Poláris fémorganikus vegyületek regioés sztereoszelektív reakciói

Poláris fémorganikus vegyületek regioés sztereoszelektív reakciói Faigl Ferenc BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék, MTA-BME Szerves Kémiai Technológia Tanszéki Kutatócsoport BuLi R-M -MgBr Ar-MgX LiCKOR LiDAKOR 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 1

Témakörök 1. Bevezetés 2. Benzilhelyzetű metallálás: fémorganikus út oxetánok és azetidinek sztereoszelektív előállítására 3. Regioszelektív metallálás: fémorganikus út új, atropizomeriát mutató 1-fenilpirrol-származékok előállításához 4. Összefoglalás 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 2

1. Bevezetés 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 3

1.1 A poláris fémorganikus vegyületek: Struktur und Reaktivität polarer Organometalle. Eine Einführung in die Chemie organischer Alkali- und Erdalkalimetallverbindungen (Organische Chemie in Einzeldarstellungen. Band 14). Springer, Berlin, 1973 (ISB 3-540-05719-6). Prof. Manfred Schlosser (1934-2013) Közös kezdetek: 1990-1992, 1994, 1996 Kinetikus és termodinamikus kontroll szerepe metallálási reakciókban Benzilhelyzetű metallálások szuperbázisokkal Faigl, F., Schlosser, M.: Tetrahedron Letters 1991, 32, 3369. A One-pot Synthesis of Ibuprofene. Guggisberg, Y., Faigl, F., Schlosser, M.: J. Organomet. Chem. 1991, 415, 1 Optional ortho or alpha hydroxymethylation of alkylarenes. Faigl, F., E. Marzi, Schlosser, M.: Chemistry, A European J. 2000, 6, 771 Enhancement of Benzylic Basicity by a Fluorine Substituent. Aromás és heteroaromás vegyületek irányított metallálása Faigl, F., Schlosser, M.: Tetrahedron 1993, 49, 10271 -enylpyrrole: A Kinetic Though ot Thermodynamic Preference Schlosser, M., Faigl, F.: Tetrahedron 1994, 50, 2071 (1994) Pyrrolobenzoxazepine Ring Construction Through Metalation and 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 4

1.2 Célkitűzések Új, nagy szelektivitású fémorganikus reakciók kutatása többszörösen helyettesített királis heterociklusok előállításához. A kidolgozott regio- és szeteroszelektív reakciókkal biológiailag aktív anyagok és intermedierjeik hatékony előállítása. Az előállított optikailag aktív vegyületek alkalmazása enentioszelektív reakciókban királis ligandumként, katalizátorként. Az előadásban tárgyalt heterociklusos vegyületek: 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 7

1.3 Biológiailag aktív oxetánok (példák) Paclitaxel (Taxol) mikrotubulusokra ható rákellenes szer Oxetanocin A HIV RT inhibitor Anti-HCV* hatás Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 4539-43. *HCV = Hepatitis C vírus Az oxetán, mint bioizoszter Tromboxan A 2 Vérlemezke aggraegáció Oxetin Antibakteriális hatás Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9052-67. J. Med. Chem. 2010, 53, 3227-46. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 8

1.4 Biológiailag aktív azetidinek (példák) Lázcsillapító DE 3439157 számú szabadalom (1984, CA 103:160406) Antidepresszáns US 4713386 számú szabadalom (1987, CA 109:22850) Ezetimibe származék, koleszterinszint csökkentő J. Med. Chem. 48, 6035 (2005) EP2 (PGE2) antagonista, endometriózis ellen WO 2009/063365 számú szabadalmi bejelentés (CA 150:539720) Protein kináz inhibítorok, immunológiai, onkológiai betegségek ellen WO 2011/068881 számú szabadalmi bejelentés (CA 2011:721478) 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 9

1.5 Biológiailag aktív pirrolidin származékok (példák) eurokinin 1 (hk1) receptor antagonista hányinger csökkentő Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5191 Balanol analogonok, proteinkináz (PKC és PKA) inhibitorok rákterápiás célokra Anti-Cancer Agents in Med. Chem. 2008, 8, 638. Monoamin reuptake inhibitorok (TRIs) depresszió kezelésére Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5559. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 10

