KIRÁLIS NÉGY- ÉS ÖTTAGÚ HETEROCIKLUSOK

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA KIRÁLIS NÉGY- ÉS ÖTTAGÚ HETEROCIKLUSOK SZTEREOSZELEKTÍV SZINTÉZISE ÉS REAKCIÓINAK VIZSGÁLATA Tézisfüzet Szerző: Kovács Ervin Témavezető: Dr. Faigl Ferenc BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2015

2 1 Bevezetés Kutatócsoportunk évek óta foglalkozik kis gyűrűtagszámú heterociklusok sztereoszelektív szintézisével. Több mint egy évtizede ismert, hogy a benziloximetiloxirán-származékok közül számos átalakítható sztereoszelektíven transz térállású oxetánokká szuperbázis alkalmazásával (1. ábra). Ez a reakció jó termeléssel (60-70%) végrehajtható abban az esetben is, ha a vegyület benzilamino funkciót is tartalmaz ábra: Oxetánszármazékok szintézise benziloximetiloxirán-származékokból Felmerült bennünk a kérdés, hogy benziloxi funkciót nem, de benzilamino-csoportot tartalmazó vegyületekkel kiváltható-e regioszelektív benzil-helyzetű metallálás, majd a fémorganikus vegyület a jelenlévő elektrofil oxiránnal intramolekuláris reakcióba vihető-e, előállíthatók-e ilyen úton királis heterociklusok. Vizsgálni kívántuk továbbá 2-es pozícióban fenilcsoportot tartalmazó négytagú heterociklusos vegyületek (oxetánok, azetidinek) reduktív gyűrűfelnyitási lehetőségeit, különböző öttagú optikailag aktív heterociklusok sztereoszelektív kialakításának lehetőségeit, illetve az előállított vegyületek aszimmetrikus katalitikus alkalmazási lehetőségeit. 2 Irodalmi háttér Azetidinszármazékok előállítására nem sok szakirodalmi példa található, annak ellenére, hogy közülük számos biológiailag aktív vegyület. Általában a megfelelő - laktámok redukciójával, vagy intramolekuláris N-alkilezéssel állítanak elő négytagú, nitrogéntartalmú heterociklusokat. Néhány erős bázis indukálta szén-szén kapcsolással megvalósított azetidinszintézis is ismert (2. ábra), nitrilek, észterek, trialkil-foszfátok esetén bizonyos esetben sztereoszelektivitás is tapasztalható a gyűrűzáródás során 2,3. 2. ábra: azetidingyűrű kialakítása C-C kapcsolással 3 Kísérleti és számítási módszerek A szintetikus munka során preparatív szerves kémiai módszereket alkalmaztunk. A fémorganikus reakciókat Schlenk-technika alkalmazásával hajtottuk végre, az inert atmoszférát száraz nitrogén gáz használatával biztosítottuk. A katalitikus hidrogénezéseket, szuperkritikus szén-dioxidos rezolválásokat autoklávokban hajtottuk végre. A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával vagy GC-vel illetve HPLC-vel követtük. Az anyagok tisztítására flash-kromatográfiát (CombiFlash Rf), preparatív HPLC-t 1 Thurner, A.; Faigl, F.; Tőke, L.; Mordini, A.; Valacchi, M.; Reginato, G.; Czira, G. Tetrahedron 2001, 57, Brandi, A.; Cicchi, S.; Cordero, F. M. Chem. Rev. 2008, 108, Drouillat, B.; Wright, K.; David, O.; Couty, F. European Journal of Organic Chemistry 2012, 2012, 6005.

