséges, hogy azt külön rétegben tartalmazza a gyógyszerforma. Ez utóbbi esetben a gyártástechnológia bonyolultabb, de a hatóanyagleadás függetleníthetı a gázképzı segédanyagoktól és a gázbuborékok által okozott mátrixsérülésektıl. A gázképzı rendszerek mőködését mutatja a 6. ábra. gázbuborék közeg beáramlása polimer mátrix 6. ábra Gázképzés elvén mőködı, úszó hatóanyagleadó rendszer Különleges megoldást jelentenek az ún. tutaj-forma (raft-forming) hordozók, amelyek a gyomortartalommal érintkezve egy viszkózus kohezív rendszert hoznak létre, mely a CO 2 -buborékokat magába zárva hozza létre az úszást. Az ilyen rendszerek alginát-alapúak, és bennük a gázképzıdést a már említett karbonát-vegyületek biztosítják. Érdekességük, hogy folyékony halmazállapotúak. A forgalomban lévı készítmények elsısorban antacidokat (alumínium-hidroxidot, kalcium-karbonátot) tartalmaznak, létrehozva egy réteget a gyomortartalom tetején (7. ábra). Emiatt gyakran alkalmazzák ezt a gyógyszerformát gastrooesophagealis reflux betegség terápiájában [2, 89]. 29

30 7. ábra Alginát alapú tutaj-forma hordozórendszer [2] Érdekes, bár ipari kivitelezhetısége megkérdıjelezhetı annak a találmánynak, amely lényege, hogy a kioldóközegbe való behelyezés, illetve a gyomorba jutás után felfúvódik benne egy léggömbszerő egység, ami az alacsony sőrőséget biztosítja. A 8. ábra mutatja a rendszer mőködési elvét. Tulajdonképpen egy olyan kapszuláról van szó, amelynek fala savrezisztens polimerbıl áll, alsó végén hatóanyagleadó nyílás, felsı végén pedig egy zselatinból álló lezáró sapka található. A hatóanyagot egy lassan erodálódó polimerrel összepréselve tartalmazza egy lemez formájában. Efölött található egy rugalmas gumilemez, amelyhez egy saválló összenyomható szalag kapcsolódik. Ahogy a hatóanyag-polimer lemez erodálódik, a szalag egyre nyúlik, és lefelé nyomja a gumilemezt. A szalagot sav (sósav, vagy citromsav-oldat) veszi körül, a kapszula tetejéhez pedig egy bikarbonát-szemcséket tartalmazó felfújható elem kapcsolódik a zselatinsapkával leszorítva. Használat elıtt egy vízoldható szalag biztosítja, hogy a sav ne keveredjen a bikarbonáttal. Miután a hatóanyagot tartalmazó réteg teljesen erodálódott, a rendszer belsı szerkezetébıl következıen távozik a felfújható elembıl a szén-dioxid, és a hordozó kiürülhet a gyomorból [90]. 30

31 8. ábra Felfújható elemet tartalmazó úszó gyógyszerforma mőködési elve [90] Fontos, hogy az ilyen készítmények általában nem azonnal lebegnek, hanem elıször lesüllyednek a kioldóközeg aljára, és bizonyos késleltetési idı után emelkednek csak fel. További hátrány, hogy kémiai gázképzıdés esetén a hidrodinamikai tulajdonságok nagymértékben függenek a közeg kémhatásától. Az Alza Corporation egyik szabadalma olyan megoldást tartalmaz, ahol a gyógyszerformában elkülönített kis kamrában illékony folyadék (ciklopentán, éter) található, amely testhımérsékleten elpárolog, de egy része bennreked a kamrában és biztosítja a rendszer lebegését. A gáz végsı eltávozása egy bioerodábilis dugón keresztül lehetséges [91]. Nagy hátránya a találmánynak, hogy fiziológiás szempontból alkalmazhatósága megkérdıjelezhetı, különösen dohányosok esetében. A gázképzıdés biztosította sőrőségcsökkenés nem feltétlenül csak in situ használható ki. Choi és munkatársai úgy állítottak elı Na-alginát alapú úszó gyöngyöket, hogy kalcium-karbonátot és nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmazó alginát-szolt csepegtettek 10% ecetsavat tartalmazó 1%-os kalcium-klorid oldatba. Ennek hatására a CO 2 -felszabadulás és a gélképzıdés egyszerre történt meg, alacsony sőrőségő alginát-gyöngyöket eredményezve [92]. Szintén elızetes gázképzıdésen alapul az az eljárás, amely a pulzáló plazmabesugárzás által keltett hıt használja ki. Nakagawa és munkatársai fluorouracilt tartalmazó mag köré préseltek egy polimerekbıl (PVP és Eudragit RL ) és 31

32 NaHCO 3 -ból álló réteget, melynek felületét argon-plazmával sugározták be. Ennek hatására a NaHCO 3 hıbomlása révén CO 2 képzıdött, amely bennrekedt a behatás következtében keresztkötést képzı polimerek alkotta mátrixban. A tabletta sőrősége így nagymértékben lecsökkent, ami ahhoz vezetett, hogy a készítmény úszott a kioldóközeg tetején (9. ábra) [93]. Plazma-besugárzás elıtt Plazma-besugárzás után Plazmabesugárzás 9. ábra Plazma-besugárzással kialakított úszó hordozórendszer [93] Itt is érvényes a fentiekben leírt megállapítás, miszerint a multipartikuláris rendszerek abból a szempontból elınyösebbek az egyegységes gyógyszerformáknál, hogy esetükben a minden vagy semmi kockázata nem áll fenn, tehát ha a részecskék egy része nem is emelkedik fel, a többi még biztosíthatja a helyspecifikus hatóanyagleadást. Az ilyen rendszerek között leírtak Gelucire (mono-, di- és trigliceridek zsírsavas PEG-észterekkel alkotott keveréke) alapú, olvadékgranulálással készült úszó granulátumokat is, amelyek hozzávetıleg 6 órán keresztül voltak képesek a gyomorban maradni [81]. Érdekes technológiai megoldást dolgoztak ki Atyabi és munkatársai, akik ioncserélı gyantára vittek fel bikarbonátot és hatóanyagot, majd a szemcséket Eudragit RS -sel vonták be. A gyomornedvet szimuláló kioldóközegben a gyanta felületén lezajló bikarbonát-klorid csere következtében CO 2 fejlıdik, és ezáltal a részecskék felemelkednek. A rendszer mőködése szempontjából kritikus a bikarbonáthatóanyag arány, mivel ezek versengenek a gyantán található kötıhelyekért, és fennáll annak a veszélye, hogy nem tud az úszás biztosításához elegendı mennyiségő bikarbonát kötıdni [94]. Egy másik lehetıség minitabletták kemény zselatinkapszulába való töltése. Ennél a megoldásnál gondot jelenthet a tabletták összeragadása a kapszulafal leoldódása elıtt, ami különbözı polimerekbıl (pl. Eudragit NE-30D ) álló 32

33 bevonattal kiküszöbölhetı [95, 96]. Megfelelı polimerbıl álló bevonat alkalmazása olyan esetekben is indokolt, ha olyan hatóanyagot kell GRDDS-be inkorporálni, amely elınyösen a gyomor-bélrendszer proximális szakaszáról szívódik fel, de károsíthatja a nyálkahártyát [97]. Ilyenkor a gyógyszerforma olyan rezervoárként szolgál, ami lassú ütemben engedi ki a hatóanyagot, megvédve ezzel a gyomor falát a károsító ágens nagy koncentrációjától. A Bulgarelli és munkatársai által kifejlesztett hordozórendszer a példa arra, hogy a gázképzıdés nem kizárólag gázképzı segédanyag hozzáadásával érhetı el. Munkájuk során olyan kazein-zselatin gyöngyöket vizsgáltak, amelyekben a kazein felületaktív tulajdonságának köszönhetıen levegıbuborékok kerülnek a szemcsékbe, amelyek ezáltal alacsony sőrőségőek lesznek [98]. B.2.2. Táguló gyógyszerrendszerek A táguló rendszerek mőködésének elve lehet duzzadás vagy széthajtogatódás. B Duzzadó rendszerek A duzzadó gyógyszerformák olyan polimert vagy polimereket tartalmaznak, amelyek térfogatuk többszörösét, esetleg több tízszeresét is elérhetik vízfelvétel következtében. Shalaby és munkatársai olyan, albuminból és poli(vinil-pirrolidonból) álló keresztkötéses hidrogéleket fejlesztettek ki, amelyek duzzadása és lebomlása a vinilcsoportok arányával befolyásolható. Chen és munkatársai pedig olyan szuperporózus hidrogéleket állítottak elı, amelyek gyors duzzadási sebességgel és nagy duzzadási kapacitással jellemezhetık (tömegüknek kb. 100-szorosát képesek elérni mintegy 20 perc alatt). Ezekben a gélekben a víz nyitott csatornákon folyik keresztül a kapilláriseffektus következtében. Mivel ezek az anyagok kis szilárdsággal bírnak, integritásuk megtartásához keresztkötéses karboximetilcellulóz-nátrium hozzáadása szükséges [39, 49, 99]. Az ilyen típusú rendszerek mőködését mutatja a 10. ábra. 33

34 nyelıcsı pylorus 10. ábra Duzzadó rendszerek mőködésének sémája ([39] alapján), valamint duzzadás elıtti (a) és utáni (b) képe Újszerő megoldási lehetıséget jelent a Gröning és munkatársai által kifejlesztett kollagén szivacs alapú rendszerek alkalmazása [100]. Mőködésük elve, hogy a fagyasztva szárítással elıállított szivacsokat tartalmazó gyógyszerforma mérete a gyomornedvvel érintkezve megnı, és így a pyloruson nem képes átjutni a további bélszakaszok felé. A hatóanyag bejuttatása a hordozórendszerbe történhet a farmakon szárítandó kollagén-oldatban való oldásával, vagy valamilyen polimer-rétegbe keverve a kész szivacsokkal történı összepréseléssel. B Széthajtogatódó rendszerek A széthajtogatódó rendszerek mőködésének lényege szintén a térfogat-növekedés, azonban ez nem a közeg beáramlása miatti duzzadás, hanem a gyógyszerforma alapjául szolgáló polimerek alaktartó, illetve eredeti alakjukat megjegyzı sajátsága révén következik be. Ilyen anyagok például a bioerodábilis, keresztkötésekkel rendelkezı poli(orto-észterek), amelyek hosszú ideig tartó, összehajtogatott állapotban történı tárolás során is visszanyerik eredeti alakjukat, ha megszőnik az az erıhatás, amely az elıbbi helyzetben tartotta ıket. Ilyen hatás lehet például az összetekert, illetve hajtogatott polimerfilm kapszulába való bezárása, vagy zselatin-szalagokkal történı összekötése. Lényeges, hogy a gyógyszerforma gyomorba való bejutása után ezek a burkok, illetve szalagok szétesnek, és a hordozórendszer visszanyeri eredeti formáját [41, 49]. A 11. ábra ilyen széthajtogatódó rendszereket mutat be. 34

35 A hatóanyag-rezervoár zselatin szalagok széthajtogatódó polimer B tabletta tabletta-tartó győrő kemény zselatinkapszula széthajtogatódó polimer 11. ábra Széthajtogatódó gasztroretentív gyógyszerformák ([49] alapján) B.2.3. Bioadhezív gyógyszerformák A mukoadhezív polimerekkel való kísérletezést Park és Robinson kezdeményezésére 1984-ben indították el. Nem sokkal ezután már Smart és munkatársai beszámoltak in vitro vizsgálatokról, melyeket különbözı tapadású nyákokkal végeztek. Többféle elmélet alakult ki, hogy milyen mechanizmussal jön létre a kötıdés a nyálkahártya és a polimer közt. Elıször az elektromos teória alapján magyarázták a kötıdést, miszerint elektrosztatikus erık jönnek létre a nyák glikoprotein-hálózata és a bioadhezív anyagok között. Késıbb az adszorpciós teória szerint másodlagos kötıerıknek (H-hidak, Van der Waals-erık) tulajdonították a tapadást, míg a nedvesedı teória szerint a bioadhezív polimernek képesnek kell lennie elterülnie a nyálkahártyán, kialakítva ezzel egy közvetlen kontaktust. Végül a diffúziós teória 35

36 szerint fizikai keveredés szükséges a nyákréteg és a flexibilis polimer-láncok közt, mely úgy valósul meg, hogy a porózus strukturájú mukoadhezív polimer pórusaiba penetrál be a nyák [2]. A bioadhezív gyógyszerformák területén folyó kutatásoknak köszönhetıen sok olyan anyagról tudunk, amelyek alkalmasak az adott készítmény nyálkahártyához, esetleg adott sejttípushoz történı rögzítésére. Ilyenek például a cellulóz alapú polimerek, az etilén-glikol polimerek, a poli(vinil-alkohol), a hialuronsav-észterek, a polilaktidok és a poliglikolidok. A bioadhézió specificitása növelhetı olyan ligandok alkalmazásával, amelyek a hordozó polimerhez kapcsolva adott nyálkahártya-, illetve sejttípushoz rögzítik a hatóanyagleadó rendszert. Ilyen ligandok például a lektinek, a bakteriális adhezinek, különbözı aminosav-szekvenciák, valamint az antitestek. Bioadhezív rendszerekben kedvelt segédanyag még a kitozán, mivel pozitív töltése miatt képes a mucushoz tapadni. Torrado és munkatársai olyan kitozán-alapú hordozót fejlesztettek ki, amely antibiotikumok gyomorba történı lokális adagolására alkalmas. A referencia-készítményhez viszonyítva a gyomorból történı kiürülés késleltetettnek bizonyult [17]. Akiyama és Nagahara olyan adhezív mikromátrix-rendszert (AD-MMS) fejlesztett ki, amely a hatóanyagot és az adhezív polimert poliglicerol-zsírsavészter-mátrixban tartalmazza, és erısen kötıdik a gyomor nyálkahártyájához. Az ebbıl a hordozóból kialakított mikroszférák furosemid esetében nagyobb biohasznosíthatóságot eredményeztek, Helicobacter pylori-fertızés esetén pedig a fertızött szövethez való erısebb kötıdés révén növelték a hatékonyságot [101]. Szintén a Helicobacter pylori eradikációját szolgálja az a bioadhezív és egyben úszó hordozó is, amely a baktérium ureáz enzimét gátló acetohidroxámsavat tartalmazó, polikarbofillel bevont mikroszférákból áll. A rendszer in vitro és állatkísérletben in vivo is gátolta a mikroorganizmus növekedését [102, 103]. B.2.4. Nagy sőrőségő rendszerek Az ilyen rendszerek mőködésének alapja az, hogy sőrőségük nagyobb a gyomortartaloménál, így a lumen aljára süllyedve elkerülik a pyloruson való áthaladást. 36

37 Természetesen a gyomor motilitása ennek ellenében hat, így elıfordulhat, hogy a készítmény mégis átkerül a vékonybélbe. Az egyegységes gyógyszerformák esetében a minden vagy semmi elv miatt ez a gasztroretenció rovására mehet, így a multipartikuláris rendszerek alkalmazása elınyösebb. Ezek ugyanis az antrum redıibe képesek beékelıdni, és így ellenállnak a gyomor perisztaltikus mozgásának. A 2,5 g/cm 3 -es sőrőség ami már elegendı lehet a tartózkodási idı megnyújtására báriumszulfát, cink-oxid, vaspor és titán-dioxid alkalmazásával érhetı el. A bíztató állatkísérletes (kérıdzık) eredmények ellenére egyelıre nem történtek humán vizsgálatok ilyen készítményekkel [2]. B.2.5. Mágneses rendszerek Ezt a technikát Ito és munkatársai alkalmazták nyulakban ultrafinom ferritet tartalmazó bioadhezív granulákkal, amelyek közel 2 órán át a gyomorban maradtak a külsı mágneses tér (1700 G) pozícionáló hatásának köszönhetıen. Fujimori és munkatársai HPMC alapú mágneses mátrixtablettákkal 8 órás gasztroretenciót értek el. Annak ellenére, hogy az így elıállított gyógyszerformák állatkísérletekben sikeresnek bizonyultak, a külsı mágneses tér szükségessége a humán alkalmazás szempontjából (compliance, technikai kivitelezés) kifejezetten hátrányos [2]. 37

38 B.3. GASZTRORETENTÍV GYÓGYSZERFORMÁK ELLENİRZÉSÉRE SZOLGÁLÓ VIZSGÁLATOK B.3.1. In vitro értékelés A gasztroretentivitás in vitro értékelése közvetett módon, a gyomorban való tartózkodási idı megnyújtását biztosító tulajdonságuk ellenırzése révén történhet. B Úszó gyógyszerrendszerek ellenırzése Az úszó gyógyszerformák esetében a hidrodinamikai tulajdonságok ellenırzése szétesés-vizsgáló készülékben, 37 C-ra temperált 0,1 N HCl-ban, illetve különbözı phértékeket biztosító pufferekben lehetséges. Az úszás késleltetési ideje a gyógyszerforma felemelkedéséig, illetve a tartós lebegés megindulásáig eltelt idıt jelenti. Azt, hogy a közegbe helyezett hordozórendszer felemelkedik-e, a rá ható felhajtóerı (F f ) és a gravitációs erı (F g ) határozza meg. Ezek eredıjének (F e ) elıjele és nagysága mutatja meg, hogy a gyógyszerforma úszik-e, és ha igen, akkor milyen biztonsággal : F e = F F (1) f g Ezt az eredı erıt a közeg (ρ k ) és a gyógyszerforma (ρ gy ) sőrősége, ez utóbbit annak tömege (m) és térfogata (V) határozza meg. F e ( ρ ) g V = ( ρ m V ) g V = ρ / (2) k gy k Timmermans és Moes olyan készüléket fejlesztett ki, amelynek segítségével lehetséges a gyógyszerformára a kioldóközegbe való behelyezés után ható eredı erı mérése, illetve annak folyamatos monitorozása. Ez a mőszer lehetıvé teszi, hogy a hidrodinamikai tulajdonságok változásának nyomon követése ne vizuális megfigyeléseken alapuljon, hanem validálható és dokumentálható módszer alkalmazásával [104]. Ezt a készüléket fejlesztették tovább Li és munkatársai, akik számítógéphez csatlakoztatva a berendezést, online monitorozó rendszert építettek ki. 38

39 Az úszás kinetikai görbéjét úgy nyerték, hogy az eredı erıt az idı függvényében ábrázolták (12. ábra). Az általuk vizsgált kapszula hidrodinamikai tulajdonságait 4 paraméterrel jellemezték: a maximális eredı erıvel (F max ), az ehhez tartozó idıvel (t max ), a kísérlet végén mért eredı erıvel (F r ), és a görbe alatti területtel (AUC f ) [105]. Eredı erı (g) Idı (óra) 12. ábra 000 kemény zselatinkapszulába töltött 500 mg HPMC úszásának kinetikai görbéje [105] A kioldódás-vizsgálatok során nehézséget jelenthet, hogy forgólapátok alkalmazásakor az úszó gyógyszerforma felszíne kilóg a közegbıl, ami hátráltatja a duzzadást, és hátrányosan befolyásolja a hatóanyagleadást. A forgókosarak szintén gátat szabnak a duzzadásnak, ami nem megbízható eredményekhez vezet a kioldódási profilt illetıen. Ezen problémák kiküszöbölésére az Amerikai Gyógyszerkönyv megengedi egy helikális drót (sinker) gyógyszerformához való rögzítését, így az nem emelkedik fel. Egyes szerzık azonban kimutatták, hogy ez a megoldás is zavarja a duzzadást. Helyette azt javasolták, hogy a gyógyszerformát tegyék egy szitaforma alá. Burns és munkatársai ennek kivitelezhetıségét elısegítendı olyan tartályt fejlesztettek ki, amelybe egy üvegvállra szita helyezhetı (13. ábra) [1, 106]. 39