1.6 Biológiailag aktív 1-arilpirrolok (példák) 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 11

1.7 Azetidinek, pirrolidinek, 1-fenilpirrol származékok alkalmazása katalizátor ligandként, organokatalizátorként Pd ligand Suzuki-kapcsoláshoz Chem. Commun. 2004, 38 Katalizátor aszimmetrikus aldol-reakcióhoz German Patent DE 2102623, 1971. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615.* *Hajós, Z.G. Katalizátor a,b-telítetlen aldehidek g-aminálásához J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12973. Pirrolidin-oxiimid katalizátor enantioszelektív Michael-addícióhoz Tetrahedron Asymm. 2014, 25, 1555 Ligand enantioszelektív dialkil-cink addícióhoz Tetrahedron Lett. 2001, 25, 4243 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 12

2. Benzilhelyzetű metallálás: fémorganikus út oxetánok és azetidinek sztereoszelektív előállítására 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 13

2.1 Oxetánok hagyományos előállítási módszerei A. Burkhard, G. Wuitschik, E.M. Carreira: Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9052. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 14

2.2 2,3-Diszubsztituált-oxetánok sztereoszelektív szintézise Benziloximetil-oxiránok szuperbázissal indukált átrendeződése R -M = LiDAKOR transz-2,3-diszubsztituált-oxetán képződik LiDAKOR: (ipr) 2 Li + KO t Bu CR-MTA bilaterális együttműködés 1995-től Mordini, A. et al: J. Org. Chem. 1996, 61, 4374; ibid 4466. Thurner, A., Faigl, F., Mordini, A., Bigi, A., Reginato, G., Tõke, L.: Tetrahedron 1998, 54, 11597. Bigi, A., Mordini, A., Thurner, A., Faigl, F., Poli, G., Tőke, L.: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2293. Thurner, A., Faigl, F., Tőke, L., Mordini, A., Valacchi, M., Reginato, G., Czira, G.: Tetrahedron, 2001, 57, 8173-8180. Faigl, F., Thurner, A., Kovári, J., Tárkányi, G., Tőke, L., Mordini, A.: Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 59-68.. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 15

Optikailag aktív oxiránok előállítása a) cisz-4-benziloxi-2,3-epoxibutan-1-ol (3) rezolválása F. Faigl, A. Thurner, M. Battancs, F. Farkas, L. Poppe, V. Bódai, I. Kmecz, B. Simándi: Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 3841-3847. (+)-3 abs. konfig.: Y. Gao, R.M. Hanson, J.M. Klunder, S.Y. Ko, H. Masamune, K.B. Sharpless: J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 16

b) cisz-4-tritiloxi-2,3-epoxibutan-1-ol rezolválása Abszolút konfiguráció meghatározása: O H H O H ah/thf 3 2 H HCOOH H 4 1 BnBr 4 1 diethyl ether 1 OTr OH OTr OBn OH 3 2 O 2 3 4 H OBn (-)-(2S,3R)-5 (-)-(2S,3R)-6 (+)-(2R,3S)-3 F. Faigl, A. Thurner, F. Farkas, M. Battancs, L. Poppe: Chirality 2007, 19, 197-202. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 17

Diszubsztituált transz-oxetán- és cisz-but-2-én-1,4-diolok sztereoszelektív előállítása szuperbázisokkal H O H OH OBn (2R,3S)-3 ee 98% TsCl piridin 0 o C H OTs O H (2R,3S)-7 OBn H R 1 R 2 KI/DMF 0 o C R 1 H O R 2 H OBn (2R,3S)-8a-d 70-80% R 1 R 2 a Et Et b -(CH 2 ) 5 - c Me Bn d Bn Bn H O H OBn LIDAKOR THF, -78 C R 1 R 2 2' 1' H OH 3 1 O 2 H 4BuLi THF, 25 o C R 1 R 2 H H OH OH R 1 R 2 LIDAKOR + BuLi (2R,3S)-8a-d (2S,3S,1'S)-9a-d ee > 98% 50-70% (4S)-10 ee > 98% 50-60% Faigl, F., Thurner, A., Kovári, J., Tárkányi, G., Tőke, L., Mordini, A.: Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 59-68. Faigl, F., Thurner, A., Farkas, F., Proszenyák, Á., Valacchi, M., Mordini, A.: Arkivoc, 2004 (vii), 53-59. Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 18