3 alkalmaztunk. Az anyagok tisztaságának ellenőrzésére folyadékkromatográfiás vizsgálatokat végeztünk. Az optikailag aktív vegyületek enantiomer-összetételét királis állófázisú HPLC-vel vagy vagy GC analízissel határoztuk meg. Az előállított vegyületek szerkezetét 1 H NMR, 13 C NMR, DEPTQ-, HSQC-, HMBC- és NOE-NMR, HPLC-HRMS spektroszkópiai, valamint két esetben egykristály-röntgendiffrakciós módszerekkel igazoltuk. Az elméleti kémiai számításokat a Gaussian (G09) programmal a Szegedi Tudományegyetem szerverén, DFT módszerrel [B3LYP/6-31G(d,p)] végeztük. A kísérlettervezések eredményeinek kiértékelését Statistica 10.0 programmal végeztük. 4 Eredmények Benzilaminometiloxirán alapvázat tartalmazó vegyületek átrendeződési reakcióinak vizsgálata A arilmetilaminometiloxirán-származékok lítium-diizopropilamid és kálium-tercbutoxid keverékével (LiDA-KOR szuperbázissal) kiváltott gyűrűzárási reakciójáról megállapítottuk, hogy a vizsgált esetekben a metallálás az aminocsoporthoz kapcsolódó benzilhelyzetű szénatomon történt, a keletkezett fémorganikus vegyület intramolekuláris reakcióban, sztereoszelektív módon olyan új azetidin-származékokat szolgáltatott, amelyekben az azetidingyűrű 2- és 3-helyzetű szubsztituensei transztérállásúak voltak (3. ábra). 3. ábra: A benzilaminoszáramzékok átalakítása azetidinekké (a piros kötés hasad, a zöld jön létre) A végrehajtott átrendezési reakciók esetén elvileg négy- és öttagú termékek is keletkezhetnek attól függően, hogy a fémorganikus intermedier az oxirángyűrű melyik elektrofil szénatomjára támad. A gyűrűzárási reakciók körében közismert tény 4, hogy a kistagú heterociklusok közül az öttagú heterociklusok keletkezése a leggyorsabb, a négytagú vegyületeké a leglassabb folyamat. Mi ennek az ellenkezőjét tapasztaltuk, ezért kvantumkémiai számításokkal fel kívántuk deríteni annak az okát, hogy esetünkben miért szelektíven a kevésbé várt, ráadásul a termodinamikailag kedvezőtlenebb négytagú gyűrű alakul ki az öttagú helyett. A számítások szerint az oxirángyűrű sajátságos szerkezete miatt kialakuló átmeneti állapotok közötti különbség okozza a várttól eltérő szelektivitást. Az S N 2 típusú reakciók átmeneti állapotában ideális esetben a központi atom (C2 vagy C3), a támadó (C1) és távozó atomok (O3) által bezárt szög 180 -os, így a legnagyobb az átlapolás a nukleofil HOMO és az elektrofil LUMO pályája között (bimolekuláris esetben). Az öt és négytagú gyűrűkhöz vezető átmeneti állapotok 4 Clayden, J, Greeves, N., Warren, S., Wothers, P.: Organic Chemistry (1st ed.) 2001, Oxford, (ISBN )

4 geometriáját tanulmányozva azt tapasztaltuk, hogy a C1-C2-O3 atomok által bezárt szög a négytagú gyűrűs transz izomer keletkezése esetén a legkedvezőbb (168 ), a cisz azetidin esetén valamivel kevesebb (163 ). Az öttagú vegyülethez (pirrolidinhez) vezető átmeneti állapotban a C1-C3-O3 esetén ez a szög lényegesen kevesebb (transz: 137, cisz: 132 ) (4. ábra). Ezek alapján az öttagú vegyület átmeneti állapotánál lényegesen kisebb az egy molekulához tartozó HOMO és LUMO pályarészek átlapolása, mint a négytagúaknál. Ez lehet annak az oka, hogy a legalacsonyabb a transz-azetidinszármazékhoz vezető reakcióút aktiválási energiája, a kinetikai kontroll érvényesülésével szelektíven keletkezik a négytagú heterociklus. cisz transz öttagú gyűrű négytagú gyűrű 4. ábra:a benzilaminometiloxirán-származékból levezethető azetidin és pirrolidinszármazékokhoz vezető reakciók átmeneti állapotai HOMO pályáinak kontúrvonalas reprezentációja a C1-C2-O és C1-C3-O atomok közötti kötésszögek feltüntetésével (Az ábrán piros színnel az oxigén-, kékkel a nitrogén-, szürkével a szén-, fehérrel a hidrogénatomok vannak jelölve) 4.2 Azeto- és pirrolidino-tetrahidroizokinolin alapvázú vegyületek regioszelektív szintézise oxiránszármazékokból Az N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin a körülményektől függően regioszelektíven metalálható C1 és C4 pozícióban is 5. Vizsgáltuk, hogy az oxiranilmetil-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin-származékok erős alkáli-amid típusú bázisokkal átalakíthatóak-e triciklusos vegyületekké. Azt tapasztaltuk, amennyiben Lewis-sav alkalmazása nélkül hajtjuk végre a reakciót, akkor a termodinamikailag kedvezőbb, C4-es helyzetben játszódik le a metalálás, és 2,5-metánobenzo[c]azepin váz alakul ki (5. ábra, A út), viszont ha a vegyület bór-trifluorid komplexét reagáltatjuk lítium-amiddal, akkor regioszelektíven az ekkor termodinamikailag kedvezőbb az N-benzil pozícióban történő metalálás következtében azeto-tetrahidroizokinolin-származék keletkezik (5. ábra, B út). 5 Ebden, M. R.; Simpkins, N. S.; Fox, D. N. A. Tetrahedron 1998, 54,