40 13. ábra Úszó gyógyszerrendszerek hatóanyagleadásának vizsgálatára szolgáló edény [106] A kioldódás-vizsgáló módszer jelentıségére hívja fel a figyelmet az a vizsgálat, amelynek során HALO TM úszó kapszulákból történı propranolol-felszabadulást vizsgáltak a szerzık. A hordozórendszer funkciója nem a gasztroretentivitás biztosítása, hanem lipofil hatóanyagok biohasznosíthatóságának növelése kétfázisú kioldódási profil útján. Ennek ellenére az ellenırzése során jelentkezı nehézségek azonosak az úszó GRDDS-ek esetében tapasztaltakkal. A szerzık háromféle módszert alkalmaztak a hatóanyagleadás vizsgálatára: a Brit Gyógyszerkönyvben (BP) leírt kosaras és lapátos módszert, valamint egy módosított lapátos technikát. Ez utóbbinál a lapát alja éppen hozzáér a kioldóközeg felszínéhez, így kiküszöbölhetı a kapszula lapátnyélhez való tapadása. A 14. ábra szemlélteti a háromféle módszer közötti számottevı különbséget [107]. 40

41 Kioldódott propranolol-hányad (%) Idı (perc) 14. ábra Propranolol tartalmú HALO TM úszó kapszula hatóanyagleadása három különbözı módszerrel vizsgálva (1 BP kosaras módszer, 2 BP lapátos módszer, 3 módosított lapátos módszer) [107] A különbözı gyógyszerkönyvekben hivatalos kioldódás-vizsgáló készülékektıl és módszerektıl teljesen eltérı eljárást javasoltak Gohel és munkatársai. Az általuk összeállított elrendezéssel a gyomorban található körülmények jobb szimulálását és a lapátok, valamint kosarak zavaró hatását kívánták kiküszöbölni. A módszer alapja az antacidok savközömbösítı hatásának vizsgálatára szolgáló Rosette-Rice teszt, amit azonban a GRDDS típusú készítményeknél tapasztalható nyújtott hatóanyagleadás miatt módosítottak a szerzık (a közeg folyamatos eltávolítására volt szükség). Az elrendezés egy mintavételre alkalmas oldalkarral felszerelt 100 ml-es fızıpohárból, egy mágneses keverıbıl és egy bürettából áll (15. ábra). A gyógyszerforma 70 ml 0,1 N HCl-oldatba kerül, amihez 2 ml/perc sebességgel további kioldóközeget adagolnak. Az oldalkaron keresztül a fızıpohárból ugyanilyen sebességgel távozik a már hatóanyagot tartalmazó oldat. A rendszer elınye, hogy a 70 ml-es térfogat megközelíti a gyomortartalomét, míg az állandó sebességgel adagolt sósav-oldat a gyomornedv-szekréciót, a közeg folyamatos elvezetése pedig a pyloruson keresztüli fokozatos távozást szimulálja [108]. 41

42 büretta 0,1 n HCl, 2ml/perc 100 ml-es fızıpohár gyógyszerforma kioldóközeg keverı-mágnes minta 15. ábra Módosított kioldódás-vizsgáló cella úszó gyógyszerformák részére [108] A kioldódás-vizsgálatok, illetve az úszó rendszerek in vivo viselkedésének szempontjából a gyógyszerforma és a közeg sőrőségkülönbségén kívül az utóbbi viszkozitásának is fontos szerepe van. A fentiekben annak az ideális esetnek a tárgyalása szerepel, amikor a gyógyszerforma a kioldóközeg felszínén úszik, a folyadékba csak minimálisan merül be, így annak a belsı súrlódásból adódó ellenállása (viszkozitás) nem befolyásolja közvetlenül a hordozórendszer fizikai viselkedését. Ekkor az úszó tulajdonság jórészt valóban pusztán a gyógyszerforma sőrőségétıl, mint statikus jellemzıtıl; illetve a közeg és a hordozó sőrőségkülönbségétıl függ. A valóságban azonban számolnunk kell a gyomortartalom folyamatos áramlásával, valamint a készítmény folyadékban történı mozgásával (fıként azon rendszereknél, amelyek lesüllyedés után emelkednek fel újra a közeg felszínére). Ebben az esetben természetesen már a folyadék dinamikus jellemzıi, így viszkozitása is nagyban befolyásolja a gyógyszerforma viselkedését. Egy gömb alakú test valamely folyadékba történı süllyedésekor tapasztalható súrlódó erı, amely a testen tapadó és nyugvó folyadékrészek között fellép, a Stokes-törvény alapján határozható meg: F s = 6 π η r v (3) 42

43 ahol F s a súrlódó erı, η a közeg viszkozitása, r a test sugara, v pedig a test sebessége. A testre felhajtó- (F f ) és nehézségi erı (F g ) is hat, melyek eredıje (F e ) a (2) egyenlet alapján adható meg. Amennyiben a test állandó sebességgel süllyed a közegben, az eredı erı és a súrlódó erı egyenlı, így a (2) és a (3) egyenlet alapján a süllyedés sebessége, a test és a közeg sőrőségkülönbsége, valamint a közeg viszkozitása között a következı összefüggés adódik: ( ρ ρ ) 2 2g r gy k v = (4) 9η Az úszó rendszereknél természetesen az az elınyös, ha a süllyedés sebessége minimális lehetıleg 0. Ez abban az esetben teljesül, ha a közeg viszkozitása meglehetısen nagy. Ennek megvalósulása a gyomortartalom vonatkozásában korlátozott, így a gyógyszerforma sőrőségének lehetı legkisebb értékre történı beállításával érhetı el a minimális, illetve 0 süllyedési sebesség. Más a helyzet abban az esetben, ha a gyógyszerforma elıször lesüllyed, majd bizonyos idı elteltével felemelkedik a közeg, illetve gyomortartalom felszínére. Ebben az esetben a fentiekkel szemben az az elınyös, ha a gyógyszerformát körülvevı folyadék viszkozitása kicsi, és kevéssé gátolja a felfelé irányuló mozgást. A fenti megközelítés gömb alakú testre érvényes, ami természetesen ettıl eltérı alakú gyógyszerformáknál módosul. Az alapvetı elvi megfontolások azonban lényegében azonosak. A kiolódás-vizsgálatok vonatkozásában meg kell jegyezni, hogy az alkalmazott kioldódközeg viszkozitását az in vivo körülményeknek megfelelıen kell beállítani. Mitán ez utóbbi nagymértékben változhat, pl. a táplálkozás függvényében, ajánlatos lehet többféle viszkozitású kioldóközeg alkalmazás a vizsgálatok során. B Táguló gyógyszerrendszerek ellenırzése A táguló rendszerek in vitro ellenırzésekor méretük meghatározásán kívül a térfogat-növekedés idıbeni lefolyását is tanulmányozni kell, hiszen ha a gyógyszerforma túl késın éri el a megfelelı méretet, akkor már nem biztos, hogy a gyomorban tartózkodik. A túl korai méretnövekedés (esetleg a közegbe való behelyezés 43

44 elıtt, illetve tárolás során) viszont a lenyelést nehezíti, illetve teszi lehetetlenné. Fontos követelmény az is, hogy a rendszer a következı dózis adásáig eltelt idıtartamon belül lebomoljon, vagy mérete csökkenjen, hogy a gyomorban való halmozódás ne forduljon elı. Mindez vizuális megfigyeléssel követhetı. B Bioadhezív gyógyszerrendszerek ellenırzése A bioadhezív rendszerek gasztroretentivitása közvetett módon, tapadóképességük alapján értékelhetı. Erre alkalmas módszerek a húzó-, illetve nyírófeszültség mérése, valamint különbözı szintetikus és természetes nyálkahártya-darabokhoz történı kitapadás vizsgálata. Bioadhezív mikroszférák ellenırzésére használható az ún. folyadékfilm-módszer, melynél egy kipreparált béldarabot hosszában elvágva kiterítenek egy mőanyag csıre, majd azt lejtısen felállítják. A mikroszférákat tartalmazó szuszpenziót végigfolyatják a lejtın, és Coulter számláló segítségével elıtte és utána is meghatározzák a részecske-koncentrációt. A kettı különbségét felhasználva számítható a bioadhéziós index [109]. Az ilyen rendszerek hatóanyagleadásának vizsgálata szintén nehézségekbe ütközhet, fıleg egyegységes gyógyszerformáknál. A készítmény ugyanis gyakran a kioldódásvizsgáló készülék különbözı részeihez, így az edény aljához, illetve úszó tulajdonsággal is rendelkezı rendszereknél a kosárhoz, lapáthoz vagy a mintavevıhöz tapad. Mindez a párhuzamosok közötti nagy szóráshoz, a készítmény egyes felületeinek elzárása miatti csökkent hatóanyagleadáshoz, valamint a mintavevı eltömıdéséhez vezethet. Ezen anomáliák kiküszöbölésére használható a fent említett módosított kioldódás-vizsgáló edény, amelybe szita helyezhetı. Ez megakadályozza, hogy a gyógyszerforma letapadjon az edény aljára, így minden oldala érintkezhet a kioldóközeggel. Ha azonban a rendszer sőrősége a vizsgálat során lecsökken, és emiatt felemelkedhet a szitáról, a lapáthoz és a mintavevıhöz kitapadhat. Ennek megelızésére javasolja Dürig és Fassihi a kettıs szitás elrendezést, amelynél a gyógyszerforma a két szita közötti térben helyezkedik el, így sem letapadni, sem felemelkedni nem tud. Összehasonlítva az Amerikai Gyógyszerkönyvben hivatalos két módszerrel (USP 23 I és II készülék), valamint az egyszitás elrendezéssel, a párhuzamosan vizsgált tabletták között sokkal kisebb szórásokat tapasztaltak a második szita beiktatásával [110]. Az elrendezés sematikus képét a 16. ábra szemlélteti. 44

45 16. ábra Kettıs szitarendszerrel ellátott kioldódás-vizsgáló edény adhezív és úszó gyógyszerformák vizsgálatához ([110] alapján) B.3.2. In vivo vizsgálatok Az in vivo értékelésnek rendkívül nagy szerepe van a gasztroretentív gyógyszerformák esetén. Az állatmodellek csupán tájékoztató vizsgálatokra alkalmasak, mivel az ilyen típusú rendszerek tulajdonságait és szervezetben való viselkedését nagymértékben befolyásolják az anatómiai és fiziológiai adottságok. Az egyik legelterjedtebben alkalmazott módszer a γ-szcintigráfia, ahol stabil, pl. 152 Sm izotópot tesznek a gyógyszerformába, majd vizsgálat elıtt neutronforrással besugározzák [1, 86, 87, 111, 112]. Ekkor az izotóp γ-sugárzóvá és így detektálhatóvá válik. A módszer elınye, hogy az alacsony sugárdózisok miatt biztonságos. A vizsgálatokhoz 99 Tc izotóp is használható [113]. Olcsóbb, de kevésbé biztonságos eljárás a röntgensugárzást kihasználó képalkotó eljárás [ ]. A szokásos kontrasztanyagként használt bárium-szulfát gyógyszerformához való keverése nagymértékben megváltoztathatja a rendszer fizikai jellemzıit, így azt alumíniumcérnákkal próbálják helyettesíteni. Kevésbé elterjedt, de használható módszerek még a gasztroszkópia [117], a mágneses monitorozás, valamint az ultrahangos technika [49]. 45

46 A mágneses magrezonanciás képalkotó eljárás (MRI) egyre nagyobb szerepet játszik az orvosi diagnosztikában. Kézenfekvı a módszer alkalmazása gasztroretentív gyógyszerformák in vivo viselkedésének tanulmányozására. Steingotter és munkatársai szuperparamágneses Fe 3 O 4 -szemcsékkel jelölt tabletták gyomorban való elhelyezkedését és tartózkodási idejét vizsgálták MRI-vel; gadolínium-kelátok úszó hordozórendszerbe való inkorporálásával pedig a felszabadult hatóanyag GIT-ban való elhelyezkedését tudták szimulálni [118]. Az in vivo vizsgálatok szempontjából nagy jelentısége van annak, hogy a gyógyszerformát éhezı vagy jóllakott állapotban kapják-e a vizsgálati alanyok. Mivel a táplálék jelenléte késlelteti a gyomorürülést, evés után adva a hordozórendszereket, nagyobb GRT értékek tapasztalhatók. Az is bebizonyosodott, hogy az egymás utáni többszöri étkezés (az MMC elmaradása miatt) jobban elnyújtja a gyomorban való tartózkodást, mint az egyszeri táplálékbevitel [119, 120]. 46

47 C. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK C.1. ANYAGOK C.1.1. Modell-hatóanyag A célkitőzésekben megjelölt gasztroretentív úszó gyógyszerforma formulálásához modell-hatóanyagként a metronidazolt választottam. A metronidazol az 1950-es években szintetizált imidazolvegyület, melynek elıször protozoonellenes aktivitását ismerték fel, majd felfedezték, hogy minden anaerob mikroorganizmus ellen baktericid hatású. Gasztroretentív gyógyszerformában történı alkalmazását indokolhatja, hogy hatékony Helicobacter pylori ellen, így a fekélybetegség lokális terápiájában jól kihasználható lenne a hatóanyag gyomorban való elnyújtott jelenléte. C Farmakológiai tulajdonságok A molekula a mikroorganizmusokba passzív diffúzió útján jut be, és a sejten belül redukálódva toxikus metabolitok keletkezése révén károsítja a DNS-t. Minden anaerob baktériumra nézve erısen baktericid, így hatékony a Bacteroidesek, a Fusobacteriumok, az anaerob coccusok és a Clostridiumok ellen. Anaerob körülmények között aktív mikroaerofil baktériumok és fakultatív anaerobok ellen is. A metronidazol szájon át gyorsan és teljesen felszívódik; 500 mg orális vagy i.v. adásával mg/l szérumszint érhetı el. Megfelelı alapanyagú végbélkúpból 1 g-os adag után alakul ki ez a szérumszint. A kiürülési félidı 7 óra körül van, rendszeres adáskor kumulálódik, így az egyensúlyi állapot elérésekor mg/l-es szérumszintek várhatók. Eloszlási tere nagy, terápiás szintek mérhetık az egész szervezetben, beleértve a liquort, csontot, csarnokvizet és a tályogüregeket. A molekula az emlısszervezetben metabolizálódik; oldalláncban hidroxilezett metabolitja antimikróbásan aktív. Az eredeti vegyület és metabolitjai a vizeletben a bevitt adag 60-80%-ában, a székletben 15% körül mutathatók ki. Orális adagoláskor az abszorbció nagy sebessége és mértéke azt eredményezi, hogy a konvencionális kioldódású készítménybıl felszabadult hatóanyag koncentrációja a 47

48 gasztrointesztinális traktus lumenében gyorsan lecsökken, ami a gyomor illetve a vékonybél kezdeti szakaszában a lokális kezelés hatékonyságát rontja. Ezen kívül a felszívódott metronidazol felelıs a mellékhatások (hányinger, hasi fájdalom, fémes íz, nyelvégés, sötét színő vizelet, urethra- és hüvelyégés, bırkiütések, átmeneti neutropenia; ritkábban perifériás neuropathia, izomgörcsök, encephalopathia, cerebellaris zavar) kiváltásáért, ami gasztroretentív készítmény alkalmazásával mérsékelhetı lenne. A metronidazol indikált mindennemő anaerob fertızésben; vegyes fertızésekben, amelyekben rendszerint aerob Gram-negatív pálca a társfertızı, az utóbbi ellen ható antibiotikummal kombinációban (cefalosporin, aminoglikozid). A metronidazol gasztroretentív gyógyszerformában történı adagolását a Helicobacter pylori eradikációjában történı alkalmazása teszi különösen indokolttá. A baktérium a gyomor- és nyombélfekélyben szenvedık 70-90%-ában mutatható ki, és eradikálása esetén gyorsabb a fekély gyógyulása és kisebb a kiújulási aránya. Az eradikálás különbözı kezelési sémák útján érhetı el, melynek fontos komponensei az antibiotikumok, köztük a metronidazol is. A hatóanyag a klasszikus, módosított és alternatív hármasterápia közül az elsı kettıben szerepel az alábbi összetételekben: Klasszikus hármasterápia: metronidazol (3 x mg) bizmutsók (bizmut-szubszalicilát vagy szubcitrát; 4 x 120 mg) tetracyclin (4 x 500 mg) vagy amoxicillin (3-4 x 500 mg) Ezt a kombinációt gyakran egészítik ki szekréciógátló gyógyszerrel, leggyakrabban protonpumpagátlóval (pl. 2 x 20 mg omeprazollal). A kezelés idıtartama általában 10 nap, a mellékhatások gyakorisága kb. 80%. Módosított hármasterápia: protonpumpagátlók (2 x 20 mg omeprazol vagy 2 x 30 mg lansoprazol) claritromycin (2 x 250 mg) metronidazol (2 x 400 mg) A kezelés idıtartama 7 nap, a mellékhatások gyakorisága kb. 15% [121]. A fent látható meglehetısen nagy dózisok, a napi sokszori adagolás és a mellékhatások gyakorisága alátámasztja egy gasztroretentív gyógyszerforma kifejlesztésének szükségességét. 48

49 C Kémiai és fizikai jellemzık A metronidazol kémiailag 1-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol, melynek szerkezeti és összegképlete a 17. ábrán látható. O 2 N CH 2 CH 2 OH N CH 3 N C 6 H 9 N 3 O ábra A metronidazol szerkezeti és összegképlete A molekula az imidazolgyőrő 3-as nitrogénjén protonálódni képes (18. ábra), a folyamatra jellemzı állandó értéke: logk = -2,52 [122]. O 2 N CH 2 CH 2 OH N CH 3 N + H + O 2 N CH 2 CH 2 OH N CH 3 N + H 18. ábra A metronidazol protonálódása Ez tehát azt jelenti, hogy a metronidazol a gyomorban döntıen protonált formában van jelen, ami a felszívódás szempontjából kedvezıtlen, így a hatóanyag nagyobb hányada maradhat a hatás helyén és csökkenhetnek a szisztémás mellékhatások is. A molekula oktanol-víz megoszlási hányadosának logaritmusa: logp = -0,1 [123], ami a lipidbarriereken való áthatolás szempontjából kedvezıtlennek mondható. A metronidazol fehér vagy halványsárga, kristályos por, melynek íze keserő és enyhén sós; szaga nincs. Hevítés hatására a C-os hımérséklet-tartományban megolvad. Vízben, alkoholban és kloroformban kevéssé oldódik; híg ásványi savak 49

50 oldják [124, 125]. Vízoldhatósága szobahımérsékleten < 0,1 g/100 ml; oldhatóságának ph-függését a 19. ábra szemlélteti [126]. Oldhatóság (mg/ml) ph 19. ábra A metronidazol oldhatóságának ph-függése ([126] alapján) C.1.2. Segédanyagok A készítmény formulálásához, illetve a preformulációs vizsgálatokhoz az alábbi segédanyagok kerültek felhasználásra: Accurel MP 1000 (Membrana, Obernburg, Németország) Avicel PH-101 (NF, Ph. Eur., JP; FMC Europe N.V., Sint-Niklaas, Belgium) Di-Cafos AN (USP, FCC, Ph. Eur.; Chemische Fabrik Budenheim, Budenheim, Németország) Emcompress (USP, Ph. Eur.; JRS Pharma, Rosenberg, Németország) Kalcium-karbonát (Hungaropharma, Budapest, Magyarország) Methocel K15M CR Premium (USP, Ph. Eur.; Colorcon, Dartford Kent, Egyesült Királyság) Methocel K4M CR Premium (USP, Ph. Eur.; Colorcon, Dartford Kent, Egyesült Királyság) Metolose 90SH (USP, Ph. Eur.; Shin-Etsu Chemical Company, Tokió, Japán) Magnézium-sztearát (Hungaropharma, Budapest, Magyarország) 50