A tritilcsoportot tartalmazó oxirán-származék átalakításai LIDAKOR + BuLi H OTr O H LIDAKOR THF, -78 C OBn TrO H 2' 1' 3 OH O 1 2 H BuLi THF, 25 C TrO H OH OH (+)-(2R,3S)-6 (+)-(2R,3R,1'R)-11 92%, ee > 98% (+)-(R)-12 61%, ee > 98% F. Faigl, A. Thurner, F. Farkas, M. Battancs, L. Poppe: Chirality, 2007, 19, 197-202 Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 19

Tritiloxicsoportot tartalmazó oxetán-származék reduktív gyűrűnyitása TrO H OH O H (+)-(2R,3R,1'R)-11 ee 98% 1 2' 3 1' 2 1. Buli/THF 2. Cl O TrO 2' 1' H OBz O H (+)-(2R,3R,1'R)-13 76%, ee > 98% 3 1 2 H 2 /Pd/C, 10bar, 25 C TrO 3 4 2 OBz (-)-(2S,3R)-14 OH 1 1 + HO 4 3 2 OBz OH (+)-(2S,3R)-15 ee > 98% Oldószer yomás (bar) Idő (óra) Termelés (%) 11 14 15 MeOH 1 1 0 100 0 THF 10 8 0 100 0 EtOAc 10 24 0 100 0 DKM 1 4 12 75 13 MeOH + HCl a 10 12 0 0 61 DKM + p-tsoh 10 1 0 0 80 MeOH : DKM 1 : 1 10 8 0 0 100 Farkas, F., Thurner, A., Kovács, E., Faigl, F., Hegedűs, L.: Catalysis Commun. 2009, 10, 635-639 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 20

A tritilcsoport hidrogenolitikus és/vagy hidrolitikus hasítása 3 CO OH H 2 /Pd HO CH OBz 2 Cl 2, p-tsoh OBz - 3 CH 14 15 p-tsoh, CH 2 Cl 2 OH + O 16-3 COH -H + OBz + OH 2 OH 3 CO OBz 3 CO H + OBz A és/vagy B Hidrolitikus detritilezés: CH 2 Cl 2, 5% p-tsoh, 18 ó, 25 o C Termék: 16 50% Hidrogenolitikus detritilezés CH 2 Cl 2, 5% p-tsoh, 4 ó, 25 o C, Termék: 15 80% 10% Pd/C, 10 bar. 16 20% Farkas, F., Thurner, A., Kovács, E., Faigl, F., Hegedűs, L.: Catalysis Commun. 2009, 10, 635-639 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 21

2.4 Optikailag aktív tetrahidrofurán- és pirrolidin-származékok szintézise HO OBz OH (+)-(2S,3R)-15 ee > 98% SOCl 2 THF/TEA Cl Cl OBz (+)-(2R,3R)-17 90%, ee > 98% 3 P, DEAD THF p-tsh 2 K 2 CO 3 DMF OBz OH 3 4 O (+)-(3S,4R)-18 90%, ee > 98% Ts (+)-(3R,4S)-19 38%, ee > 98% E. Kovács, F. Farkas, A. Thurner, A. Szöllősy, F. Faigl: Lett. Org. Chem. 2012, 9, 81-88. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 22

Optikailag aktív pirrolidin-származékok szintézise aminocsoportot tartalmazó oxetán-származékból Bn 2 H 2' 1' 3 OH O 1 H 2 1. BuLi 2. BzCl Bn 2 2' 1' H 3 OBz O 1 2 H 1. H 2 /Pd/C, 1 bar, 1 ó 2.13 bar, 1 ó, MeOH H 2 HO 3 OBz 2 + BnH HO 3 OBz 2 (2S,3S,1'S)-9d (2S,3S,1'S)-20 (2S,3R)-21 (-)-(2S,3R)-22 46%, ee 93% 44%, ee 93% 3 P, DEAD THF OBz OBz 3 4 3 4 H Bn (3S,4R)-23 (3S,4R)-24 75%, ee 93% 65%, ee 93% Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119. E. Kovács, F. Farkas, A. Thurner, A. Szöllősy, F. Faigl: Lett. Org. Chem. 2012, 9, 81-88. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 23

2.5 Azetidin-származékok diasztereoszelektív szintézise Azetidinek ismert előállítási módszerei A. De icola et al: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 879. M. Sivaprakasam et al: Eur. J. Org. Chem. 2007, 5734. F. Couty, et al: Tetrahedron: Asymm. 2003, 14, 2407. A. Feula, et al: Org. Lett. 2010, 12, 5044-47. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 24

Új, diasztereoszelektív szintézis F. Faigl, E. Kovács, G. Turczel, Á. Szöllősy, L. Balázs, T. Holczbauer, M. Czugler, A. Mordini: Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 1607-1614. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 25

A 25a azetidin térszerkezetének vizsgálata 25a ROESY spektrumok: Szöllősy Áron Rotating frame Overhause Effect SpectroscopY F. Faigl, E. Kovács, G. Turczel, Á. Szöllősy, L. Balázs, T. Holczbauer, M. Czugler, A. Mordini: Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 1607-1614. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 26

Szerkezetigazolás 1,2,3-Triszubsztituált- azetidin (30) előállítása transz-2,3-epoxipentanolból (27) F. Faigl, E. Kovács, G. Turczel, Á. Szöllősy, L. Balázs, T. Holczbauer, M. Czugler, A. Mordini: Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 1607-1614. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 27

Az azetidinképződés mechanizmusának kvantumkémiai vizsgálata 1) Deprotonálás (metallálás): 30 A B C D H (kj/mol) 11.05 28.62 18.34 32.41 Átmeneti állapot G (kj/mol) 14.84 31.16 22.61 36.87 H (kj/mol) 92.16 163.11 0.95 7.14 Termék anion G (kj/mol) 94.34 161.67 2.34 5.74 2) Intramolekuláris nukleofil reakció lehetséges támadáspontjai: Kovács, E., Mucsi, Z., Faigl, F.: közlés alatt (2015) Számítási módszer: B3LYP/6-31G(d,p)//PCM(THF) 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 28

TS cisz-31 cisz-31 - H + cisz-31 30 TS transz-31 transz-31 - H + transz-31 30A TS cisz-32 cisz-32 - H + cisz-32 TS transz-32 transz-32 - H + transz-32 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 29

A 31 azetidin- és 32 pirrolidinképződés átmeneti állapotainak (TS) és deprotonált termékeinek entalpia- ( H) és szabadentalpia-változás ( G) értékei 30A TS deprotonált termék termék H (kj/mol) G (kj/mol) H (kj/mol) G (kj/mol) H (kj/mol) G (kj/mol) Ic út 52,76 48,70 71,19 69,00 It út 49,65 44,67 98,35 98,50 IIc út IIt út 0 0 83,77 83,47 148,28 139,78 75,79 76,03 144,97 140,24 Az azetidinképződés kinetikailag kontrollált folyamat. Kovács, E., Mucsi, Z., Faigl, F.: közlés alatt (2015) Számítási módszer: B3LYP/6-31G(d,p)//PCM(THF) 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 30

Tritiloxicsoportot tartalmazó azetidin-származékok reduktív gyűrűnyitása Oldószer yomás Reakció idő Kitermelés (%) (bar) (h) 33 34 THF 1 1.0 71 0 DKM/MeOH (1:1) 10 4.0 0 80 Oldószer yomás Reakció idő Konverzió Kitermelés (%) (bar) (h) (%) 36 37 THF 1 0.25 50 40 0 DKM/MeOH (1:1) 10 20.0 100 0 41 E. Kovács, F. Faigl, Z. Mucsi, M. yerges, L. Hegedűs: J. Mol. Catal. A Chemical 2014, 395, 217-224. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 31

2.6,3-Dibenzil-4-benzoiloxipirrolidin szintézise E. Kovács, F. Faigl, Z. Mucsi, M. yerges, L. Hegedűs: J. Mol. Catal. A Chemical 2014, 395, 217-224. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 32

3. Regioszelektív metallálás: fémorganikus út új, atropizomeriát mutató 1-fenilpirrol-származékok előállításához 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 33