51 Nátrium-hidrogénkarbonát (Hungaropharma, Budapest, Magyarország) Polyox WSR 303 (NF; The Dow Chemical Company, Midland, USA) Polyox WSR N-12K (NF; The Dow Chemical Company, Midland USA) Vivapur 101 (USP/NF, Ph. Eur., JP; JRS Pharma GmbH & Co., Rosenberg, Németország) A fenti anyagok közül az Accurel MP 1000 kémiailag polipropilén, és olyan szivacsos szerkezető szemcsékbıl áll, amelyek rendkívül alacsony halmazsőrőséget biztosítanak a polimernek. Ez indokolja, hogy úszó hordozórendszerek alapjául szolgáljon. Az Avicel PH 101 és a Vivapur 101 eltérı gyártótól származó mikrokristályos cellulóz típusú hidrofil töltıanyagok, amelyek elınye a szintén alacsony halmazsőrőség és a közvetlen préselhetıség. A Di-Cafos AN kémiailag kristályvízmentes kalcium-dihidrogén-foszfát, míg az Emcompress ennek két kristályvizet tartalmazó formája. Mindkettı hidrofób töltıanyag, sőrőségüket tekintve a kristályvizes forma kedvezıbb az úszó hordozórendszerek elıállításához. A kristályvíztartalom tárolás közbeni eltávozása miatt stabilitási szempontból azonban elınyösebb lehet a vízmentes forma alkalmazása. A kalcium-karbonát és a nátrium-hidrogénkarbonát a gyomornedv savas közegével érintkezve a gázképzıdést biztosítják a tablettában, amely azonban a mátrixképzı polimer segédanyagoknak köszönhetıen nem távozik a rendszerbıl, és nem veti szét a tablettát. A Methocel K4M és a Methocel K15M kémiailag hidroxipropilmetilcellulóz, eltérı polimerizációs fokukból adódó különbözı molekulatömeggel. Gyakran alkalmazott mátrixképzık HBS-rendszerekben. A Metolose 90SH-4000 a Methocel K4M -mel megegyezı átlagos molekulatömegő, kémiailag szintén HPMC segédanyag. A magnézium-sztearát a lubrikáns szerepét tölti be a készítményekben, a Polyox WSR 303 és Polyox WSR N-12K pedig polimer mátrixképzık, melyek bioadhezív tulajdonsággal is rendelkeznek. A két anyag molekulatömegében tér el egymástól (7x10 6 Da, illetve 1x10 6 Da). 51

52 C.1.3. Vegyszerek, oldószerek, reagensek Tömény sósav (Ph. Eur., Molar Chemicals, Budapest, Magyarország) Desztillált víz (Ph. Eur.) Kálium-dihidrogén-foszfát (Reanal, Budapest, Magyarország) Nátrium-klorid (Hungaropharma, Budapest, Magyarország) C.2. MÓDSZEREK C.2.1. Preformulációs vizsgálatok C Kompatibilitás-vizsgálatok differenciál pásztázó kalorimetriás (DSC) módszerrel A hatóanyag és a potenciális segédanyagok közötti lehetséges inkompatibilitások felderítésének céljából termoanalitikai vizsgálatokat végeztem, DSC módszer segítségével. A tiszta anyagok, illetve a hatóanyag és a segédanyagok biner fizikai keverékeinek termogramját felvéve a csúcsok méretének, alakjának és helyzetének változásából, valamint új csúcsok megjelenésébıl és régiek eltőnésébıl következtettem a fellépı interakciókra. Stresszkörülmények modellezése céljából terheléses vizsgálatokat is végeztem, ahol a tárolási idı, a hımérséklet és a levegı nedvességtartalmának hatását vettem figyelembe. Az 1:1 arányú fizikai keverékek elıállítása a komponensek pontos kimérésével és mozsárban pisztillussal történı homogenizálásával történt. A tárolást 40±2 C-os hımérsékleten, exszikkátorban, túltelített NaCl-oldat fölött (75±5% relatív páratartalom) végeztem. A segédanyagok közül csak azokat vizsgáltam, amelyek a tervezett összetételekben mátrixképzıként, töltıanyagként, vagy alacsony sőrőséget biztosító komponensként nagy arányban jelen voltak (Accurel MP 1000, Avicel PH- 101, Di-Cafos AN, Emcompress, Methocel K15M CR Premium, Methocel K4M CR Premium, Metolose 90SH 4000, Polyox WSR 303, Polyox WSR N-12K, Vivapur 101 ). 52

53 TA Instruments DSC 2920 típusú készülék segítségével felvételre került a tiszta anyagok, valamint a biner (1:1 arányú) fizikai keverékek nem tárolt, illetve 1, 2 és 4 hétig tárolt mintáinak termogramja. A mérés C közötti hımérséklettartományban kezdıdött, majd a minták főtése 10 C/perc sebességgel történt 300 C-ig N 2 -áramban. A bemérés az egyes anyagoknál 5-6 mg között volt. C Közeli infravörös (NIR) spektroszkópiás vizsgálatok A kompatibilitás-vizsgálatok során a hatóanyag és az Emcompress, valamint a Di- Cafos AN segédanyagok keverékeinek elemzése során tapasztat jelenségek további vizsgálata céljából felvettem a metronidazol, a két segédanyag, valamint 1:1 arányú keverékeik NIR-spektrumait. Hitachi U-3501 spektrofotométer segítségével, nm-es hullámhossz-tartományban, 8 cm -1 -es felbontással vizsgáltam az anyagokat. A NIR-spektroszkópia elınye, hogy az erre a tartományra jellemzı alacsony abszorbancia-értékek miatt szilárd minták közvetlen vizsgálatára ad lehetıséget [ ]. C Olvadáspont és egyéb termikus jellemzık meghatározása Az értékeket DSC módszer alkalmazásával, a C fejezetben leírtak szerint felvett termogramok alapján, illetve a gyártók által megadott adatok felhasználásával összesítettem. C Szemcseméret-eloszlás vizsgálata Az egyes anyagok szemcseméret-eloszlásának meghatározása lézerdiffrakciós szemcseméret analízis segítségével, Sympatec készülékkel történt. Egy anyagnál a gyártó közölt értékeket. C Gördülékenység-vizsgálat A vizsgált anyagok gördülékenységét ASTM-tölcsér és stopperóra segítségével, anyagonként három párhuzamos mérés alapján határoztam meg. Az egyes anyagok sőrőségétıl függıen 15, 50, illetve 100g-nyi mennyiség átfolyásának idejét mértem. A 53

54 kapott értékekbıl számoltam a g/s-ban kifejezett mutatót, majd ezt elosztva az egyes anyagok halmazsőrőségével eljutottam a cm 3 /s-ban kifejezett egységhez. C Tömörödési tulajdonságok vizsgálata Az anyagok tömöríthetıségét Omron HFCX-A4 számlálóval ellátott STAV 2003 készülék segítségével határoztam meg. A halmazsőrőség-értékeket az anyagok egy részénél a gyártó megadta, a többi mérése digitális mérleg és a Stampfvolumeter kalibrált mérıhengere segítségével történt. A tömörített halmazsőrőség meghatározásánál 50 leütésenként figyelve az értékeket, végsı eredményként a harmadik leolvasás után is változatlan értéket vettem figyelembe. Anyagonként 3-3 párhuzamos mérést végeztem. A tömörödés jellemzésének céljából az alábbi egyenletek alapján kiszámoltam az egyes anyagokhoz tartozó Hausner-faktor (5) és Carr-index (6) értékeket. ρ Hf = T (5) ρ ( ρ ρ) T Carr index(%) = 100 ρ T (6) ρ T : tömörített halmazsőrőség ρ: halmazsőrőség C Az anyagok morfológiai vizsgálata A morfológiai jellemzık vizsgálata pásztázó elektronmikroszkópiás (SEM, Philips XL30 készülék) módszerrel történt. A felvételek x-es nagyítással készültek. 54

55 C.2.2. Technológiai fejlesztési kísérletek C Mintakészítés A tablettákat elızetes homogenizálás után, Diaf típusú excenteres tablettázógéppel történı közvetlen préseléssel állítottam elı. A habport tartalmazó rendszereknél 12-es, a gázképzıt tartalmazóaknál 14-es présszerszámot használtam. A fent felsorolt segédanyagok közül a Vivapur 101 -et és a Metolose 90SH et nem használtam fel az összetételekben, mert ezek az Avicel PH 101 -gyel, illetve a Methocel K4M -mel azonos kémiai szerkezetőek, és gyógyszer-technológiai alkalmazásuk is azonos. Az elıbbi két segédanyag az utóbbi kettı olcsóbb alternatívája lehet. A vizsgált összetételek két csoportba sorolhatók aszerint, hogy bennük a gasztroretentivitás alapjául szolgáló alacsony sőrőséget milyen segédanyag-rendszer biztosítja: 1. Alacsony sőrőségő habport tartalmazó összetételek 2. Gázképzı rendszert tartalmazó összetételek 1. Alacsony sőrőségő habport tartalmazó összetételek 1/a. A habpor mennyiségének és a Methocel K4M, valamint K15M egymáshoz viszonyított arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés A hatóanyag dózisa kórképtıl függıen 2-3x mg naponta. Jelen formulációkban az 500 mg-os egységet vettem a tabletta dózisának alapjául. Ezt az értéket azonban módosítani kellett, mert a porkeverék nem fért bele a matrica és az alsó bélyegzı által kialakított üregbe, még a legnagyobb rendelkezésre álló présszerszámot (14 mm) alkalmazva sem. Az arányok változatlanul hagyása mellett az össztömeg felével dolgoztam tovább. A mintakészítésnél Mg-sztearátot nem alkalmaztam, mert ilyen kis mintamennyiségnél nem volt szükség rá. A 415 mg össztömegő formulációk összetételét mutatja a 2. táblázat. 55

56 A változók az egyes formulációkban: X 1 : Accurel MP 1000 mennyisége (0 mg = 0%, 83 mg = 20%, és 145 mg = 35%) X 2 : Methocel K4M / Methocel K15M arány (0; 0,5; 1) 2. táblázat Az Accurel MP 1000 mennyiségének és a kétféle Methocel arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak összetétele Accurel MP Methocel Formuláció Hatóanyag Methocel Methocel 1000 (mg) K4M /K15M száma (mg) K4M (mg) K15M (mg) (X 1 ) arány (X 2 ) F 1/ F 1/ ,5 82,5 82,5 F 1/ F 1/ F 1/ , F 1/ F 1/ F 1/ , F 1/ /b. A hatóanyag mennyiségének, valamint kétféle töltıanyag (Avicel PH 101 és Di- Cafos AN ) egymáshoz viszonyított arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés A metronidazolt ez esetben dózisától függetlenül modellvegyületként kívántam használni. A 450 mg össztömegő, különbözı összetételő tabletták Accurel MP 1000, Methocel K4M és Methocel K15M tartalma állandó volt: Accurel MP mg Methocel K4M 50 mg Methocel K15M 50 mg 56

57 A változók az egyes formulációkban: X 1 : a hatóanyag mennyisége (10 mg = 2,2%, 100 mg = 22%, 200 mg = 44%) X 2 : az Avicel PH 101 és a Di-Cafos AN egymáshoz viszonyított aránya (0; 0,5; 1) A 3. táblázatban láthatók az egyes formulációk összetételei. 3. táblázat A hatóanyag mennyiségének és kétféle töltıanyag arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak összetétele habpolimert tartalmazó rendszer esetén Avicel PH Accurel Avicel Di- Methocel Methocel 101 Formuláció MP Hatóanyag PH Cafos K4M K15M / Di Cafos száma 1000 (mg) (X 1 ) 101 AN (mg) (mg) AN arány (mg) (mg) (mg) (X 2 ) F 2/ F 2/ , F 2/ F 2/ F 2/ , F 2/ F 2/ F 2/ , F 2/ Gázképzı rendszert tartalmazó összetételek 2/a. A rendszerben lévı Methocel K4M mennyiségének és a kétféle Polyox -vegyület (Polyox WSR 303 és Polyox WSR N-12K ) arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés Az összetételben a hatóanyag és a gázképzı keverék (az irodalomban talált optimális arányban) mennyisége állandó: Metronidazol 500 mg NaHCO 3 22 mg CaCO 3 44 mg 57

58 A tabletták össztömege 866 mg, az összetételekben változtatott paraméterek (4. táblázat): X 1 : a Methocel K4M mennyisége (0 mg = 0%, 100 mg = 11,5%, 240 mg = 27,7%) X 2 : a kétféle Polyox -vegyület egymáshoz viszonyított aránya (0; 0,5; 1) 4. táblázat A Methocel K4M mennyiségének és a Polyox WSR 303 / Polyox WSR N12K arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak összetétele Formuláció száma Hatóanyag (mg) NaHCO 3 (mg) CaCO 3 (mg) Methocel K4M (mg) (X 1 ) Polyox WSR 303 / N12-K arány (X 2 ) Polyox WSR 303 (mg) Polyox WSR N12-K (mg) F 3/ F 3/ , F 3/ F 3/ F 3/ , F 3/ F 3/ F 3/ , F 3/ b A hatóanyag mennyiségének, valamint kétféle töltıanyag (Avicel PH 101 és Di- Cafos AN ) egymáshoz viszonyított arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés Az azonos mennyiségben alkalmazott összetevık a 480 mg össztömegő tablettákban (5. táblázat): Methocel K4M 71 mg Polyox WSR mg Polyox WSR N12K 70 mg NaHCO 3 13 mg CaCO 3 26 mg 58

59 Az összetételekben változtatott paraméterek: X 1 : a hatóanyag mennyisége (10 mg = 2,1%, 100 mg = 21%, 200 mg = 42%) X 2 : az Avicel PH 101 és a Di-Cafos AN egymáshoz viszonyított aránya (0; 0,5; 1) 5. táblázat A hatóanyag mennyiségének és kétféle töltıanyag arányának hatását vizsgáló kísérleti elrendezés formulációinak összetétele gázképzı rendszer esetén Polyox Formu Methocel WSR -láció K4M 303 száma (mg) (mg) Polyox WSR N12- K (mg) NaHCO 3 (mg) CaCO 3 (mg) Hatóanyag (mg) (X 1 ) Avicel PH 101 / Di- Cafos AN arány (X 2 ) Avicel Di- PH Cafos 101 AN (mg) (mg) F 4/ F 4/ , F 4/ F 4/ F 4/ , F 4/ F 4/ F 4/ , F 4/ C A tabletták fizikai paramétereinek ellenırzése A tabletták tömegének egységességét és kopási szilárdságát a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben hivatalos módszer szerint [132], Precisa XB 160M típusú laboratóriumi mérleggel, illetve Erweka TAP készülék segítségével vizsgáltam. A törési szilárdságot Erweka TBH 200TD típusú készülék segítségével mértem. 59

60 C Hidrodinamikai tulajdonságok vizsgálata A tabletták úszásának késleltetési idejét (az az idıtartam, ami a gyógyszerforma kioldóközegbe való behelyezésétıl a közeg felszínén való tartós lebegés megindulásáig eltelik) a kioldódás-vizsgálatokat megelızıen, 150 ml kioldóközegben mértem. Tartós lebegésnek azt az állapotot tekintettem, amelynél a gyógyszerforma legalább 2 órán keresztül lesüllyedés nélkül, egyfolytában a kioldóközeg felszínén tartózkodott. Azokat az összetételő tablettákat, amelyek 30 percen belül nem emelkedtek fel, nem vizsgáltam tovább. A < 30 perc késleltetési idıvel rendelkezı formulációk úszásának idıtartamát a kioldódás-vizsgálatok során 8 órán keresztül figyeltem. C Kioldódás-vizsgálatok A vizsgálatokat Erweka DT6RE típusú kioldódás-vizsgáló készülékben végeztem, 37±0,5 C-ra temperált, 500 ml térfogatú, 2g/1000 ml NaCl-ot tartalmazó 0,1N HCloldatot (ph=1,2) használva kioldóközegként. A lapátok forgatási sebessége 50 rpm volt. Minden vizsgált összetételnél 3 párhuzamos mérést végeztem, meghatározott idıpontokban vett 10 ml minta alapján. A hatóanyag (metronidazol) mennyiségét elızetes szőrést (200 nm-es membránszőrın) követı UV-spektrofotometriás módszer alapján, Jasco V-550 UV-VIS típusú készülék segítségével mértem 277 nm-en. C A kioldódási görbék hatóanyagleadási modellekkel való jellemzése A kioldódási görbék kiértékelésénél lineáris regresszió, valamint a Microsoft Excel Solver funkciója segítségével négy különbözı, a hatóanyagleadási profilra jellemzı függvényt illesztettem az egyes görbékre, és meghatároztam az illesztések korrelációs együtthatóit. Az alkalmazott modellek az alábbiak voltak: 1. Nulladrendő modell A hatóanyagleadás sebessége állandó [133]: M t /M = kt (7) 60

61 M t : a t idıpontig leadott hatóanyag-mennyiség M : a maximálisan leadható hatóanyag-mennyiség k: a hatóanyagleadás sebességi állandója 2. Elsırendő modell A gyógyszerformában lévı hatóanyag mennyisége idıben exponenciálisan csökken, a hatóanyagleadás sebessége a még ki nem oldódott hatóanyag mennyiségével arányos [134, 135]. M t /M =1 exp( kt) (8) 3. Higuchi modell Elsısorban planáris mátrixokra alkalmazott modell, de más alakú rendszerekre is használható (K=állandó) [134, 135]. M t /M = K t 1/2 (9) 4. Ritger és Peppas szemiempirikus modellje M t /M = Kt n (10) Az egyenletben K állandó, n pedig a hatóanyagleadás típusára jellemzı kitevı. Ha n értéke 0,5, a mechanizmus a Fick-transzportot közelíti, míg n 1 esetén nulladrendő kinetikával jellemezhetı a hatóanyagleadás [136]. C A kioldódási görbék modell-független összehasonlítása a különbözıségi és hasonlósági faktorok alapján A két faktort az FDA CDER által kidolgozott, Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms címő kiadványában [137] található összefüggések alapján számoltam ki, amelyek a következık: 61

62 Különbözıségi faktor: n' R t= 1 t Tt f 1 = 100 (11) n' R t= 1 t Hasonlósági faktor: f n' 1 50 log t = 1+ = t n' ( R T ) 2 t (12) ahol n a mintavételi idıpontok száma, R t az eredeti, T t a módosított készítménybıl adott idıpontig kioldódott hatóanyag százalékos mennyisége. A hasonlónak mondott görbék esetében f 1 értéke 0-hoz közeli, f 2 pedig 50 és 100 közötti érték. Ez a kioldódási modelltıl független összehasonlítás módosított hatóanyagleadású készítmények esetében is alkalmazható, mivel a görbe lefutásától függetlenül az egyes pontpárok különbözıségét, illetve hasonlóságát vizsgálja. Ez a módszer ajánlott a Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation címő, ugyancsak az FDA CDER által kidolgozott ajánlásban is [138]. C Az Accurel MP 1000 aprítása A homogenitás javításának céljából különbözı fordulatszámmal (1000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000 rpm) aprított mintákat készítettem a segédanyagból Fitzmill L1-A típusú ırlıberendezéssel. Elektronmikroszkópos felvételek készültek az aprítatlan, a 4000, illetve 7000 rpm fordulatszámmal aprított mintákról 35x, 100x és 250x elektronoptikai nagyítással az aprítás anyagszerkezetre gyakorolt hatásának vizsgálata céljából. 62