3.1 Az 1-fenilpirrol ismert lítiálási módszerei 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 34

3.2 1-(Szubsztituált-fenil)pirrolok metallálása R R R lehetséges monometallálási pozíciók lehetséges dimetallálási pozíciók R: H F Cl Br OCH 3 CF 3 CH 3 C 2 H 5 COOH F a 0 0.74 0.72 0.72 0.54 0.64-0.01-0.02 0.25 0.44 R a 0-0.60-0.24-0.18-1.68 0.76-0.41-0.44-0.37 0.66 a F and R : Swain-Lupton electronic parameters J. March, Adv. Org. Chem., Wiley, 2001, pp 374) F. Faigl, K. Fogassy, A. Thurner, L. Tőke: Tetrahedron, 1997, 53, 4883. F. Faigl, K. Fogassy, Z. Szántó, A. Lopata, L. Tőke: Tetrahedron 1998, 54, 4367 Faigl, F., Fogassy, K., Szűcs, E., Kovács, K., Keserű, M. Gy., Harmath, V., Böcskei, Zs., Tőke, L.: Tetrahedron 1999, 55, 7881. Fogassy, K., Harmat, V., Böcskei, Zs., Tárkányi, G., Tőke, L., Faigl, F.: Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4771. K. Fogassy, K. Kovács, Gy. M. Keserű, L. Tőke, F. Faigl: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2001, 1039. Faigl, F., Fogassy, K., Thurner, Tőke, L., Szántó, Z., Lopata, A.: Magy. Kém. Folyóirat, 2002, 108, 311. Faigl, F., Thurner, A., Vas B., Tőke, L.: J. Chem Res. (S), 2003, 132. F. Faigl, B. Vas Feldhoffer, A. Thurner: Synth. Commun. 2006, 36, 2841. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 35

Regioszelektív mono- és dimetallálási reakciók F 3 C 1) Base 2) CO 2 3) H + /H 2 O F 3 C + F 3 C COOH + F 3 C COOH COOH HOOC 39 40 41 42 Oldószer Bázis Körülmények Termék arány 40 41 42 THF BuLi / PMDTA -75 C, 1 h 1 0 1 DEE 2BuLi / 2TMEDA 0 C, 1 h 1 0 1 DEE 2.5 LiC-KOR - 40 C, 1 h 2 2 96 Et 1) 2BuLi / 2TMEDA, DEE, 22 o C 2) CO 2 3) H + /H 2 O Et COOH + Et + COOH Et COOH COOH 43 44 45 46 Termék arány: 1 6 93 Fogassy, K., Harmat, V., Böcskei, Zs., Tárkányi, G., Tőke, L., Faigl, F.: Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4771-4780. F. Faigl, B.Vas Feldhoffer, A. Thurner: Synth. Commun. 2006, 36, 2841-2849. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 36

Regioszelektív mono- és dimetallálási reakciók (folytatás) 1) 2BuLi / 2TMEDA 2) CO 2 3) H + /H 2 O 94 % COOH COOH O 1) 2LICKOR, DEE 2) CO 2 3) H + /H 2 O 94% O COOH COOH 47 48 53 54 1) Bázis 2) CO 2 3) H + /H 2 O COOH + COOH + COOH COOH 49 50 51 52 Oldószer, hőfok Bázis Termék arány 50 51 52 DEE, 0 C BuLi / PMDTA 87 13 0 DEE, 0 C 2BuLi / 2TMEDA 0 0 100 F. Faigl, B.Vas Feldhoffer, A. Thurner: Synth. Commun. 36, 2841-2849 (2006). B. Vas Feldhoffer, A. Kun, A. Thurner, F. Faigl, G. Tárkányi, M. Czugler: Műszaki szemle (Romania), 39-40, 17-20 (2007). F. Faigl, B. Mátravölgyi, Zs. Erdélyi, K. Pál, D. Hessz, M. Kubinyi: Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2920-2924. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 37