63 C.2.3. A tárolási körülmények hatásának vizsgálata a gyógyszerforma hatóanyagleadásának stabilitására C Tárolási körülmények A készítményeket 3 hónapig tároltam 40±2 C-on, 75±5% relatív nedvességtartalom mellett nyitott és zárt üvegben. C A tárolt minták vizsgálata A tárolt tablettákból 1, 2 és 3 hónap után vett minták hatóanyagleadását a C pontban leírtak szerint vizsgáltam, és a különbözı ideig tartó tárolás hatását a kioldódási profilokra a C pontban ismertetett módszerekkel értékeltem. A tapasztalt jelenségek hátterében álló folyamatok megértése érdekében a készítmény alapját képezı polimer tárolás hatására bekövetkezı változását DSC- és SEM-módszerrel (C és C ), valamint pozitron annihilációs élettartam spektroszkópiával (PALS) követtem nyomon. C Pozitron annihilációs élettartam spektroszkópiás vizsgálatok Polimerek esetében a pozitron-élettartam spektroszkópiát elterjedten alkalmazzák az üregméret eloszlás meghatározására. A pozitron az elektron antirészecskéje, mely vákuumban stabil, de ha bármilyen anyagba kerül, elıbb-utóbb gamma-fotonok szétsugárzása közben részecskeként eltőnik, annihilálódik. Az annihiláció valószínősége a pozitron és a környezı elektronok hullámfüggvényének átfedésétıl függ. A pozitronok élettartamának mérésével az anyag elektronállapotairól, azok különbözı körülmények között bekövetkezı változásairól kaphatunk információt [ ]. A PALS-módszer esetében a minták mérése 20 C hımérsékleten történt egy gyorsgyors koincidenciakörön alapuló élettartam-spektrométerrel [142]. A detektorok BaF 2 kristályok és XP2020Q fotoelektron-sokszorozó csövek alkalmazásával készültek, a mérıelektronika az Ortec cég szabványmoduljainak felhasználásával került összeállításra. A rendszer idıfelbontása 200 ps volt, ami egy átlagos spektrométer felbontásánál sokkal jobb. A spektrumok kiértékelése a hagyományosan alkalmazott 63

64 Resolution programmal történt [143]. Minden esetben három élettartam-komponens (három pozitronállapot) került azonosításra a spektrumokban, amelyek közül a leghosszabb alkalmas a szabadtérfogatok átlagos méretének meghatározására. Ez az élettartam az ortho-pozitróniumhoz (o-ps) köthetı és arányos az üregmérettel a (13) egyenletben leírt összefüggés alapján [144]. 1 π τ = R 1 2 R R + R 2π sin R+ R (13) 1 ahol τ az o-ps élettartama, R a gömb alakúnak feltételezett üreg sugara, R pedig az anyagra jellemzı konstans. A középsı élettartam a nagyobb szabadtérfogatokban lokalizálódott pozitronok jellemzıje, melyek nem képesek pozitróniumatomok képzésére a polimerben, hanem közvetlenül a polimerláncok elektronjaival annihilálódnak. Általában e pozitronok élettartama nagyon érzékenyen reagál a polimer szerkezeti változásaira. A legrövidebb élettartam egy keverék, amelynek kialakulásában egyes pozitróniumképzés nélkül annihilálódó pozitronok és a pozitrónium másik alapállapota, a para-pozitrónium atom játszik szerepet. Ennek az élettartamnak az értéke rendszerint olyan kicsi, hogy az elkerülhetetlen mérési bizonytalanság miatt lehetetlen belıle az anyag szerkezetére vonatkozó információt levonni. 64

65 D. EREDMÉNYEK ÉS ÉRTÉKELÉS D.1. Preformulációs vizsgálatok D.1.1. Kompatibilitás-vizsgálatok eredményei A és ábrákon a tiszta hatóanyag (h), a tiszta segédanyag (s), valamint a 0 (k0), 1 (k1), 2 (k2) és 4 hétig (k4) tárolt 1:1 arányú fizikai keverékek termogramjai láthatók felülrıl lefelé ebben a sorrendben. Az endoterm átalakulások a görbéken lefelé mutató csúcsok formájában láthatók. A 20. ábrán a metronidazol-methocel K4M keverék, valamint a tiszta anyagok DSC görbéi szerepelnek. A tiszta hatóanyagnál 160 C-os kezdeti hımérséklettel jelentkezik az olvadási endoterm, mely a keverékekben gyakorlatilag azonos helyen található. A metronidazolra jellemzı, 256 C környékén látható másik endoterm csúcs a keverékekben alacsonyabb hımérsékleten jelentkezik, ami a Methocel K4M szennyezıként való megjelenésével magyarázható. Ez a változás minden keveréknél megfigyelhetı. A csúcs alatti területek a keverékek esetében megközelítik az 50%-nyi mennyiségnek megfelelı értéket. Az eltérések az egyes mintavételek különbözıségébıl, valamint szintén a segédanyag szennyezı hatásából adódhatnak. A Methocel K4M termogramján a vizsgált hımérséklet-tartományban számottevı változás nem fedezhetı fel. A 270 C fölött induló endoterm folyamat a cellulózszármazék bomlásának kezdetére utal. (Ez a változás a görbe nagyobb felbontása esetén észlelhetı.) A két anyag között a vizsgálat számottevı interakciót nem mutatott, így kompatibilisnak tekinthetık. A 21. ábra a metronidazol-methocel K15M keverék, a 22. ábra pedig a metronidazol-metolose 90SH-4000 keverék termogramjait mutatja. A görbék lefutása gyakorlatilag azonos a metronidazol-methocel K4M keveréknél tapasztaltakkal, ami a háromfajta HPMC nagyon hasonló viselkedésével magyarázható. Metronidazol hatóanyagot tartalmazó tablettában mátrixképzı polimerként tehát mindhárom HPMCtípus alkalmazható. 65

66 h Hıáram (W/g) s k0 k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 20. ábra Metronidazol (h), Methocel K4M (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi h Hıáram (W/g) s k0 k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 21. ábra Metronidazol (h), Methocel K15M (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi 66

67 h Hıáram (W/g) s k0 k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 22. ábra Metronidazol (h), Metolose 90SH-4000 (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi A 23. ábra a metronidazol Avicel PH 101 -gyel, a 24. ábra pedig a Vivapur gyel alkotott keverékének vizsgálatát szemlélteti. Megállapítható, hogy a kétfajta mikrokristályos cellulóz termikus szempontból gyakorlatilag azonos viselkedést mutat. A vizsgált hımérséklet-tartományban egyiknél sem tapasztalható hıfelvétellel, illetve hıleadással járó változás, azonban C környékén ezeknél az anyagoknál is megindul a cellulózszármazékokra jellemzı bomlási folyamat. Ez egy endoterm jel kezdeteként mutatkozik a termogramon. A keverékben stressz-körülmények hatására sem tolódik el a hatóanyag olvadási endoterm csúcsa. A metronidazol második endotermje a HPMCk-nél megfigyeltnél kissé alacsonyabb hımérsékletek felé tolódik, a kölcsönhatás azonban ezen anyagokkal sem számottevı. A formulálásnál így mind az Avicel, mind a Vivapur szerepelhet segédanyagként. 67

68 h Hıáram (W/g) s k0 k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 23. ára Metronidazol (h), Avicel PH 101 (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi h Hıáram (W/g) s k0 k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 24. ábra Metronidazol (h), Vivapur 101 (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi 68

69 A 25. ábrán a hatóanyag és az Emcompress kölcsönhatását jellemzı DSC-görbék láthatók. A tiszta Emcompress termogramján 96 C, illetve 140 C körüli csúcshımérséklettel két lapos endoterm csúcs található, melyek a két mól kristályvíz eltávozását jelzik. Az anyag 183 C-os kezdeti hımérséklettel és 195 C-os csúcshımérséklettel jellemezhetı olvadási endotermmel rendelkezik. A keverékekben már a nem terhelt minta görbéjén is megfigyelhetı a kölcsönhatás: az Emcompress olvadási endotermje gyakorlatilag eltőnik, mintegy beleolvad a metronidazolra jellemzı csúcsba. Az intenzitáshoz azonban nem járul hozzá olyan mértékben, mint ahogy az az 50%-os tömegarányból következne. A segédanyag második kristályvizének eltávozását kísérı jel is összefolyik ezzel a közös csúccsal. A megfigyelések alapján az Emcompress a metronidazol hatóanyagú formulációnál nem használható, a két anyag inkompatibilis. h s k0 Hıáram (W/g) k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 25. ábra Metronidazol (h), Emcompress (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi A 26. ábrán szereplı Metronidazol-Di-Cafos AN keverék vizsgálatakor számottevı interakció nem tapasztalható. A hatóanyag olvadási csúcsának helye gyakorlatilag változatlan, a második endoterm csúcshımérséklete tolódik 256 C-ról C-ra. 69

70 A segédanyag görbéjén 95 C-nál és 107 C-nál látható egy-egy nagyon kis intenzitású endoterm csúcs, ami az anyag kristályvizes formával való szennyezettségére utalhat. Mivel a metronidazollal inkompatibilitás nem észlelhetı, a Di-Cafos AN felhasználható a tervezett gyógyszerforma elıállításához. h s k0 Hıáram (W/g) k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 26. ábra Metronidazol (h), Di-Cafos AN (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi E két utóbbi segédanyag (Emcompress és Di-Cafos AN ) egyaránt kalciumdihidrogén-foszfát, azonban az elıbbi 2 mól kristályvizet tartalmaz, míg az utóbbi vízmentes forma. A tapasztalt interakció természetének közelebbi megértése érdekében NIR diffúz reflektancia spektroszkópiás módszerrel megvizsgáltam a tiszta anyagokat és az anyagkeverékeket. A 27. ábra szemlélteti a metronidazol és a kétféle keverék spektrumainak elsı deriváltját. Látható, hogy az Emcompressel alkotott keverék esetében a hatóanyag O-H-csoportjához tartozó, nm között jelentkezı sáv (az O-H csoport elsı felharmónikus rezgési tartománya) magasabb hullámhossztartományok felé tolódik. A jelenség hátterében az állhat, hogy a metronidazol O-Hcsoportja és a segédanyagban lévı kristályvíz között H-kötés jön létre, ami az elıbbi könnyebb gerjeszthetıségét okozza. A másik segédanyaggal alkotott keverékben ilyen eltolódás nem látható [145]. 70

71 dr/dλ 0,3 0,2 0,1 0-0,1-0,2-0, , λ (nm) 27. ábra Metronidazol (1), és Di-Cafos AN -nel (2), valamint Emcompress -szel (3) alkotott keverékeinek NIR-spekruma A 28. és a 29. ábrán a hatóanyag két különbözı típusú polietilén-oxiddal alkotott keverékének termogramjai láthatók. A kétféle anyag nagyon hasonlóan viselkedik, ugyanis mindkettı C körüli olvadásponttal jellemezhetı, és a keverékekben a metronidazol mindkét endoterm csúcsát alacsonyabb hımérséklet-értékek felé tolják. Ennek ellenére sem a Polyox WSR 303 -mal, sem a Ployox WSR N12K -val nem tapasztalható számottevı inkompatibilitás, így ezek az anyagok is használhatók a formulálásnál. A 30. ábra a metronidazol-accurel MP 1000 keverék és a tiszta anyagok DSC görbéit mutatja. A polipropilén típusú habpor olvadáspontja a hatóanyagéhoz nagyon közel esik, a csúcs 153 C-os kezdeti hımérséklettel és 165 C-os csúcshımérséklettel jellemezhetı. Ugyanezek az adatok a metronidazolnál 160 C, illetve 162 C. A keverékben ezek a csúcsok egymásra szuperponálódnak, a két anyag együtt olvad meg. A metronidazol második endotermje fıleg tárolás hatására nagyobb változást mutat, mint az elızı anyagokkal alkotott keverékek esetében. A csúcs alatti terület kisebb, mint ahogy az az 50-50%-os tömegarányból következne, és az egy, illetve két hétig tárolt minták esetében kettéválik. Bár interakció mutatkozik, ez nem feltétlenül jelent inkompatibilitást, minthogy 200 C alatt nem jelenik meg. Tekintettel az anyag a tervezett gyógyszerforma szempontjából elınyös tulajdonságaira (alacsony sőrőség, porózus szerkezet), érdemes a formulációban felhasználni. Az elıállítási paraméterek beállításánál különös figyelmet kell fordítani a hımérsékletre. 71

72 h s k0 Hıáram (W/g) k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 28. ábra Metronidazol (h), Polyox WSR 303 (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi h s k0 Hıáram (W/g) k1 k2 k4 Hımérséklet ( C) 29. ábra Metronidazol (h), Polyox WSR N-12K (s); valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi 72

73 Hıáram (W/g) Hımérséklet ( C) 30. ábra Metronidazol (h), Accurel MP 1000 (s), valamint nem terhelt (k0), illetve 1 (k1), 2 (k2) és 4 (k4) hétig tárolt, 1:1 arányú fizikai keverékeik DSC görbéi A 6. táblázat összefoglalja a kompatibilitás-vizsgálatok eredményeit. 6. táblázat A kompatibilitás-vizsgálatok összegzése Kompatibilis Nem kompatibilis Körültekintéssel használható Methocel K4M Emcompress Accurel MP 1000 Metocel K15M Metolose 90SH-4000 Avicel PH 101 Vivapur 101 Di-Cafos AN Polyox WSR 303 Polyox WSR N12K 73

74 D.1.2. Olvadáspont és egyéb termikus jellemzık A DSC-mérések alapján kapott, illetve a gyártók által megadott értékeket a 7. táblázat tartalmazza. 7. táblázat A felhasználni kívánt anyagok termikus jellemzıi Vizsgált anyag Olvadáspont Egyéb termikus jellemzı Metronidazol C (Ph.Hg.VII.) C (mért érték) 207 C-os kezdeti hımérséklettel és 256 C-os csúcshımérséklettel jellemezhetı endoterm folyamat Methocel K4M ; C körül bomlás üvegátalakulási hım.: 180 C Methocel K15M ; C körül bomlás üvegátalakulási hım: 180 C Metolose 90SH-4000 ; C körül bomlás üvegátalakulási hım.: 180 C Avicel PH 101 ; C körül bomlás Vivapur 101 ; C körül bomlás Emcompress 182 C körüli kezdeti hımérséklettel és ~195 C-os csúcshımérséklettel kristályvíz-eltávozás C, illetve C között jellemezhetı olvadás A vizsgált hımérséklettartományban Kis intenzitású endoterm csúcsok Di-Cafos AN nem 95 C és 106 C körül kristályvizes tapasztalható olvadási módosulattal való szennyezésre endoterm. utalnak. Polyox WSR C (gyártótól) öngyulladási hımérséklet: C (mért) C Polyox WSR N12K C (gyártótól) öngyulladási hımérséklet: C (mért) C Accurel MP C (mért) átlátszó olvadék nincs bomlás 74

75 D.1.3. Szemcseméret-eloszlás A vizsgált anyagok szemcseméret-eloszlását a 31. és 32. ábra, valamint a 8. táblázat szemlélteti Sőrőség-eloszlás q31g(x) Részecskeméret (µm) 31. ábra Metolose 90SH-4000 (1), Metronidazol (2), Polyox WSR 303 (3) és Polyox WSR N-12K (4) szemcseméret-eloszlása Sőrőség-eloszlás q31g(x) Részecskeméret (µm) 32. ábra Avicel PH-101 (1), Methocel K15M (2), Methocel K4M (3), Di-Cafos AN (4), Emcompress (5) és Accurel MP 1000 (6) szemcseméret-eloszlása 75

76 8. táblázat A vizsgált anyagok szemcseméret-eloszlását jellemzı paraméterek (d 10, d 50, d 90 azt a szemcseméretet jelenti, amelynél a részecskék 10, 50, illetve 90%-a kisebb) Vizsgált anyag d 10 (µm) d 50 (µm) d 90 (µm) Metronidazol 25,0 126,1 300,3 Methocel K4M 27,7 91,1 250,8 Methocel K15M 27,5 83,6 233,4 Metolose 90SH ,4 89,8 244,5 Avicel PH ,7 57,4 142,6 Vivapur * 45* 97* Emcompress 18,6 205,2 336,8 Di-Cafos AN 30,2 69,7 103,3 Polyox WSR ,7 145,1 347,4 Polyox WSR N12K 26,3 142,5 360,0 Accurel MP ,0** 470,7** 724,0** *: a gyártó által megadott értékek **: A minta a mérıberendezés határánál (875 µm) nagyobb szemcséket tartalmazott, így az értékek csak tájékoztató jellegőek. A szemcseméret-értékek alapján elmondható, hogy az Accurel MP 1000 kivételével a felhasználni kívánt anyagok között nincs olyan mértékő különbség, ami homogenizálási problémákat vetítene elıre. Az említett anyag esetén azonban szükség lehet aprításra a többi összetevıvel való megfelelı keverhetıség érdekében. D.1.4. Gördülékenység A vizsgált anyagok gördülékenységét mutatja a 9. táblázat. Látható, hogy sem a mátrixképzıként használni kívánt HPMC-k, sem a hatóanyag gördülékenysége nem megfelelı. Emiatt az elıállítás során amennyiben az egyéb anyagok (Polyox -vegyületek, Accurel ) hozzáadása nem kompenzálja ezt az elınytelen tulajdonságot szükséges glidáns hozzáadása a rendszerhez. 76

77 9. táblázat A vizsgált anyagok gördülékenysége a cm 3 /s-ban megadott értékek szerinti csökkenı sorrendben (a mért adatok átlagértéke szerepel, n = 3, ±S.D.) Anyag Gördülékenység (cm 3 /s) Gördülékenység (g/s) Accurel MP ,18 1,89±0,02 Emcompress 17,03 14,87±0,24 Polyox WSR ,28 7,14±0,00 Di-Cafos AN 10,93 14,79±0,35 Polyox WSR N12K 10,64 5,32±0,16 Metronidazol nem folyik Methocel K4M nem folyik Methocel K15M nem folyik Metolose 90SH-4000 nem folyik Avicel PH 101 nem folyik Vivapur 101 nem folyik D.1.5. Tömörödési tulajdonságok A 10. táblázat tartalmazza az anyagokra jellemzı tömöríthetıségi és sőrőségadatokat. Az adatokból egyértelmően látszik, hogy még tömörített állapotban is csak egy anyag (Di-Cafos AN ) sőrősége haladja meg az 1 g/cm 3 -t. Ez a tény rendkívül elınyös az úszó gyógyszerrendszerekkel szemben támasztott követelmény szempontjából, miszerint sőrőségük nem lehet nagyobb, mint a gyomornedv sőrősége (1,004 g/cm 3 ). A tömöríthetıséget vizsgálva olyan anyagok között is felfedezhetünk különbségeket, melyek egyéb tulajdonságaikban (termikus viselkedés, morfológia, szemcseméret-eloszlás) nagyon hasonlóak. Így például a két különbözı gyártótól származó mikrokristályos cellulóz esetén az Avicel Carr-indexe mintegy 20%-kal nagyobb, mint a Vivapuré. A HPMC-k között is találunk eltérést; a gyakorlatilag azonos kémiai szerkezető Metolose SH és Methocel K4M Carr-indexe közötti különbség hozzávetıleg 15%, az elıbbi anyag javára. Még nagyobb a 77

78 differencia a polietilén-oxidok esetén, ahol a Polyox WSR N-12K Carr-indexe kb. 80%-kal nagyobb, mint Polyox WSR 303 -é. 10. táblázat A vizsgált anyagok tömöríthetıségének jellemzésére szolgáló Anyag paraméterek (a mért jellemzık esetén átlagértékek szerepelnek, n = 3, ±S.D.) Halmazsőrőség ρ; (g/cm 3 ) Tömörített halmazsőrőség ρ T ; (g/cm 3 ) Hf = ρ T / ρ Carr-index (%) = [(ρ T - ρ) / ρ T ] x 100 Avicel PH-101 0,28* 0,479±0,000 1,71 41,5 Vivapur 101 0,28* 0,431±0,004 1,54 35,0 Metolose 90SH ,319±0,004 0,454±0,006 1,42 29,7 Methocel K15M 0,358±0,000 0,492±0,000 1,37 27,2 Methocel K4M 0,340±0,005 0,459±0,000 1,35 25,9 Metronidazol 0,715±0,000 0,913±0,004 1,28 21,7 Accurel MP1000 0,1-0,12* 0,140±0,001 1,27 21,4 Polyox WSR N12K 0,5* 0,579±0,000 1,16 13,6 Di-Cafos AN 1,353±0,000 1,542±0,011 1,14 12,3 Emcompress 0,873±0,004 0,980±0,000 1,12 11,0 Polyox WSR 303 0,5* 0,540±0,000 1,08 7,4 *: a gyártó által megadott értékek A gördülékenység és a tömöríthetıség között fennálló kapcsolat jelen vizsgálatok alapján is jól látható, miszerint minél nagyobb egy anyag Carr-indexe (azaz minél jobban tömöríthetı), annál rosszabbak a folyási tulajdonságai. Ezt az összefüggést mutatja a 11. táblázat. 78

79 11. táblázat Az anyagok gördülékenységének és tömöríthetıségének összehasonlítása (a mért adatok átlagértéke szerepel, n = 3, ±S.D.) Anyag Gördülékenység (g/s) Carr-index (%) [(ρ T - ρ) / ρ T ] x 100 Avicel PH-101 nem folyik 41,5 Vivapur 101 nem folyik 35,0 Metolose 90SH-4000v nem folyik 29,7 Methocel K15M nem folyik 27,2 Methocel K4M nem folyik 25,9 Metronidazol nem folyik 21,7 Accurel MP1000 1,89±0,02 21,4 Polyox WSR N12K 5,32±0,16 13,6 Di-Cafos AN 14,79±0,35 12,3 Emcompress 14,87±0,24 11,0 Polyox WSR 303 7,14±0,00* 7,4 *: A kiugró érték a Polyox WSR 303 alacsony sőrőségével magyarázható. D.1.6. Az anyagok morfológiai jellemzıi A 33. ábrán a hatóanyag morfológiai jellemzıi figyelhetık meg. Láthatók a szabálytalan hasáb alakú kristályok, melyek az anyag rossz gördülékenységét okozzák. 33. ábra Metronidazol elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 79

80 A cellulózszármazékok (Methocel K4M, Methocel K15M, Metolose 90SH- 4000, Avicel PH 101, Vivapur 101 ) elektronmikroszkópos képe a ábrákon látható. Mindegyiknél szálas szerkezet mutatkozik, ami magyarázza rossz gördülékenységüket és jó tömöríthetıségüket. A kísérletek során tapasztalt tapadás is erre a morfológiai sajátságra vezethetı vissza, amihez még hozzájárul a szálak felületének egyenetlensége. 34. ábra Methocel K4M elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 35. ábra Methocel K15M elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 80

81 36. ábra Metolose 90SH-4000 elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 37. ábra Avicel PH 101 elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 38. ábra Vivapur 101 elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 81

82 A két kálcium-hidrogénfoszfát forma, az Emcompress (két kristályvizes módosulat) és a Di-Cafos AN (kristályvizet nem tartalmazó forma) morfológiája a 39. és a 40. ábrák alapján jellemezhetı. Mindkét anyagnál megfigyelhetı a szemcsék gömbszerő alakja, ami igazolja jó gördülési képességüket. A Di-Cafos AN szemcséi láthatóan kisebbek és kompaktabbak, ami magyarázza az Emcompressnél jóval nagyobb sőrőségét. 39. ábra Emcompress elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 40. ábra Di-Cafos AN elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban A két polietilén-oxid szemcséit a 41. és a 42. ábrák szemléltetik. Ezen anyagok szemcséi is jó közelítéssel gömböknek tekinthetık, amely tulajdonság a Polyox WSR 303 esetén kifejezettebb. Ez magyarázza jobb gördülékenységét (14,28 cm 3 /s vs. 10,64 82

83 cm 3 /s, illetve 7,17 g/s vs. 5,32 g/s). Az ezerszeres nagyításnál jól látható az anyagok laza, habszerő szerkezete is. 41. ábra Polyox WSR 303 elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban 42. ábra Polyox WSR N-12K elektronmikroszkópos képe 25x-ös és 1000x-es nagyításban Az Accurel MP 1000 szemcséinek üreges, szivacsszerő szerkezete látható a 43. ábrán. Ez a jellemzı magyarázza az anyag meglehetısen kis sőrőségét (0,1-0,12 g/cm 3 ). A felvételeken megfigyelhetı sok kis üregben található levegı vizes közeggel való érintkezéskor nehezen, vagy egyáltalán nem távozik el, így biztosítva a szemcsék alacsony sőrőségének megtartását. Ez a tulajdonság elırevetíti, hogy segédanyagként felhasználva a belıle felépített rendszer megfelelı hidrodinamikai tulajdonságait biztosítja. 83

84 43. ábra Accurel MP 1000 elektronmikroszkópos képe 50x-es és 1000x-es nagyításban D.2. TECHNOLÓGIAI FEJLESZTÉSI KÍSÉRLETEK EREDMÉNYEI D.2.1. Hidrodinamikai tulajdonságok A 2-5. táblázatban található összetételek az úszás késleltetési ideje szerinti csoportosításban láthatók a 12. táblázatban. Az F 1 sorozat szerinti összetételő tabletták közül az elsı három nem emelkedett fel fél órán belül, ami azzal magyarázható, hogy nem tartalmazták az alacsony sőrőséget biztosító Accurelt. A maradék hat összetétel azonnali lebegést mutatott. Az F 2 -es sorozat esetében a Di-Cafos AN -t nem tartalmazó tabletták azonnali lebegést mutattak, a többi azonban a töltıanyag nagy sőrősége (ρ tömörített = 1,353 g/cm 3 ) miatt gasztroretentivitás szempontjából nem megfelelı hidrodinamikai sajátságúnak bizonyult. Hidrofób töltıanyag szükségessége esetén ezért ilyen rendszereknél az alacsonyabb sőrőségő Emcompress (ρ tömörített = 0,873 g/cm 3 ) ajánlott, ami jelen esetben nem használható, mivel a hatóanyaggal interakcióba lép. Az F 3 -as sorozat a gázképzésen alapuló rendszerek közé tartozik, melyektıl azonnali úszás nem várható. Vizsgálataim szerint a kizárólag Polyox mátrixképzıt tartalmazó tabletták (F 3/1 -F 3/3 ) késleltetési ideje volt 30 percen belüli, a Methocelt is tartalmazó formulációk késıbb emelkedtek fel. Az F 4 -es sorozat szerinti összetételő tabletták mindegyike tartalmazott Methocelt, így ezek késleltetési ideje is több volt, mint fél óra. 84

85 A 30 percet meghaladó késleltetési idejő tabletták kioldódás-vizsgálata a gasztroretentív tulajdonság bizonytalansága miatt indokolatlan. Minden készítmény, melynek kioldódás-vizsgálatát elvégeztem, a 8 órás kísérlet idıtartama alatt végig (a megfelelı késleltetési idı után) a közeg felszínén úszott (44. ábra). 12. táblázat Az összetételek csoportosítása az úszás késleltetési ideje szerint Összetétel száma Úszás késleltetési ideje (perc) 0 <30 >30 F 1/4 F 3/1 F 1/1 F 1/5 F 3/2 F 1/2 F 1/6 F 3/3 F 1/3 F 1/7 F 2/1 F 1/8 F 2/2 F 1/9 F 2/4 F 2/3 F 2/5 F 2/6 F 2/7 F 2/9 F 2/8 F 3/4 F 3/5 F 3/6 F 3/7 F 3/8 F 3/9 F 4/x 44. ábra F 2/3 összetételő úszótabletta 85

86 D.2.2. Kioldódás-vizsgálatok A 30 percet meghaladó késleltetési idıvel rendelkezı összetételeken kívül az F 1/8 -as és F 1/9 -es kompozíciót nem vizsgáltam hatóanyagleadás szempontjából, mivel az F 1/7 összetétel esetén a kioldódott hatóanyagértékek nagyon nagy szórást mutattak, ami a polipropilén habpor nagy mennyiségébıl adódhat. Ennek szemcsemérete ugyanis mintegy egy nagyságrenddel meghaladja a többi anyagét, így a homogenitás biztosítása nehézségekbe ütközött. Az F 1/8 -as és F 1/9 -es összetételeknél az Accurel aránya megegyezik a az F 1/7 -ben lévı habporéval. A vizsgált készítmények hatóanyagleadására jellemzı görbéket a ábrák mutatják. Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) F1/4 F1/5 F1/ Idı (perc) 45. ábra F 1/4, F 1/5 és F 1/6 összetételő úszótabletták hatóanyagleadása az idı függvényében 86

87 Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) F2/3 F2/6 F2/ Idı (perc) 46. ábra F 2/3, F 2/6 és F 2/9 összetételő úszótabletták hatóanyagleadása az idı függvényében Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) F3/1 F3/2 F3/ Idı (perc) 47. ábra F 3/1, F 3/2 és F 3/3 összetételő úszótabletta hatóanyagleadása az idı függvényében 87

88 Az egyes összetételeknél a különbözı hatóanyagleadási modellekre kapott állandókat szemlélteti a 13. táblázat, míg a 14. táblázatban láthatók a korrelációs együtthatók értékei. 13. táblázat A vizsgált úszótabletták hatóanyagleadására jellemzı paraméterek különbözı kinetikai modellek esetén Kinetikai modell és jellemzı állandók Nulladrendő Elsırendő Higuchi Ritger&Peppas Összetétel k (perc -1 ) K (perc -1 ) K (perc -1/2 ) K (perc -n ) n F 1/4 0,1890 0,0034 0,0038 0,0090 0,7200 F 1/5 0,1798 0,0030 0,0036 0,0200 0,5873 F 1/6 0,1884 0,0034 0,0038 0,0309 0,5207 F 2/3 0,5629 0,0063 0,0048 0,0657 0,4320 F 2/6 0,6822 0,0043 0,0042 0,0449 0,4735 F 2/9 0,7333 0,0049 0,0045 0,0409 0,5020 F 3/1 0,1434 0,0020 0,0029 0,0056 0,7674 F 3/2 0,1255 0,0017 0,0025 0,0061 0,7312 F 3/3 0,1186 0,0016 0,0024 0,0059 0, táblázat A vizsgált úszótablettákra jellemzı korrelációs együtthatók értékei különbözı hatóanyagleadási modellek esetén Kinetikai modell Összetétel Nulladrendő Elsırendő Higuchi Ritger&Peppas F 1/4 0,8155 0,9960 0,9722 0,9930 F 1/5 0,8609 0,9959 0,9800 0,9994 F 1/6 0,7689 0,9935 0,9632 0,9986 F 2/3 0,5629 0,9946 0,9283 0,9944 F 2/6 0,6822 0,9924 0,9563 0,9994 F 2/9 0,7333 0,9965 0,9582 0,9981 F 3/1 0,9702 0,9987 0,9954 0,9998 F 3/2 0,9573 0,9992 0,9931 0,9998 F 3/3 0,9554 0,9988 0,9928 0,

89 A 13. táblázatból látszik, hogy mindegyik formuláció az elsırendő modellel mutatja a legjobb korrelációt. A Ritger és Peppas által kidolgozott összefüggés alapján az F 1/5, F 1/6, F 2/3, F 2/6 és F 2/9 -es összetételekrıl mondható el, hogy hatóanyagleadásuk közelíti a Fick-modellt. A 3/1-3/3 formulációk a hatóanyagleadási görbébıl is láthatóan jól közelítik a lineáris, azaz nulladrendő kinetikát. A 15. táblázatban összefoglalóan láthatók a kioldódásra jellemzı optimalizációs paraméterek a különbözı összetételeknél. 15. táblázat A kioldódásra jellemzı optimalizációs paraméterek Összetétel 480 perc után kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) Y 1 50%-os kioldódáshoz szükséges idı (perc) Y 2 F1/4 76, F1/5 75, F1/6 75, F2/3 90, F2/6 81, F2/9 87, F3/1 63, F3/2 55, F3/3 52, Az F 1 -es sorozat esetén a változtatott paraméterek a habpor mennyisége (X 1 ) és a kétféle Methocel egymáshoz viszonyított aránya (X 2 ) voltak. Mivel kioldódás szempontjából csak három összetétel volt értékelhetı, ez utóbbi paraméterre vonatkozóan vizsgálhattuk az optimalizációs paramétereket. A 15. táblázatból látható, hogy az Y 1 paraméter esetén ebbıl a három adatból összefüggést nem lehet megállapítani. Az 50%-os hatóanyag-kioldódáshoz szükséges idı azonban csökken a Methocel K4M arányának növelésével. Ez a jelenség jól magyarázható ezen segédanyag Methocel K15M -hez viszonyítva kisebb átlagos molekulatömegével, ami a polimer kisebb mértékő duzzadását, így a hatóanyag diffúziójának csekélyebb gátlását eredményezi. Az F 2 -es sorozat vizsgált három összetétele a hatóanyag mennyiségében különbözik egymástól, így az X 1 paraméter kioldódásra gyakorolt hatása vizsgálható. 89

90 A hatóanyag 10 mg-os dózisának egy nagyságrenddel történı emelése meglepı módon csökkentette a 480 perc alatt kioldódott hatóanyag százalékos mennyiségét és növelte az 50%-os kioldódáshoz szükséges idıt. Ez azzal magyarázható, hogy a kisebb dózisú tablettában a mikrokristályos cellulóz (Avicel ) tömegaránya nagyobb volt, ami a gyógyszerforma gyorsabb szétesését eredményezte. A dózis további emelése azonos nagyságrenden belül azonban éppen ellentétes hatást váltott ki, tehát a 200 mg-os tabletták hatóanyag-leadása gyorsabb volt a 100 mg-os tablettákénál. Ebben az esetben a töltıanyag mennyiségében mutatkozó különbséghez képest a nagyobb hatóanyag-arány volt a meghatározó. Az összefüggés pontosabb jellemzéséhez további vizsgálatokra van szükség. Az F 3 -as sorozat vizsgált összetételeinél az X 2 paraméter (kétféle Polyox egymáshoz viszonyított aránya) a kétféle Methocel -hez hasonlóan befolyásolja a hatóanyagleadást, tehát a nagyobb molekulatömegő polimer (Polyox WSR 303 ) növekvı arányának megfelelıen lassabban oldódik ki a metronidazol. D.2.3. A kiválasztott összetételek és gyártástechnológiájuk optimalizálása A technológiai fejlesztés során az alkalmasnak talált összetételeket 36-féle kombinációból szőrtem ki. A kiválasztott kompozíciók reprodukálhatóságát gyártásuk ismétlésével és egyes fizikai paramétereik mérésével ellenıriztem. A tabletták megfelelı hidrodinamikai tulajdonságainak biztosítása alacsony sőrőséget kíván meg, ami azonban a készítmények keménységét és friabilitását hátrányosan befolyásolhatja. Az optimális fizikai tulajdonságok beállítása a gyártási paraméterek és az összetétel esetleges változtatásán keresztül történt. Az F 1 és F 2 összetétel-sorozat elınye az azonnali lebegés, az F 3 sorozat esetén a közel lineáris kinetika a kiemelendı. Az utóbbi készítményeknél elıny továbbá, hogy minden segédanyag hivatalosan elfogadott gyógyszerészeti segédanyag, míg az elsı két összetétel esetén az Accurelre ez a feltétel nem teljesül. 90

91 A további fejlesztésre alkalmas összetételek: 1. Alacsony sőrőségő habport tartalmazó rendszerek 1.a Metronidazol 250 mg Accurel MP mg Methocel K4M 0-82 mg Methocel K15M 0-82 mg 2.b Metronidazol Accurel MP 1000 Methocel K4M Methocel K15M Avicel PH mg 100 mg 50 mg 50 mg mg 2. Gázképzésen alapuló rendszer Metronidazol Polyox WSR 303 Polyox WSR N12K NaHCO 3 CaCO mg mg mg 22 mg 44 mg Az alacsony sőrőségő habport tartalmazó rendszereknél a 2.b pontban található összetételeket nem vizsgáltam tovább, mert a hatóanyag dózisánál kisebb mennyiségő metronidazolt tartalmaztak; ezeknek az elkészítésével csupán az alacsony hatóanyagmennyiség hidrodinamikai tulajdonságra gyakorolt hatását kívántam vizsgálni. A habport tartalmazó tabletták névleges tömege 415,5 mg, míg a gázképzı rendszert tartalmazóké 867 mg volt. (Az Accurel -tartalmú rendszerek esetében az 500 mg-os hatóanyag-tartalmú, 831 mg-os tablettákat nem lehetett megfelelıen összepréselni a voluminózus segédanyag miatt.) 91

92 A gyártás megismétlése során kialakult átlagtömegek és az ezektıl való eltérés a 16. táblázatban láthatók. Ez alapján megállapítható, hogy a tabletták tömegének átlagtömegtıl való eltérése mindegyik esetben a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben megengedett 5%-on belül volt. Az Accurelt tartalmazó tabletták esetén a nagyobb eltérés a kisebb átlagtömeggel, valamint a porkeverék kisebb homogenitásával magyarázható. 16. táblázat Az újragyártott tabletták átlagtömege és átlagtömegtıl való maximális eltérése (n=20) Összetétel Névleges tömeg (mg) Átlagtömeg (mg) Átlagtömegtıl való legnagyobb eltérés (%) F 1/4 415, ,6 F 1/5 415, ,9 F 1/6 415, ,0 F 3/ ,5 F 3/ ,9 F 3/ ,7 Az F 1/4 -F 1/6 összetételő, polipropilén habport tartalmazó tabletták esetén nem lehetett egyértelmően meghatározni az úszás késleltetési idejét, mert egyes tabletták azonnal felemelkedtek, mások azonban csak bizonyos (5-30 perc) késleltetési idı után. Voltak olyan tabletták is, amelyek csak a kioldóközeg feléig emelkedtek fel. Ez a porkeverék inhomogenitására, illetve a tablettázás során bekövetkezı fajtázódásra utalhat, ami a komponensek eltérı sőrőségébıl adódhat. Ezen kívül megfigyelhetı volt, hogy a tabletták felülete már gyenge erıhatásra morzsolódott, nagyobb préserıt alkalmazva azonban egyáltalán nem emelkedtek fel a kioldóközeg felszínére. A homogenitás javításának céljából különbözı fordulatszámmal (1000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000 rpm) aprított mintákat készítettem a segédanyagból. Pásztázó elektronmikroszkópos felvételek készültek az aprítatlan (48. ábra), a 4000 (49. ábra), illetve 7000 rpm (50. ábra) fordulatszámmal aprított mintákról. A vizsgálat a szemcseméret változásáról, valamint a szivacsos szerkezet megtartottságáról adott 92

93 felvilágosítást. Az elsı aprítás az átlagos szemcseméretet 1,2 mm-rıl közel a felére csökkentette (624 µm), míg a 7000 rpm-es aprítás alig volt hatékonyabb a 4000 rpm-esnél (608 µm). A felvételeken látszik, hogy az anyag az elıállítandó gyógyszerforma szempontjából fontos porózus szerkezete az aprítás után is megmaradt, a szemcsék felületén lévı pórusok a kopás miatt nem olyan kifejezettek, mint az aprítatlan mintánál. Ez a belsı szivacsos szerkezetet azonban nem befolyásolja hátrányosan. 48. ábra Accurel MP 1000 aprítás elıtt (d=1200±300 µm) 49. ábra Accurel MP rpm-mel történı aprítás után (d=624±119,9 µm) 93