3.3 A racém dikarbonsavak rezolválása Racém savak F 3 C COOH COOH Et COOH COOH COOH COOH 42 46 48 Rezolválószerek H H 2 H H 2 Me MeOOC (R)-EA (S)-GM Eredmények (R)-EA rezolválószerrel EtOH, 2x átkrist. (+)-42, ee >98%, S =0.21 EtOH, ee >98%, S = 0.80 EtOH, átkrist. (+)-46, ee >98%, S = 0.40 (S)-GM rezolválószerrel EtOH / EtOAc, (-)-48, ee >98%, S = 0.40 K. Fogassy, V. Harmat, Zs. Böcskei, G. Tárkányi, L. Tőke, F. Faigl, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4771-4780. B. Vas Feldhoffer, A. Kun, A. Thurner, F. Faigl, G. Tárkányi, M. Czugler: Chirality, 2009, 21, 905-910. F.Faigl, B. Vas-Feldhoffer, M. Kubinyi, K. Pál, G. Tárkányi, M. Czugler, M.:Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 98-103. F. Faigl, B. Mátravölgyi, Zs. Erdélyi, K. Pál, D. Hessz, M. Kubinyi: Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2920-2924. F. Faigl, B. Mátravölgyi, T. Holczbauer, M. Czugler, J. Madarász: Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1879-1884. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 38

Az új atropizomer dikarbonsavak abszolút konfigurációja (S)-42.(R)-EA só (R)-48.(R)-EA só (R)-46.a 2.4H 2 O só H Me H 2 HOOC HOOC aooc COOa.4H 2 O K. Fogassy, V. Harmat, Zs. Böcskei, G. Tárkányi, L. Tőke, F. Faigl, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4771-4780. B. Vas Feldhoffer, A. Kun, A. Thurner, F. Faigl, G. Tárkányi, M. Czugler: Chirality, 2009, 21, 905-910. F.Faigl, B. Vas-Feldhoffer, M. Kubinyi, K. Pál, G. Tárkányi, M. Czugler, M.:Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 98-103. F. Faigl, B. Mátravölgyi, Zs. Erdélyi, K. Pál, D. Hessz, M. Kubinyi: Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2920-2924. F. Faigl, B. Mátravölgyi, T. Holczbauer, M. Czugler, J. Madarász: Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1879-1884. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 39

3.4 Az (S a )-42 dikarbonsav karboxilcsoportjainak szimultán átalakításai F 3 C COOH COOH i) aome/meoh ii) MeI/DMF F 3 C COOMe COOMe CH 3 MgI/DEE F 3 C HO Me Me OH Me Me (S)-42 (S)-55 4Li/THF, -75 C H + /H 2 O, 25 o C (S)-56 F 3 C O H + /H 2 O 60 o C F 3 C HO OH F 3 C Me Me O Me Me (S)-59 (S)-58 rac-57 Számított rotációs energiagátak (AM 1) Vegyület H (kcal/mol) Vegyület H (kcal/mol) (S)-42 32.9 (S)-59 114.3 (S)-55 45.1 (S)-56 86.7 (S)-58 49.0 rac-57 22.2 Faigl, F., Tárkányi, G., Fogassy, K., Tepfenhart, D., Thurner, A.: Tetrahedron 2008, 64, 1371-1377. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 40

3.5 Az (R a )-46 dikarbonsav diasztereoszelektív metallálása (R a,s)-61a A. Thurner, B. Vas-Feldhoffer, É. Bottka, T. Holczbauer, M. yerges, F. Faigl: Arkivoc 2015 közlés alatt. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 41

3.6 Az (S a )-42 dikarbonsav karboxilcsoportjainak konszekutív átalakításai F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 42

3.7 Új atropizomer aminoalkoholok szintézise I. F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542. F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. yerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 43

Az (S a )-70 aminoalkohol alkalmazása enantioszelektív reakcióban Ligandum Aminocsoport Termelés [%] ee [%] 1 (S a )-70ab 95 96 2 (S a )-70ai 93 94 3 (S a )-70ah 96 92 4 (S a )-70ag 30 26 5 (S a )-70aa 66 86 6 (S a )-70ae 98 93 F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542. F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. yerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 44

(S a )-70ai -katalizált dietil-cink addíció szubsztituált aromás aldehidekre o. R Konv. (%) ee (%) Konfig. o. R Konv. (%) ee (%) Konfig. 1 92 94 (S) 2 2 Me C 6 H 4 93 94 (S) 3 3 Me C 6 H 4 94 93 (S) 4 4 Me C 6 H 4 96 92 (S) 5 2 MeO C 6 H 4 93 93 (S) 6 3 MeO C 6 H 4 92 93 (S) 7 4 MeO C 6 H 4 88 92 (S) 8 3 BnO 4 MeO C 6 H 3 94 95 (S) 9 2 Br C 6 H 4 91 88 (S) 10 2 Cl C 6 H 4 92 90 (S) 11 2 F C 6 H 4 90 93 (S) 12 3 F C 6 H 4 95 92 (S) 13 4 F C 6 H 4 91 93 (S) 14 1 aph 93 90 (S) 15 2 aph 92 90 (S) 16 CH=CH 91 63 (S) F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. yerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 45

A katalizátor szerepe az enantioszelektív addícióban F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. yerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 46

Katalizátor aromás helyettesítőinek hatása Ligandum -Ar Termelés [%] ee [%] 1 70ab 95 96 2 70bb 93 90 3 70gb 96 87 Erdélyi, Zs., Mátravölgyi, B., Faigl F.: Fenilpirrol alapvázú királis ligandumok szintézise és alkalmazása. XVIII. emzetközi Vegyészkonferencia, Félixfürdő, 2012. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 47

3.8 Új atropizomer aminoalkoholok szintézise II. (R a )-79aa F. Faigl, Sz. Deák, Zs. Erdélyi, T. Holczbauer, M. Czugler, M. yerges, B. Mátravölgyi: Chirality accepted for publication 2014. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 48

Az (R a )-79 aminoalkohol tesztelése 89-94% Ligandum -R 2 ee [%] 1 (R a )-79aa -Me 2 82% 2 (R a )-79ab -Et 2 9% 3 (R a )-79ac -Bu 2 2% 4 (R a )-79ad 70% F. Faigl, Sz. Deák, Zs. Erdélyi, T. Holczbauer, M. Czugler, M. yerges, B. Mátravölgyi: Chirality accepted for publication 2014. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 49

Tercier alkohol molekularész módosításának hatása 89-94% Ligand T ( C) 72 ee Ligand T ( C) 72 ee (S a )-70aa 0 C 86% (S a )-70ab 0 C 96% (S a )-70ai 0 C 94% (R a )-79aa 25 C 82% (R a )-79ba 25 C 88% 0 C 90% (R a )-79ga 25 C 94% 0 C 91% (R a )-79bc 25 C 83% 0 C 86% (R a )-79gc 25 C 88% 0 C 91% Deák Sz., Dr. Mátravölgyi B., Faigl F.: MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése 2014. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 50

(S a )-79ga -katalizált dietil-cink addíció szubsztituált aromás aldehidekre (R a )-79ga o. R ee (%) Konfig. 1 94 (R) 2 2 Me C 6 H 4 83 (R) 3 3 Me C 6 H 4 92 (R) 4 4 Me C 6 H 4 94 (R) 5 2 MeO C 6 H 4 77 (R) 6 3 MeO C 6 H 4 93 (R) 7 4 MeO C 6 H 4 90 (R) 9 2 F C 6 H 4 94 (R) o. R ee (%) Konfig. 11 2 Br C 6 H 4 93 (R) 12 3 F C 6 H 4 94 (R) 13 4 F C 6 H 4 94 (R) 14 4 Cl C 6 H 4 96 (R) 15 1 aph 93 (R) 16 2 aph 93 (R) 17 CH=CH 58 (R) 18 3 BnO 4 MeO C 6 H 3 93 (R) 10 2 Cl C 6 H 4 94 (R) Deák Sz., Dr. Mátravölgyi B., Faigl F.: MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése 2014. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 51

(S a )-79ga -katalizált dietil-cink addíció szubsztituált aromás aldehidekre (R a )-79ga o. R ee (%) Konfig. 1 94 (R) 2 2 Me C 6 H 4 83 (R) 3 3 Me C 6 H 4 92 (R) 4 4 Me C 6 H 4 94 (R) 5 2 MeO C 6 H 4 77 (R) 6 3 MeO C 6 H 4 93 (R) 7 4 MeO C 6 H 4 90 (R) 9 2 F C 6 H 4 94 (R) o. R ee (%) Konfig. 11 2 Br C 6 H 4 93 (R) 12 3 F C 6 H 4 94 (R) 13 4 F C 6 H 4 94 (R) 14 4 Cl C 6 H 4 96 (R) 15 1 aph 93 (R) 16 2 aph 93 (R) 17 CH=CH 58 (R) 18 3 BnO 4 MeO C 6 H 3 93 (R) 10 2 Cl C 6 H 4 94 (R) Deák Sz., Dr. Mátravölgyi B., Faigl F.: MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése 2014. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 52