94 50. ábra Accurel MP rpm-mel történı aprítás után (d=608,3±68,9 µm) Az aprított segédanyaggal megismételve a tablettázást, az inhomogenitás sajnálatos módon továbbra is fennállt. Ezen tapasztalatok alapján ezt az összetételcsoportot nem vizsgáltam tovább, mivel úgy ítéltem meg, hogy a gyártástechnológia teljes átalakítása (a többi komponens szemcseméretének növelése az inhomogenitás kiküszöbölésére, illetve préselés nélküli elıállítás, pl.: kapszulába töltés) lenne szükséges a megfelelı fizikai tulajdonságok biztosításához. A korábbiakban vizsgált minták ezek szerint nem mutattak reprezentatív képet a sarzsokról. Az F 3/1 -F 3/3 összetételek esetében azt tapasztaltam, hogy mindegyik vizsgált tabletta felemelkedett, azonban mindhárom összetételnél voltak olyanok, amelyek csak 30 perces késleltetési idıt meghaladóan. A préserıt csökkentve (tehát a porozitást növelve) még mindig voltak olyan tabletták, amelyek 30 percet meghaladóan emelkedtek csak fel. Emiatt döntöttem az összetétel megváltoztatása, azaz a gázképzık mennyiségének növelése (duplázása) mellett. A CaCO 3 mennyiségének növelése a tapadás miatt a lubrikáns hozzáadását is szükségessé tette. Az új összetételeket mutatja a 17. táblázat. 17. táblázat Módosított összetételő, gázképzıt tartalmazó rendszerek Polyox Polyox Mgszterát Formuláció Metronidazol NaHCO 3 CaCO 3 WSR-303 WSR-N12K száma (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) F 3/1 mod F 3/2 mod F 3/3 mod

95 A tabletták névleges tömege így 941 mg lett, átlagtömegüket és az attól való maximális eltérést az 18. táblázat mutatja. 18. táblázat Módosított összetételő, gázképzıt tartalmazó rendszerek átlagtömege és az ettıl való legnagyobb eltérés mértéke (n=20) Összetétel Névleges tömeg Átlagtömegtıl való Átlagtömeg (mg) (mg) legnagyobb eltérés (%) F 3/1 mod ,2 F 3/2 mod ,3 F 3/3 mod ,6 Az ily módon megváltoztatott összetételő tabletták mindegyike megfelelı hidrodinamikai tulajdonságokat mutatott, azaz 30 percen belül felemelkedtek a kioldóközeg tetejére, és ott tartósan úsztak. A továbbiakban ezen készítmények friabilitását, törési szilárdságát (19. táblázat) és hatóanyagleadását ellenıriztem. 19. táblázat Módosított összetételő, gázképzı rendszert tartalmazó formulációk friabilitása és törési szilárdsága (n=10) Összetétel Friabilitás (%) Törési szilárdság Átlag (N) Szélsıértékek (N) F 3/1 mod 0, ; 47 F 3/2 mod 0, ; 52 F 3/3 mod 0, ; 51 Az eredeti és a módosított tabletták hatóanyagleadását páronként összehasonlítva elmondható, hogy az alacsonyabb molekulatömegő Polyox WSR N12-K -t tartalmazó formuláció (F 3/1 mod) esetében a gázképzı segédanyagok mennyiségének növelése nagyobb mértékő hatóanyag-felszabaduláshoz vezet. A jelenség magyarázata az lehet, hogy a gázbuborékok a polimer mátrixban pórusokat képeznek, ezáltal szabad utat biztosítva a hatóanyag molekuláinak. A kizárólag Polyox WSR-303 -at tartalmazó összetételnél éppen ellenkezı irányú változás történt, ami azzal magyarázható, hogy a nagyobb molekulatömegő és duzzadóképességő polimer jobban magába zárta a gázbuborékokat, amelyek így kevésbé tudtak felszíni pórusokat képezni a mátrixon. A 95

96 kisebb mértékő hatóanyagleadás azzal magyarázható, hogy a hidrofób karakterő CaCO 3 mennyiségének növelése hátráltatja a hatóanyag kioldódását. A fele-fele arányban Polyox WSR-N12K -t, valamint Polyox WSR-303 -at tartalmazó rendszernél a két hatás valószínőleg kiegyenlíti egymást, mivel itt nem volt tapasztalható jelentısebb különbség az eredeti és a módosított tabletták hatóanyagleadásában. Ezeket a megfigyeléseket támasztják alá az ábrák, valamint a 20. táblázat, amelyben a kioldódási görbék összehasonlítására szolgáló különbözıségi (f 1 ) és hasonlósági (f 2 ) faktorok szerepelnek. Kioldódott hatóanyag-m ennyiség (%) F3/1 eredeti F3/1 mod Idı (perc) 51. ábra Eredeti és módosított F 3/1 összetételő úszótabletták hatóanyagleadása az idı függvényében 96

97 Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) F3/2 eredeti F3/2 mod Idı (perc) 52. ábra Eredeti és módosított F 3/2 összetételő úszótabletták hatóanyagleadása az idı függvényében Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) F3/3 eredeti F3/3 mod Idı (perc) 53. ábra Eredeti és módosított F 3/3 összetételő úszótabletták hatóanyagleadása az idı függvényében 97

98 20. táblázat Az eredeti és módosított összetételő, gázképzésen alapuló rendszerek hatóanyagleadásának összehasonlítására szolgáló különbözıségi és hasonlósági faktorok Összetétel-pár f 1 (%) f 2 (%) F 3/1 - F 3/1 mod 11,66 64,33 F 3/2 - F 3/2 mod 2,23 94,82 F 3/3 - F 3/3 mod 6,93 81,32 A táblázat adataiból látható, hogy mindhárom összetétel-pár esetében hasonlónak mondhatók a kioldódási profilok; legkisebb eltérés a kétféle polimert 1:1 arányban tartalmazó készítménynél tapasztalható. A korábban kidolgozott összetételek ellenırzése során kiderült, hogy a gázképzı segédanyagokat tartalmazók reprodukálhatósága megfelelıbb. A hidrodinamikai tulajdonságok optimalizálásához szükséges volt a gázképzı segédanyagok mennyiségének növelése, ami a hatóanyag kioldódását csak kis mértékben változtatta meg. D.3. A TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK HATÁSÁNAK VIZSGÁLATA A GYÓGYSZERFORMA HATÓANYAGLEADÁSÁNAK STABILITÁSÁRA D.3.1. Tárolt és tárolatlan tabletták hatóanyagleadásának összehasonlítása Az 54. ábra mutatja az F 3/1 mod összetételő úszótabletta kioldódási görbéit tárolás elıtt, valamint 3 hónapos, 40±2 C-on, 75±5% relatív páratartalom melletti tárolás után. Annak érdekében, hogy a hımérséklet önmagában kifejtett hatását tanulmányozni lehessen, a tabletták egy részét zárt üvegben tároltam. Látható, hogy a tárolt minták hatóanyagleadásának mértéke megnıtt. A görbék azt mutatják, hogy a magas hımérséklet önmagában is megváltoztatja a készítmény hatóanyagleadását, a magas 98

99 páratartalom pedig fokozza ezt a hatást. A 21. táblázatban látható hasonlósági faktorok ugyan egyenértékőséget mutatnak mindkét esetben, a különbözıségi faktor azonban a tárolatlan és a nyitott üvegben tárolt minta vonatkozásában 15 fölötti, ami már egyértelmő különbözıségre utal. Az 55. ábrán az F 3/2 mod összetételő úszótabletta kioldódási görbéi láthatók az elızı összetételő tablettával megegyezı tárolási körülmények között való tárolás után. Ebben az esetben a tárolt és a tárolatlan minták között sokkal kisebb a különbség, a különbözıségi és hasonlósági faktorok sem jeleznek eltérést. Feltőnı, hogy gyakorlatilag nincs különbség a nyitott és a zárt üvegben tárolt minták között, tehát a páratartalomnak kisebb szerepe van a kétféle polimert (Polyox WSR N-12K és Polyox WSR 303 ) 1:1 arányban tartalmazó összetételnél. Ennek magyarázatául az szolgálhat, hogy a kisebb molekulatömegő Polyox WSR N-12K esetében a víz abszorpciója gyorsabban történi, mivel a kisebb mértékő duzzadás kevésbé sőrő felszíni gélréteg kialakulását eredményezi a por felületén. Az 56. ábrán láthatók az F 3/3 mod összetételő úszótabletta kioldódási profiljai. A zárt üvegben tárolt minta gyakorlatilag ekvivalensnek tekinthetı a tárolatlan mintával. A nyitott üvegben való tárolás azonban kis mértékben megváltoztatta a hatóanyagleadást, ami arra enged következtetni, hogy az abszorbeált nedvesség a nagyobb molekulatömegő polimerre is hatással van. 99

100 Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) Tárolás elıtt 3 hó zárt 3 hó nyitott Idı (perc) 54. ábra F 3/1 mod összetételő úszótabletta hatóanyagleadása tárolás elıtt, valamint 3 hónapos tárolás után Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) Tárolás elıtt 3 hó zárt 3 hó nyitott Idı (perc) 55. ábra F 3/2 mod összetételő úszótabletta hatóanyagleadása tárolás elıtt, valamint 3 hónapos tárolás után 100

101 Kioldódott hatóanyag-mennyiség (%) Tárolás elıtt 3 hó zárt 3 hó nyitott Idı (perc) 56. ábra F 3/3 mod összetételő úszótabletta hatóanyagleadása tárolás elıtt, valamint 3 hónapos tárolás után A 21. táblázat alapján elmondható, hogy szignifikáns különbség csak a nyitott állapotban tárolt, alacsonyabb molekulatömegő polimert tartalmazó tablettáknál figyelhetı meg a különbségi faktor alapján. 21. táblázat A tárolatlan és a 3 hónapig, különbözı körülmények között tárolt tabletták hatóanyagleadását összehasonlító különbözıségi és hasonlósági faktorok Összetétel Faktor Tárolás elıtt vs. 3 hó zárt Tárolás elıtt vs. 3 hó nyitott F 3/1 mod f 1 13,64 17,72 f 2 64,63 58,25 F 3/2 mod f 1 6,43 6,70 f 2 81,66 80,86 F 3/3 mod f 1 2,58 9,26 f 2 95,86 78,12 101

102 D.3.2. A tárolás hatóanyagleadásra gyakorolt hatásának hátterében álló jelenségek A vizsgált tabletták alapjául szolgáló poli(etilén-oxid) mintegy 70%-a kristályos szerkezető [146]. A maradék amorf rész azonban termodinamikailag nincsen stabil állapotban, így folyamatosan az energiaminimum elérésére törekszik. A jelenséget az irodalomban fizikai öregedésként ismerjük, melynek jellemzıje, hogy spontán, lassú átalakulás, amely azonban gyorsítható különbözı környezeti behatásokkal. Ilyen például a hımérséklet, a levegı nedvességtartalma, vagy akár a CO 2 [ ]. A fizikai öregedés az anyagban olyan komoly szerkezeti változásokat idézhet elı a polimer-láncok orientációjának, illetve egymástól való távolságának megváltoztatásával, ami a készítmény stabilitását is befolyásolhatja [ ]. A fizikai öregedés jelensége többféle technikával nyomon követhetı [153], jelen esetben DSC-, PALS- és SEM-módszerek kerültek alkalmazásra a polimer szerkezetében bekövetkezı változások monitorozására. A tárolatlan, illetve a 4 hétig 40±2 C-on, 75±5%-os relatív nedvességtartalom mellett tárolt tiszta anyagokat vizsgáltam [154]. A 22. táblázat szemlélteti a kétféle molekulatömegő poli(etilén-oxid) kristályos részének olvadási entalpia-értékeit. Látható, hogy a tárolás során ezek növekedést mutatnak, ami a polimer kristályos részarányának növekedésére enged következtetni. Ennek hátterében az állhat, hogy a stressz-körülmények hatására az amorf régiókban a polimer-láncok egyre rendezettebb szerkezetet vesznek fel, ami a fizikai öregedés jelenségére vezethetı vissza. 22. táblázat A kétféle polimer olvadási entalpiájának változása a tárolás során Tárolási Olvadási entalpia (J/g) idı Polyox WSR 303 Polyox WSR N-12K 0 hét 149,8 151,4 1 hét 154,8 169,8 2 hét 169,0 167,0 4 hét 173,9 172,2 102

103 Az amorf régiók szerkezetváltozására szolgálnak bizonyítékul a PALS-mérések eredményei is. Az 57. ábra szemlélteti, hogy a tárolás során mindkét polimerben csökkent a szabadtérfogat, amit közvetve az o-ps élettartamok csökkenése jelez. 57. ábra o-ps élettartam változása a tárolási idı függvényében Az anyagban bekövetkezı szerkezeti változások a pásztázó elektronmikroszkópos felvételeken is tetten érhetık, elsısorban a kisebb molekulatömegő polimer esetében (58. ábra). Ez összhangban van azzal, hogy a hatóanyagleadás is ennél a formánál változott nagyobb mértékben a tárolás során. 103

104 Polyox WSR 303 tárolás elıtt Polyox WSR 303 tárolás után Polyox WSR N-12K tárolás elıtt Polyox WSR N-12K tárolás után 58. ábra Poli(etilén-oxidok) morfológiájának változása tárolás hatására A tiszta segédanyagok, valamint a belılük készített tabletták vizsgálata rávilágított arra, hogy a kis molekulatömegő polimer önmagában nem képes biztosítani a hatóanyagleadás stabilitását. Ezért indokolt a készítményben legalább 1:1 arányban a nagyobb molekulatömegő forma használata. 104

105 Az elvégzett vizsgálatok alapján a hidrodinamikai tulajdonságok és a hatóanyagleadás stabilitásának szempontjából az alábbi két összetétel mondható optimálisnak: 1. Metronidazol 500 mg Polyox WSR N-12K 150 mg Polyox WSR mg NaHCO 3 44 mg CaCO 3 88 mg Magnézium-sztearát 9 mg 2. Metronidazol Polyox WSR 303 NaHCO 3 CaCO 3 Magnézium-sztearát 500 mg 300 mg 44 mg 88 mg 9 mg 105

106 E. AZ EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA Az irodalomban meglehetısen sokféle módszer és technológiai megoldás ismert a gasztroretentív gyógyszerformák elıállítására. Ennek ellenére viszonylag kevés a valóban mőködıképes formuláció. Értekezésemben azt a fejlesztési folyamatot szemléltettem, amelynek során kétféle elven (alacsony kezdeti sőrőség, illetve gázképzıdés) mőködı úszó hordozórendszereket állítottam elı. Az értekezés új tudományos eredményei: A preformulációs vizsgálatok során megállapítottam, hogy az alkalmazni kívánt segédanyagok közül melyek bizonyultak kompatibilisnek a modell-hatóanyagként felhasználni kívánt metronidazollal. A technológiai fejlesztési kísérletek során 36-féle; fele részben alacsony sőrőségő habpor hozzáadásán, fele részben gázképzı segédanyag-rendszeren alapuló összetételbıl a hidrodinamikai tulajdonságok alapján kiszőrtem a további fejlesztésre érdemes kompozíciókat. Az eleve alacsony sőrőségő rendszereknél az azonnali úszás könnyebben biztosítható volt, míg a gázképzésen alapuló rendszerek tablettázhatósága jobbnak bizonyult. A gyártástechnológia és az összetétel optimalizálása során megállapítottam, hogy a habport tartalmazó rendszerek közvetlen préseléssel nem gyárthatók reprodukálhatóan úgy, hogy megfelelı hidrodinamikai tulajdonságaik megmaradjanak. A gázképzı komponenseket tartalmazó rendszerek esetében a CO 2 - fejlıdést biztosító segédanyagok mennyisége kritikusnak bizonyult a megfelelı hidrodinamikai tulajdonságok reprodukálhatósága szempontjából. A hatóanyagleadás stabilitásának vizsgálatakor kiderült, hogy a végsı összetételekben alkalmazott poli(etilén-oxid) típusú mátrixképzık amorf régióinak szerkezetváltozása miatt a kioldódási profil tárolás hatására változik, elsısorban a kis molekulatömegő polimert tartalmazó összetételben. Emiatt célszerő legalább 1:1 arányban alkalmazni a nagyobb molekulatömegő mátrixképzıt, vagy ha ez nem megoldható, gondoskodni kell a gyógyszerforma légmentes csomagolásáról és megfelelı hımérsékleten való tárolásáról. 106

107 Az eredmények gyakorlati alkalmazhatósága: A fenti vizgálatokból levonható, azok eredményének gyakorlati alkalmazhatóságára vonatkozó következtetések szempontjából nem elhanyagolható, hogy azok egy konkrét modell-vegyülettel végzett kísérletek alapján születtek. Más hatóanyagot tartalmazó készítmények fejlesztése esetén minden esetben figyelembe kell venni annak a gyógyszerforma hidrodinamikai viselkedését befolyásoló tulajdonságait (sőrőség, dózis stb.). Ezzel együtt a vizsgálatok eredményeibıl levonhatók olyan általános következtetések, amelyek felhasználhatók egyéb úszó gyógyszerformák fejlesztésénél. A preformulációs vizsgálatok során úszó hordozórendszerekben elınyösen alkalmazható mátrixképzı, gázképzı és alacsony sőrőségő segédanyagok olyan tulajdonságait írtam le, amelyek egyéb hatóanyagokat tartalmazó gasztroretentív gyógyszerkészítmények formulálásához felhasználhatók. A kompatibilitás-vizsgálatok során megállapítottam, hogy a fenti segédanyagok többsége használható metronidazol hatóanyagú formulációk részeként, és rámutattam a modell-hatóanyag és az Emcompress interakciójára. Az alacsony sőrőségő polipropilén habport tartalmazó tabletták vizsgálatánál megállapítottam, hogy a segédanyag nagy szemcsemérete hátrányosan befolyásolja a hatóanyaggal és egyéb segédanyagokkal való homogenizálhatóságát. A tablettázás hatására a segédanyag szivacsos szerkezete összenyomódik, ami a préselmény végsı sőrősége szempontjából kedvezıtlen. Mindezek alapján megkérdıjelezhetı a polipropilén úszótablettában való alkalmazhatósága. A gázképzésen alapuló rendszereknél meghatároztam a megfelelı hidrodinamikai tulajdonságok biztosításához szükséges gázképzı segédanyagok tablettatömegre vonatkoztatott mennyiségét. Rámutattam arra, hogy többféle mátrixképzı polimer közül a poli(etilén-oxidok) a legalkalmasabbak a megfelelı hidrodinamikai tulajdonságok és a közel lineáris hatóanyagleadási kinetika biztosítására. Megállapítottam ezen kívül, hogy a hatóanyagleadás sebessége a mátrixképzı polimer molekulatömegének megválasztásával szabályozható. Megállapítottam, hogy az optimálisnak talált összetétel esetében a mátrixképzı polimer amorf régióinak tárolás hatására bekövetkezı változása miatt a 107

108 hatóanyagleadás stabilitása nem megfelelı a kisebb molekulatömegő polimer esetében. Ez indokolja a nagyobb molekulatömegő poli(etilén-oxid) alkalmazását, és az ilyen típusú polimerek egyéb hordozórendszerben való használatakor az ilyen jellegő vizsgálatok elvégzését. Az in vitro kioldódási és hidrodinamikai adatok alapján javasolt összetételekkel rendelkezı úszótabletták alkalmasak lehetnek a metronidazol gyomorban történı nyújtott és lokalizált leadására. Ez a fekélybetegségben kóroki tényezınek tartott Helicobacter pylori eradikációjában elınyös lehet a magasabb és hosszabb ideig rendelkezésre álló helyi hatóanyag-koncentráció biztosítása révén. 108

109 F. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetet szeretnék mondani témavezetımnek, Dr. Zelkó Románának, aki határtalan türelemmel segítette és ösztönözte doktori munkámat. Az ı elhivatottsága láttán kezdtem gyógyszer-technológiával foglalkozni, és lelkesedése segített abban, hogy a nehezebb idıszakokon túllépjek. A közös munka során mindig igyekezett lehetıséget biztosítani arra, hogy saját elképzeléseimet megvalósíthassam. Köszönettel tartozom Dr. Noszál Béla professzor úrnak, aki hallgató koromtól fogva figyelemmel kísérte tanulmányaimat, és felajánlotta számomra a Richter Rt.-vel történı együttmőködésben való részvétel lehetıségét. Köszönöm Dr. Thaler Györgynek, hogy lehetıvé tette, hogy az együttmőködés keretében Ph.D.-tanulmányokat folytassak, és mindvégig ösztönözte ezt a munkát. Köszönettel tartozom továbbá Dr. Bódis Attilának, aki minden segítséget megadott, hogy mindez zökkenımentesen történhessen. Köszönet illeti továbbá Dr. Vincze Zoltán professzor urat, aki lehetıvé tette, hogy az Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézetben kezdjem el a kutatófejlesztı munkát. Köszönöm az Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet dolgozóinak minden segítségét és támogatását, különös tekintettel Gregorné Lipóczki Magdolnára, Kovácsné dr. Balogh Juditra, Schwáb Sándornéra és Vajna Mártonra, akik a mindennapok munkavégzését tették kellemessé és emberivé. Továbbá köszönetet szeretnék mondani a Gyógyszerészeti Intézet mindazon dolgozójának, akik doktori munkám végzése során segítségemre voltak. Köszönet illeti Dr. Dévényi Lászlót, Dr. Novák Csabát, Dr. Pozsgai Imrét és Dr. Süvegh Károlyt, akik a mőszeres mérések elvégzésében nyújtottak nélkülözhetetlen segítséget. Végül az utolsó sorokat annak a két embernek szánom, akik megteremtették számomra azt a hátteret, ami lehetıvé tette, hogy tanulmányaimat és munkámat mindig zavartalanul és teljes odaadással végezhessem. Köszönöm nekik a szeretetet, a biztatást, a nyugodt családi környezetet, és azt, hogy mindig engedték, hogy a saját utamat kövessem. Köszönöm Szüleimnek. 109

110 G. IRODALOMJEGYZÉK 1. Singh BM, Kim KH. (2000) Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention. J Con Rel, 63: Bardonnet PL, Faivre V, Pugh WJ, Piffaretti JC, Falson F. (2006) Gastroretentive dosage forms: overview and special case of Helicobacter pylori. J Con Rel, 111: Fonyó A. A tápcsatorna mőködése, a tápanyagok átalakulásának és felvételének szabályozása. In: Fonyó A, Hunyady L, Kollai M, Ligeti E, Szőcs G, Az orvosi élettan tankönyve. Medicina, Budapest, 2004: Gibaldi M. Gastrointestinal absorption biologic considerations. Gastrointestinal absorption physicochemical considerations. In: Gibaldi M, Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Lea & Febiger, Philadelphia London, 1991: Arora S, Ali J, Ahuja A, Khar RK, Baboota S. (2005) Floating drug delivery systems: a review. AAPSPharmSciTech, 6(3): (article 47). ( 6. Zsembery Á. (2005) Gasztrointesztinális motilitás c. Élettan elıadás. (2006. január 21.) 7. Garg S, Sharma S. (2003) Gastroretentive drug delivery systems. Business Briefing Pharmatech, 2003:160, 162, 164, Sood A, Panchagnula R. (2003) Design of controlled release delivery systems using a modified pharmacokinetic approach: a case study for drugs having a short elimination half-life and a narrow therapeutic index. Int J Pharm, 261(1-2):

111 9. Stepensky D, Friedman M, Srour W, Raz I, Hoffmann A. (2000) Preclinical evaluation of pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for CR metformin formlation. J Con Rel, 71: Xu XQ, Sun MJ, Zhi F, Hu YQ. (2006) Floating matrix dosage form for phenoporlamine hydrochloride based on gas forming agent: in vitro and in vivo evaluation in healthy volunteers. Int J Pharm, 310(1-2): Hilton AK, Desay PB. (1992) In vitro and in vivo evaluation of an oral sustainedrelease floating dosage form of amoxicillin trihydrate. Int J Pharm, 86: Yang L, Eshraghi J, Fassihi R. (1999) A new intragastric delivery system for the treatment of Helicobacter pylori associated gastric ulcer: in vitro evaluation. J Con Rel, 57: Katayama H, Nishimura T, Ochi S, Tsuruta Y, Yamazaki Y. (1999) Sustained release liquid preparation using sodium alginate for eradication of Helicobacter pylori. Biol Pharm Bull, 22: Whitehead L, Collett JH, Fell JT. (2000) Amoxicillin release from a floating dosage form based on alginates. Int J Pharm, 210: Murata Y, Sasaki N, Miyamoto E, Kawashima S. (2000) Use of floating alginate gel beads for stomach specific drug delivery. Eur J Pharm Biopharm, 50(2): Torrado S, Prada P, M de la Torre P, Torrado S. (2004) Chitosan-poly(acrylic) acid polyionic complex: in vivo study to demonstrate prolonged gastric retention. Biomaterials, 25: Dave BS, Amin AF, Patel MM. (2004) Gastroretentive drug delivery system of ranitidine hydrochloride: formulation and in vitro evaluation. AAPS PharmSciTech, 5(2): ( 111

112 18. Fábregas JL, Claramunt J, Cucala J, Pous R, Siles A. (1994) In-vitro testing of an antacid formulation with prolonged gastric residence time (Almagate flot-coat ). Drug Dev Ind Pharm, 20: Sawicki W. (2002) Pharmacokinetics of verapamil and norverapamil from controlled release floating pellets in humans. Eur J Pharm Biopharm, 53(1): Kagan L, Lapidot N, Afargan M, Kirmayer D, Moor E, Mardor Y, Friedman M, Hoffmann A. (2006) Gastroretentive Accordion Pill: enhancement of riboflavin bioavailability in humans. J Con Rel, 113: Davis SS. (2005) Formulation strategies for absorption windows. Drug Discov Today, 10(4): Chavanpatil MD, Jain P, Chaudhari S, Shear R, Vavia PR. (2005) Development of sustained release gastroretentive drug delivery system for ofloxacin: in vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm, 304: Chavanpatil MD, Jain P, Chaudhari S, Shear R, Vavia PR. (2006) Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system for ofloxacin. Int J Pharm, 316: Gröning R, Berntgen M, Georgarakis M. (1998) Acyclovir serum concentrations following administration of magnetic depot tablets and the influence of extracorporal magnets to control gastrointestinal transit. Eur J Pharm Biopharm, 46: Rouge N, Allemann E, Gex-Fabry M, Balant L, Cole ET, Buri P, Doelker E. (1998) Comparative pharmacokinetic study of a floating multiple-unit capsule, a high density multiple unit capsule and an immediate release tablet containing 25 mg atenolol. Pharm Acta Helv, 73:

113 26. Kadam SS, Asane GS, Patil VB, Paradkar AR, Pawar AP. (2002) Effect of variables on drug release from floating capsules containing diltiazem hydrochloride: 3 2 factorial design (DDT-P-028). International Pharmaceutical Federation World Congress, 62: Menon A, Ritschel WA, Sakr A. (1994) Development and evaluation of a monolithic floating dosage form for furosemide. J Pharm Sci, 83: Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, Cserepes E, Barta M, Friedman M, Hoffman A. (2003) Furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics following gastroretentive dosage form administration to healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 43(7): Ozdemir N, Ordu S, Ozkan Y. (2000) Studies of floating dosage forms of furosemide: in vitro and in vivo evaluations of bilayer tablet formulations. Drug Dev Ind Pharm, 26(8): Gabr KE, Borg TM. (2000) Formulation and evaluation of buffered floating furosemide delivery systems. S.T.P. Pharma Sci, 10(2): Klausner EA, Lavy E, Friedman M, Hoffman A. (2003) Novel levodopa gastroretentive dosage form: in-vivo evaluation in dogs. J Con Rel, 90: Talukder, R., Fassihi, R.: (2004) Gastroretentive delivery systems: hollow beads. Drug Dev Ind Pharm, 30(4): Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, Friedman M, Hoffmann A. (2002) Novel gastroretentive dosage forms: evaluation of gastroretentivity and its effect on riboflavin absorption in dogs. Pharm Res, 19(10):

114 34. Chawla G, Gupta P, Koradia V, Bansal AK. (2003) Gastroretention a means to address regional variability in intestinal drug absorption. Pharm Technol, 27(7): 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64-66, Hoffmann A, Stepensky D, Lavy E, Eyal S, Klausner E, Friedman M. (2004) Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms. Int J Pharm, 277: Matharu RS, Sanghavi NM. (1992) Novel drug delivery system for captopril. Drug Dev Ind Pharm, 18(14): Nur AO, Zhang JS. (2000) Recent progress in sustained/controlled oral delivery of captopril: overview. Int J Pharm, 194: Patel VF, Patel NM. (2006) Intragastric drug delivery system for cefuroxim axetil: in vitro evaluation. AAPSPharmSciTech, 7(1): (article 17). ( 39. Gutierrez-Rocca J, Omidian H, Shah K. (2003) Progresses in gastroretentive drug delivery systems. Business Briefing Pharmatech, 2003:152, 154, Hou SY, Cowles VE, Berner B. (2003) Gastric retentive dosage forms: a review. Crit Rev Ther Drug, 20(6): Talukder R, Fassihi R. (2004) Gastroretentive delivery systems: a mini review. Drug Dev Ind Pharm, 30(10): Carmona MM, Grau JRT, Reig AO, Montoya EG, Lozano PP, Jimenez C, Negre JMS. (2005) Pharmaceutical forms of gastric retention. Ciencia y Tecnologia Pharmaceutica, 15(2):

115 43. Whitehead L, Fell JT, Collett JH, Sharma HL, Smith A-M: (1998) Floating dosage forms: an in vivo study demonstrating prolonged gastric retention. J Con Rel, 55: Streubel A, Siepmann J, Bodmeier R. (2002) Floating matrix tablets based on low density foam powder: effects of formulation and processing parameters an drug release. Int J Pharm, 241: El-Gibaly, I. (2002) Development and in vitro evaluation of novel floating chitosan microcapsules for oral use: comparison with non-floating chitosan microspheres. Int J Pharm, 249: Umamaheshwari RB, Jain S, Jain NK. (2003) A new approach in gastroretentive drug delivery system using cholestyramine. Drug Deliv, 10: Jain SK, Awasthi AM, Jain NK, Agrawal GP. (2005) Calcium silicate based microspheres of repaglinide for gastroretentive floating drug delivery: preparation and in vitro characterization. J Con Rel, 107(2): Jain SK, Agrawal GP, Jain NK. (2006) A novel calcium silicate based microspheres of repaglinide: in vivo investigations. J Con Rel, 113: Klausner EA, Eyal S, Lavy E, Friedman M, Hoffman A. (2003) Expandable gastroretentive dosage forms. J Con Rel, 88: Timmermans J, Moes AJ. (1993) Cutoff size for gastric emptying of dosage forms. J Pharm Sci, 82: Ahuja A, Khar RK, Ali J. (1997) Mucoadhesive drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm 23(5):

116 52. Jimenez-Castellanos MR, Zia H, Rhodes CT. (1994) Design and testing in vitro of a bioadhesive and floating drug delivery system for oral application. Int J Pharm, 105: Chueh HR, Zia H, Rhodes CT. (1995) Optimization of sotalol floating and bioadhesive extended release tablet formulations. Drug Dev Ind Pharm, 21(15): Narendra C, Srinath MS, Babu G. (2006) Optimization of bilayer floating tablet containing metoprolol tartrate as a model drug for gastric retention. AAPSPharmSciTech, 7(2):article 34. ( 55. Gerogiannis VS, Rekkas DM, Dallas PP, Choulis NH. (1993) Floating and swelling characteristics of various excipients used in contolled release technology. Drug Dev Ind Pharm, 19: Li SF, Lin SS, Daggy BP, Mirchandani HL, Chien YW. (2002) Effect of formulation variables on the floating properties of gastric floating drug delivery system. Drug Dev Ind Pharm, 28(7): Li S, Lin S, Daggy BP, Mirchandani HL, Chien YW. (2002) Effect of HPMC and Carbopol on the release and floating properties of Gastric Floating Drug Delivery System using factorial design. Int J Pharm, 253: Cedillo-Ramirez E, Villafuerte-Robles L, Hernandez-Leon A. (2006) Effect of added Pharmatose DCL11 on the sustained-release of metronidazole from Methocel K4M and Carbopol 971P NF floating matrices. Drug Dev Ind Pharm, 32(8): Ciurba A, Moldovan B, Sipos E. (2003) Floating capsules with furosemid. 1. Formulation and characterisation. Farmacia, 51(1):

117 60. Dorozynski P, Jachowicz R, Kulinowski P, Kwiecinski S, Szybinski K, Skorka T, Jasinski A. (2004) The macromolecular polymers for the preparation of hydrodynamically balanced systems methods of evaluation. Drug Dev Ind Pharm, 30(9): Sheth PR, Tossounian JL. (1978) Sustained release pharmaceutical capsules. U.S. Pat Krögel I, Bodmeier R. (1999) Development of a multifunctional matrix drug delivery system surrounded by an impermeable cylinder. J Con Rel, 61: Sheth PR, Tossounian JL. (1979) Novel sustained release tablet formulations. U.S. Pat Müller W, Aanders E. (1997) Floating system for oral therapy. U.S. Pat Ingani HM, Timmermans J, Moes AJ. (1987) Conception and in vivo investigation of peroral sustained release floating dosage forms with enhanced gastrointestinal transit. Int J Pharm, 35: Wei Z, Yu Z, Bi D. (2001) Design and evaluation of a two layer floating tablet for gastric retention using cisapride as a model drug. Drug Dev Ind Pharm, 27(5): Ichikawa M, Watanabe S, Miyake Y. (1991) New multiple-unit oral floating dosage system. Part I. Preparation and in vitro evaluation of floating and sustained-release characteristics. J Pharm Sci, 80: Ichikawa M, Kato T, Kawahara M, Watanabe S, Kayano M. (1991) New multipleunit oral floating dosage system. Part II. In vivo evaluation of floating and sustained-release characteristics with p-aminobenzoic acid and isosorbide dinitrate as model drugs. 117

118 69. Kawashima Y, Niwa T, Takeuchi H, Hino T, Ito Y. (1991) Preparation of multiple unit hollow microspheres (microballons) with acrylic resin containing tranilast and their drug release characteristics (in vitro) and floating behavior (in vivo). J Con Rel, 16: Thanoo BC, Sunny MC, Jayakrishnan A. (1993) Oral sustained-release drug delivery systems using polycarbonate microspheres capable of floating on the gastric fluid. J Pharm Pharmacol, 45: Joseph NJ, Lakshimi S, Jayakrishnan A. (2002) A floating-type oral dosage form for piroxicam based on hollow polycarbonate microspheres: in vitro and in vivo evaluation in rabbits. J Con Rel, 79(1-3): Soppimath KS, Kulkarni AR, Aminabhavi TM. (2001) Development of hollow microspheres as floating controlled release system for cardiovascular drugs: perparation and release characteristics, 27(6): Kawashima Y, Niwa T, Takeuchi H, Hino T, Ito Y. (1992) Hollow microspheres for use as a floating controlled drug delivery system in the stomach. J Pharm Sci, 81: Streubel A, Siepmann J, Bodmeier R. (2002) Floating microparticles based on low density foam powder. Int J Pharm, 241: Takashima Y, Yuasa H, Kanaya Y. (1998) Studies on production of higher functional pharmaceutical preparations by using various additives. Part 3. Application of hollow glass beads for intragastric floating granules. Chem Pharm Bull, 46:

119 76. Iannuccelli V, Coppi G, leo E, Fontana F, Bernabei MT. (2000) PVP solid dispersions for the controlled release of furosemide from a floating multiple unit system. Drug Dev Ind Pharm, 2686): Nakamichi K, Yasuura H, Fukui H, Oka M, Izumi S. (2001) Evaluation of a floating dosge form of nicardipine hydrochloride and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate prepared using a twin-screw extruder. Int J Pharm, 218: Sriamornsak P, Thirawong N, Puttipipatkhachorn S. (2004) Morphology and buoyancy of oil-entrapped calcium pectinate gel beads. AAPS Journal, 6(3): Sriamornsak P, Thirawong N, Puttipipatkhachorn S. (2005) Emulsion gel beads of calcium pectinate capable of floating on the gastric fluid: effect of some additives, hardening agent or coating on release behaviour of metronidazole. Eur J Pharm Sci, 24(4): Shimpi S, Chauhan B, Mahadik KR, Paradkar A. (2004) Preparation and evaluation of diltiazem hydrochloride Gelucire 43/01 floating granules prepared by melt granulation. AAPS PharmSciTech, 5(3):article 43. ( 81. Chauhan B, Shimpi S, Mahadik KR, Paradkar A. (2005) Preparation and evaluation of floating risedronate sodium Gelucire 43/01 formulations. Drug Dev Ind Pharm, 31(9): Sharma S, Pawar A. (2006) Low density multiparticulate system for pulsatile release of meloxicam. Int J Pharm, 313: Sawicki W, Lunio R. (2005) Compressibility of floating pellets with verapamil hydrochloride coated with dispersion Kollicoat SR 30D. Eur J Pharm Biopharm, 60(1):

120 84. Krögel I, Bodmeier R. (1999) Floating or pulsatile drug delivery systems based on coated effervescent cores. Int J Pharm, 187: Watanabe K, Machida Y, Takayama K, Iwata M, Nagai T. (1993) Preparation and evaluation of intragastric floating tablet having ph independent buoyancy and sustained release property. Arch Pract Pharm, 53: Stops F, Fell JT, Collett JH, Martini LG, Sharma HL, Smith A-M. (2006) The use of citric acid to prolong the in vivo gastro-retention of floating dosage form in the fasted state. Int J Pharm, 308: Stops F, Fell JT, Collett JH, Martini LG, Sharma HL, Smith A-M. (2006) The use of citric acid to prolong the in vivo gastro-retention of floating dosage form in the fasted state. Int J Pharm, 308: Chen GL, Hao WH. (1998) In vitro performance of floating sustained-release capsules of verapamil. Drug Dev Ind Pharm, 24(11): Hampson FC, Farndale A, Strugala V, Sykes J, Jolliffe IG, Dettmar PW. (2005) Alginate rafts and their characterisation. Int J Pharm, 294(1-2): Sakr FM. (1999) Programmable drug delivery system for oral administration. Int J Pharm, 184: Michaels A. (1974) Drug delivery device with self actuated mechanism for retaining device in selected area. U.S. Pat Choi BY, Park HJ, Hwang SJ, Park JB. (2002) Preparation of alginate beads for floating drug delivery system: effects of CO 2 gas-forming agents. 93. Nakagawa T, Kondo S, Sasai Y, Kuzuya M. (2006) Preparation of floating drug delivery system by plasma technique. Chem Pharm Bull, 54(4):