A katalizátor szerepe az enantioszelektív addícióban F. Faigl, Sz. Deák, Zs. Erdélyi, T. Holczbauer, M. Czugler, M. yerges, B. Mátravölgyi: Chirality accepted for publication 2014. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 53

4. Összefoglalás Szuperbázisokkal megvalósítható benzilhelyzetű metallálási reakciók alkalmazásával új királis transz-2,3-diszubsztituált-oxetánokat és királis transz-,2,3-triszubsztituáltazetidineket állítottunk elő és ehhez megvalósítottuk több racém oxirán-származék hatékony rezolválását. Az oxetánokból és azetidinekből reduktív gyűrűnyitásokkal királis diolokat és aminoalkoholokat nyertünk és ezek továbbalakításával értékes, optikailag aktív 3,4-diszubsztituált-tetrahidrofurán- és pirrolidin-származékokat készítettünk. Regioszelektív dimetallálási reakciók alkalmazásával új, atropizomeriát mutató 1-fenilpirrol-dikarbonsavat szintetizáltunk és előállítottuk enantiomerjeiket. Az optikailag aktív dikarbonsavakból új difunkciós vegyületeket készítettünk, ezek biológiailag aktív anyagok és katalizátorok intermedierjeként hasznosíthatók. Előállítottuk az 1-fenilpirrol alapvázú atropizomer aminoalkoholok két regioizomer sorozatát és egyes képviselőiket sikeresen alkalmaztuk királis katalizátorként dietil-cink aromás aldehidekre történő enantioszelektív addíciós reakcióiban. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 54

Köszönet a kutatásokban közreműködő munkatársaknak, támogatóknak Prof. Manfred Schlosser Prof. Tőke László Prof. Fogassy Elemér Dr. Alessandro Mordini Dr. Gianna Reginato Prof. Jacques Mortier Dr. Farkas Ferenc Battancs Melinda Dr. Czira Gábor Dr. Fogassy Katalin Hergert Tamás Dr. Czugler Mátyás Dr. Mátravölgyi Béla Kondacs László Holczbauer Tamás Dr. Thurner Angelika Kovács Krisztina Dr. Kubinyi Miklós Deák Szilvia Tepfenhart Dóra Dr. Kállay Mihály Erdélyi Zsuzsanna Turczel Gábor Dr. Madarász János Kovács Ervin Dr. Mucsi Zoltán Vass Bernadett Dr. yerges Miklós Bényi Erzsébet Dr. Szöllősy Áron Mizsák Ágnes Dr. Tárkányi Gábor A kutatás támogatói: OTKA (T 048362, T 104528), COST D24 WG 006 02 (2002-2006), COST D40 (2007-2011), MTA-CR cooperation (1996-2015), Richter Gedeon Rt., Chinoin Sanofi-Aventis Rt, EGIS Rt, Zentiva. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 55

KÖSZÖÖM A FIGYELMET! 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 56

A cisz-but-2-én-1,4-diol-származékok képződése Thurner, A., Faigl, F., Mordini, A., Bigi, A., Reginato, G., Tőke, L:: Tetrahedron, 1998, 54, 11597-11602. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 57

Enantiomerfelesleg meghatározás 1 H-MR mérésekkel Királis szolvatálószer: HOOC F 3 C COOH Faigl, F., Thurner, A., Kovári, J., Tárkányi, G., Tőke, L., Mordini, A.: Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 59-68. Faigl, F., Thurner, A., Farkas, F., Proszenyák, Á., Valacchi, M., Mordini, A.: Arkivoc, 2004 (vii), 53-59. Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 58

Térszerkezet és enantiomertisztaság ellenőrzése (R,S)-68b (R)-42 F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542. 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 59

A két regioizomer katalizátor összehasonlítása 2015 01 20 Faigl F. - MTA felolvasó ülés 60