121 94. Atyabi F, Sharma HL, Mohammad HA, Fell JT. (1996) Controlled drug release from coated floating ion exchange resin beads. J Con Rel, 42: Rouge N, Leroux JC, Cole ET, Doelker E, Buri P. (1997) Prevention of the sticking tendency of floating minitablets filled into hard gelatin capsules. Eur J Pharm Biopharm, 43(2): Rouge N, Cole ET, Doelker E, Buri P. (1998) Buoyancy and drug release patterns of floating minitablets containing piretanide and atenolol as model drugs. Pharm Dev Technol, 3(1): El Kamel AH, Sokar MS, Al Gamal SS, Naggar VF. (2001) Preparation and evaluation of ketoprofen floating oral delivery system. Int J Pharm, 220: Bulgarelli E, Forni F, Bernabei MT. (2000) Effect of matrix composition and process conditions on gelatin-casein beads floating properties. Int J Pharm, 198: Klausner EA, Lavy E, Barta M, Cserepes E, Friedman M, Hoffmann A. (2003) Novel gastroretentive dosage forms: evaluation of gastroretentivity and its effects on levodopa absorption in humans. Pharm Res, 20(9): Gröning R, Cloer C, Mueller RS. (2006) Development and in vitro evaluation of expandable gastroretentive dosage forms based on compressed collagen sponges. Pharmazie, 61(7): Akiyama Y, Nagahara N. (1999) Novel formulation approaches to oral mucoadhesive drug delivery system. In: Mathiowitz E, Chickering DE, Lehr CM (szerk.), Bioadhesive Drug Delivery Systems-Fundamentals, Novel Approaches and Development. Marcel Dekker, New York, 1998:

122 102. Umamaheswari RB, Jain S, Tripathi PK, Agrawi GP, Jain NK. (2002) Floatingbioadhesive microspheres containing acetohydroxamic acid for clearance of Helicobacter pylori. Drug Deliv, 9(4): Umamaheshwari RB, Jain S, Bhadra D, Jain NK. (2003) Floating microspheres bearing acetohydroxamic acid for the treatment of Helicobacter pylori. J Pharm Pharmacol, 55(12): Timmermans J, Moes AJ. (1990) How well do floating dosage forms float? Int J Pharm, 62: Li S, Lin S, Chien YW, Daggy BP, Mirchandani HL. (2001) Statistical optimization of gastric floating system for oral controlled delivery of calcium. AAPS PharmSciTech, 2(1):article 1. ( Burns SJ, Attwood D, Barnwell. (1998) Assessment of a dissolution vessel designed for use with floating and erodible dosage forms. Int J Pharm, 160: Burns SJ, Corness D, Hay G, Higginbottom S, Whelan I, Attwood D, Barnwell SG. (1995) Development and validation of an in vitro dissolution method for a floating dosage form with biphasic release charcteristics. Int J Pharm, 121: Gohel MC, Mehta PR, Dave RK, Bariya NH. (2004) A more relevant dissolution method for evaluation of floating drug delivery system. Dissol Technol, 11(4): Vasir JK, Tambwekar K, Garg S. (2003) Bioadhesive microspheres as a controlled drug delivery system. Int J Pharm 255: Dürig T, Fassihi R. (2000) Evaluation of floating and sticking extended release delivery systems: an unconventional dissolution test. J Con Rel, 67:

123 111. Sangekar S, Vadino WA, Chaudry I, Parr A, Beihn R, Digenis G. (1987) Evaluation of the effect of food and specific gravity of tablets on gastric retention time. Int J Pharm, 35: Tu XD, Zheng LY, Zhao JH, Ji T. (1994) Study of norfloxacin sustained release tablets remaining floating in the stomach. Journal of China Pharmaceutical University, 25: Sato Y, Kawashima Y, Takeuchi H, Yamamoto H, Fujibayashi Y. (2004) Pharmacoscintigraphic evaluation of riboflavin-containing microballoons for a floating controlled drug delivery system in healthy humans. J Con Rel, 98(1): Babu VB, Khar RK. (1990) In vitro and in vivo studies of sustained-release floating dosage forms containing salbutamol sulfate. Pharmazie. 45: Khattar D, Ahuja A, Khar RK. (1990) Hydrodynamically balanced systems as sustained release dosage forms or propranolol hydrochloride. Pharmazie, 45: Elkheshen SA, Yassin AE, Alsuwayeh S, Alkhaled FA. (2004) In vitro and in vivo evaluation of floating controlled release dosage forms of verapamil hydrochloride. Pharmazeutische Industrie, 66(11): Baumgartner S, Kristl J, Vrecer F, Vodopivec P, Zorko B. (2000) Optimization of floating matrix tablets and evaluation of their gastric residence time. Int J Pharm, 195: Steingötter A, Weishaupt D, Kunz P, Mäder K, Lengsfeld H, Thumshirn M, Bösiger P, Fried M, Schwizer W. (2003) Magnetic resonance imaging for the in vivo evaluation of gastric-retentive tablets. Pharm Res, 20(12):

124 119. Iannuccelli V, Coppi G, Sansone R, Ferolla G. (1998) Air compartment multiple-unit system for prolonged gastric residence. Part 2. In vivo evaluation. Int J Pharm 174: Iannuccelli V, Sala N, Sergi S, Coppi G. (2004) Oral absorption of riboflavin dosed by a floating multiple-unit system in different feeding conditions. S.T.P. Pharma Sci, 14(2): Graber H, Ludwig E. Antimikróbás kemoterápia. Metronidazol. In: Fürst Zs (szerk.), Farmakológia. Medicina, Budapest, 2001: Goddard AF, Spiller RC. (1997) In vitro assessment of gastric mucosal transfer of anti-helicobacter therapeutic agents. Antimicrob Agents Ch, 41(6): (2007. január 10.) 124. Paál T, Kıszeginé Szalai H, Nagy A, Kertész P, Posgayné Kovács E, Takács M, Németh T, Haraszti Cs (szerk.). Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadás II. kötet. Medicina, Budapest, 2004: Végh A, Laszlovszky J, Alföldy Z, Verzárné Petri G, Pataky I, Kedvessy Gy, Szász Gy (szerk.). Magyar Gyógyszerkönyv VII. kiadás II. kötet. Medicina, Budapest, 1986: Wu Y, Fassihi R. (2005) Stability of metronidazole, tetracycline HCl and famotidine alone and in combination. Int J Pharm, 290: Dávid ÁZ, Antal I, Ács Z, Gál L, Greskovits D. (2000) Investigation of water diffusion in piracetam by microwave moisture measurement and near-infrared spectroscopy. Hung J Ind Chem, 28:

125 128. Zelkó R, Antal I, Dredán J, Dávid ÁZ, Rácz I. (2000) Study of drug distribution in tray-dried granules with diffuse reflectance spectroscopy. STP Pharma Sci, 10(3): Dávid ÁZ, Lengyel M, Marton S, Klebovich I, Antal I. (2005) The quantitative determination of active ingredients and an excipient in powders and tablet with a new alternative NIR spectroscopic application. Eur J Pharm Sci, 25S1: Dávid ÁZ, Lengyel M, Marton S, Klebovich I, Antal I. (2005) Példa a NIR spektroszkópia alternatív alkalmazhatóságára: porkeverékek és tabletták komponenseinek egyidejő meghatározása. Acta Pharm Hung, 75(3): Dávid ÁZ, Mincsovics E, Antal I, Furdyga E, Zsigmond Z, Klebovich I. (2006) OPLC combined with NIR spectroscopy a novel technique for pharmaceutical analysis. J Planar Chrom, 19(111): Paál T, Kıszeginé Szalai H, Nagy A, Kertész P, Posgayné Kovács E, Takács M, Németh T, Haraszti Cs (szerk.). Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadás I. kötet. Medicina, Budapest, 2003: Dredán J, Antal I, Rácz I. (1996) Evaluation of mathematical models describing drug release from lipophilic matrices. Int J Pharm, 145: Rácz I, Zelkó R, Bihari E. (1996) Mathematical modelling of magnesium oxide release from granules produced by laboratory fluidization, Drug Dev Ind Pharm, 22(3): Dredán J, Zelkó R, Antal I, Bihari E, Rácz I. (1998) Effect of chemical properties on drug release from hydrophobic matrices. Int. J. Pharm, 160(2):

126 136. Peppas NA. (1985) Analysis of fickian and nonfickian drug release from polymers. Pharm Acta Helv, 60: (2007. január 26.) (2007. január 26.) 139. Zelkó R, Süvegh K, Marton S, Rácz I. (2000) Effect of storage conditions on the free volume of polyvinylpyrrolidone: comparison of positron lifetime data with the tensile strength of tablets. Pharm Res, 17(8): Pintye-Hódi K, Regdon G jr, Erıs I, Süvegh K, Marek T, Kéry I, Zelkó R. (2006) Metolose-PEG interaction as seen by positron annihilation spectroscopy. Int J Pharm, 313(1-2): Zelkó R, Orbán Á, Süvegh K: (2006) Tracking of the physical ageing of amorphous pharmaceutical polymeric excipients by positron annihilation spectroscopy. J Pharm Biomed Anal, 40(2): MacKenzie IK. Experimental methods of annihilation time and energy spectrometry. In: Brandt W, Dupasquier A (szerk), Positron solid-state physics. Elsevier, Amsterdam, 1983: Kirkegaard P, Eldrup M, Mogensen OE, Pedersen NJ. (1981) Program system for analysing positron lifetime spectra and angular correlation curves. Comput Phys Commun, 23: Shukla A, Peter M, Hoffmann L. (1993) Analysis of positron lifetime spectra using quantified maximum entropy and a general linear filter. Nucl Inst Meth A335:

127 145. Kiss D, Zelkó R, Novák Cs, Éhen Zs. (2006) Application of DSC and NIRS to study the compatibility of metronidazole with different pharmaceutical excipients. J Therm Anal Cal, 84(2): Dhawan S, Varma M, Sinha VR. (2005) High molecular weight poly-based drug delivery systems: part I: hydrogels and hydrophilic matrix systems. Pharm Technol, 5(1) Süvegh K, Zelkó R. (2002) Physical ageing of polyvinylpyrrolidone under different humidity conditions. Macromolecules, 35(3): Marek T, Süvegh K, Zelkó R, Regdon G jr, Pintye-Hódi K, Vértes A. (2004) The effect of plasticizer on the free volume in Metolose systems. Mat Sci Forum, , Zelkó R, Kiss D. (2005) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése I. Fizikai-kémiai alapok. Acta Pharm Hung 75(4): Kiekens F, Zelkó R, Remon JP. (2000) Effect of the storage conditions on the tensile strength of tablets in relation to the enthalpy relaxation of the binder. Pharm Res, 17(4): Zelkó R, Kiss D. (2006) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése III. Az öregedés lehetséges következményei, Acta Pharm Hung 76(2): Marek T, Süvegh K, Kéry I, Zelkó R, Regdon G jr, Pintye-Hódi K, Vértes A. (2007) The effect of plasticizer on the ageing of Metolose films. Rad Phys Chem, 76: Zelkó R, Kiss D. (2006) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése II. Az öregedés nyomon követése, Acta Pharm Hung 76(1):

128 154. Kiss D, Süvegh K, Marek T, Dévényi L, Novák Cs, Zelkó R. (2006) Tracking the physical aging of poly(ethylene oxide): a technical note. AAPS PharmSciTech, 7 (4):article

129 H. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE H.1. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK K1 Kiss D, Zelkó R. (2005) Gasztroretentív hatóanyagleadó rendszerek jellemzése. Acta Pharm Hung, 75(3): K2 Kiss D, Zelkó R, Novák Cs, Éhen Zs. (2006) Application of DSC and NIRS to study the compatibility of metronidazole with different pharmaceutical excipients. J Therm Anal Cal, 84(2): K3 Kiss D, Süvegh K, Marek T, Dévényi L, Novák Cs, Zelkó R. (2006) Tracking the physical aging of poly(ethylene oxide): a technical note. AAPS PharmSciTech, 7 (4):article 95. ( DOI: /pt070495) K4 Zelkó R, Kiss D. (2005) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése I. Fizikai-kémiai alapok. Acta Pharm Hung 75(4): K5 Zelkó R, Kiss D. (2006) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése II. Az öregedés nyomon követése. Acta Pharm Hung 76(1): K6 Zelkó R, Kiss D. (2006) Amorf polimer segédanyagok fizikai öregedése III. Az öregedés lehetséges következményei. Acta Pharm Hung 76(2): K7 Zelkó R, Kiss D, Süvegh K. Effects of physical ageing on polymer structure and function a pharmaceutical approach. Polymer Degradation and Stability Research Trends címő tervezett kiadványba felkérésre elküldve és közlésre elfogadva. 129

130 H.2. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ, TELJES TERJEDELEMBEN MEGJELENT KONGRESSZUSI ELİADÁSOK T1 Kiss D, Süvegh K, Marek T, Zelkó R. (2005) Effect of physical ageing on the physicochemical characteristics of poly(ethylene oxides). Eur J Pharm Sci, 25(S1):S132-S134. T2 Kiss D, Süvegh K, Novák Cs, Dévényi L, Zelkó R. Tracking and consequences of physical ageing of poly(ethylene oxide). Proc. 5 th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Geneva, March 2006, P-37. T3 Kiss D, Berlier P-H, Roussel L, Zelkó R. (2006) Effect of physical ageing on the drug release characteristics of poly(ethylene oxide) matrices. 1 st BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences, Siófok, September 2005, P-24, pp H.3. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ ELİADÁSOK E1 Kiss D. Preformulációs vizsgálatok szabályozott hatóanyagleadású tabletta készítéséhez. (Semmelweis Egyetem Ph.D. Tudományos Napok, Budapest, április , E-VII/8, absztr.:68) E2 Kiss D, Süvegh K, Marek T, Zelkó R. Effect of physical ageing on the physicochemical characteristics of poly(ethylene oxides). (6 th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Siófok, május ) 130

131 E3 Kiss D, Berlier P-H, Roussel L, Zelkó R. Effect of physical ageing on the drug release characteristics of poly(ethylene oxide) matrices. (1 st BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences, Siófok, szeptember ) E4 Kiss D. Physical ageing of poly(ethylene oxide): tracking and consequences. (Semi-centennial conference of Semmelweis University, Faculty of Pharmacy, Budapest, október , L-12.) E5 Kiss D, Süvegh K, Marek T, Zelkó R. Effect of physical ageing on the physicochemical characteristics of poly(ethylene oxides). (Semi-centennial Conference of Semmelweis University, Faculty of Pharmacy, Budapest, október , P-53.) E6 Kiss D, Zelkó R. Effect of physical ageing on the physicochemical and drug relaese characteristics of poly(ethylene oxides). (II. PhD Joint Meeting on Biomedical Sciences, Budapest, november 6-7.) E7 Kiss D, Süvegh K, Novák Cs, Dévényi L, Zelkó R. Tracking and consequences of physical ageing of poly(ethylene oxide). (5th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Genf, március ). E8 Kiss D. Polimer segédanyagok fizikai öregedése. (MGYT Ipari Szervezete szakmai napja, Budapest, április 5.) E9 Kiss D, Zelkó R. Poli(etilén-oxid) alapú mátrixtabletták stabilitásvizsgálata. (Semmelweis Egyetem Ph.D. Tudományos Napok, Budapest, április , E-IV/6, absztr.:37 EGIS-különdíj.) E10 Kiss D, Süvegh K, Zelkó R. Effects of physical ageing on polymer structure and function a pharmaceutical approach. (1 st European Chemistry Congress, Budapest, augusztus , absztr.:288.) 131

132 E11 Kiss D, Zelkó R. Amorf polimerek fizikai öregedésének nyomonkövetése és következményei gyógyszer-stabilitási szempontból. (Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium, Eger, szeptember ) E12 Kiss D, Mátyus P, Balogh B, Zelkó R. Stability of poly(ethylene oxide) matrices effects of storage and active ingredient structure. (European Network of Doctoral Studies in Pharmaceutical Sciences 3 rd Annual Meeting, Catania, november 3-4.) E13 Kiss D. Gasztroretentív, úszó gyógyszerformák formulálásának szempontjai. (VIII. Clauder Ottó Emlékverseny, Budapest, április I. helyezés) E14 Zelkó R, Kiss D. A fizikai öregedés nyomon követésének jelentısége a gyógyszerek stabilitás-vizsgálata során. (Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIII., Budapest, május , P-78, Gyógyszerészet Kongresszusi Különszám:87.) 132

133 H.4. EGYÉB KÖZLEMÉNYEK EK1 Balogh J, Berta Gy, Hankó B, Hankó Z, Hermetz I, Kenéz M, Kiss D, Mészáros Á, Rixer A, Vincze Z (szerk.), Zelkó R. Gyógyszerügyi Szervezéstan. Részletes szervezési ismeretek. Semmelweis Kiadó, Budapest, (egyetemi jegyzet) EK2 Balogh J, Bubenik J, Dredán J, Csempesz F, Kiss D, Zelkó R. (2005) The effect of structured triglycerides on the kinetic stability of total nutrient admixtures. J Pharm Pharm Sci, 8(3): ( EK2 Balogh J, Kiss D, Dredán J, Csempesz F, Puskás I, Zelkó R. (2006) Tracking of the kinetic stability of 2 types of total nutrient admixtures containing different lipid emulsions. AAPSPharmSciTech, 7(4):article 98. ( DOI: /pt070498) EK3 Csóka G, Gelencsér A, Kiss D, Pásztor E, Klebovich I, Zelkó R. (2007) Comparison of the fragility index of different Eudragit polymers determined by activation enthalpies. J Therm Anal Cal, 87(2): EK4 Patai K, Kiss D, Dévényi L, Zelkó R. (2007) In utero incrustation of intrauterine systems consequent complications and monitoring. Fertil Steril, 87(5): EK5 Farkas E, Kiss D, Zelkó R. Study on the release of chlorhexidine base and salts from different liquid crystalline structures. Int J Pharm, közlés alatt. 133

134 H.5. EGYÉB ELİADÁSOK EE1 Kiss D. TPN oldatkeverékek fizikai stabilitásának vizsgálata. (VII. Clauder Ottó Emlékverseny, Visegrád, október absztr.:28 különdíj.) EE2 Kiss D. A mesterséges táplálás gyógyszerészi vonatkozásai. (XL. Rozsnyay Mátyás Emlékverseny, Gyula, május , absztr.:36 V. helyezés.) EE3 Kiss D, Vajna M, Zelkó R. Diclofenac-készítmények hatóanyagleadásának vizsgálata a hibás gyógyszer-alkalmazás szempontjából. (Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIII., Budapest, május , P-56, Gyógyszerészet Kongresszusi Különszám:80.) EE4 Kiss D, Vajna M, Zelkó R. Nifedipin-készítmények hatóanyagleadásának vizsgálata a hibás gyógyszer-alkalmazás szempontjából. (Gyógyszer az Ezredforulón VI. Továbbképzı Konferencia, Sopron, november 9-11.) EE5 Balogh J, Nikolics M, Farkas E, Kiss D, Vincze Z, Zelkó R. Egyedi összetételő "all-in-one" oldatok stabilitásával, inkompatibilitásával kapcsolatos összefüggések vizsgálata. (Magyar Kórházi Gyógyszerészek XIV. Kongresszusa, Debrecen, május ) EE6 Balogh J, Dredán J, Csempesz F, Kiss D, Nikolics M, Zelkó R. Strukturált trigliceridek hatása teljes parenterális táplálásra szánt oldatkeverékek fizikai stabilitására. (Magyar Mesterséges Táplálási Társaság évi Kongresszusa, Budapest, november , absztr.:1.) EE7 Zelkó R, Kiss D, Patai K. Intrauterin terápiás rendszer in vivo fizikai öregedésének hatása a hormon-felszabadulásra. (Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Továbbképzı Szimpózium, Mátraháza, április ) 134

135 I. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK KÜLÖNLENYOMATA 135