5 5. ábra: Az oxiranilmetil-tetrahidroizokinolin-származékok átalakítása alkaloidszerű kondenzált triciklusos vegyületekké A pirrolidingyűrűt tartalmazó vegyület esetén a reakciókban egy diasztereomer, az ötös gyűrű 3-as és 4-es szubsztituensét tekintve transz térállású termék keletkezett sztereoszelektíven. Kvantumkémiai számítások alapján a kinetikai kontroll érvényesülésével alakul ki az öttagú gyűrű a képződő fémorganikus intermedier regioszelektív támadása során. A bór-trifluorid jelenlétében végrehajtott reakcióknál azt tapasztaltuk, hogy elsősorban cisz térállású vegyület keletkezik. Kvantumkémiai számítások alapján ez úgy valósulhat meg, hogy először a kinetikai kontroll érvényesülésével kialakul a négytagú, transz térállású gyűrű, ami a reakcióelegyben feleslegben lévő bázissal reagálva egy epimerizációt követően a termodinamikailag stabilabb cisz térállású vegyületté alakul (6. ábra). 6. ábra: Javasolt mechanizmus a transz-azetidinszármazék átalakulására (M: metalálás, EP: epimerizáció, TM: transz metalálás) Feniloxetán- és 2-fenilazetidin-származékok egylépéses reduktív gyűrűnyitásának és védőcsoport eltávolításának kidolgozása, pirrolidinszármazékok szintézise A 2-(dibenzilamino)-1-(2-feniloxetán-3-il)etil-benzoát hidrogenolízisekor azt tapasztaltuk, hogy a négytagú heterociklus minden esetben gyorsan felnyílik, de a reakció kimenetele függ az alkalmazott oldószer minőségétől. Amennyiben metanolban végeztük a reakciót, vélhetően az oldószer acilezésével keletkező metil-benzoát közvetítésével benzamid-származék keletkezett, de az oldószer összetétel megváltoztatásával jó termeléssel aminoalkoholt kaptunk termékként, amit továbbalakítottunk Mitsunobu-reakcióval 3,4-diszubsztitált pirrolidinszármazékká (7. ábra).

6 7. ábra: N-heterociklus előállítása egy dibenzilaminocsoportot tartalmazó feniloxetán-származékból kiindulva A 2-fenilazetidinek katalitikus hidrogénezési reakciójakor azt tapasztaltunk, hogy a feszült gyűrű már enyhe körülmények között is felnyílik. Az N-benzilszármazékok (R 2 =H) esetén azt tapasztaltuk, hogy a debenzileződés csak nagyobb nyomáson ment végbe. A tritilcsoport reduktív eltávolítása csak savnyomok jelenlétében, magasabb hőmérsékleten és nagyobb nyomáson játszódott le, általában jelentős mennyiségű melléktermék keletkezése mellett. A szililéterek reakciójakor a védőcsoport lehasadt a vegyületről. A benzoátok reakciójakor már enyhe körülmények között is tapasztaltunk debenzoileződést (8. ábra). 8. ábra: Különböző 2-fenilazetidinek reduktív gyűrűnyitási reakciói Kísérleteket végeztünk mind a kiindulási oxetánszármazékok, mind a hidrogenolíziskor kapott aminok detritilezésére. Azt tapasztaltuk, hogy sósavval minden esetben megvalósítható a tritilcsoport lehasítása. Két alternatív útvonalon is előállítottunk egy benzilaminoalkohol-származékot, amit Mitsonobu-reakcióval az oxetánból előállított pirrolidin (7. ábra) nitrogénen védett származékává alakítottunk (9. ábra). 9. ábra: Öttagú N-heterociklus azetidinből kiinduló szintézise 4.4 Az N-Boc-4-fenil-3-hidroxipirrolidin rezolválása Azetidinszármazékból és oxetánszármazékokból is előállítottunk 3-hidroxi-4- benzilpirrolidint, de mindegyik esetben már maga a négytagú heterociklus előállítása

7 nehezen megvalósítható, mert a termékekhez vezető reakciók sorozata egyesével jó illetve kiváló, össztermelés szempontjából azonban nem túl jó kihozatalú szintézist eredményeznek. Emiatt a célként kitűzött optikailag aktív N-en védett, 3-hidroxi-4- szubsztitulált pirrolidinszármazék előállítására egy, az előzőekben bemutatottnál kevesebb lépést tartalmazó, akár ipari méretben is megvalósítható szintézissort dolgoztunk ki. Az irodalomban található egyszerű, jól reprodukálható reakciósor racém, 3,4-transz-diszubsztitulált pirrolidinek szintézisére 6, de optikailag aktív formában történő előállítására csak kevés esetben dolgoztak ki módszereket. Az N-Boc-4-fenil-3- hidroxipirrolidin első rezolválását megvalósítottuk hagyományos oldószeres közegben. Megfelelő enzim kiválasztása után az oldószer, hőmérséklet, acilezőszer optimalizálása során megfelelő szelektivitással és termeléssel állítottuk elő az N-Boc-(3S,4R)-3- hidroxi-4-fenilpirrolidint. Ugyancsak hatékonyan oldottuk meg a vegyület rezolválását szuperkritikus szén-dioxidban is a nyomás és a hőmérséklet, mint változó paraméter optimalizálásával (10. ábra). 10. ábra: Az N-Boc-4-fenil-3-hidroxipirrolidin enzimatikus rezolválása A racém N-Boc-3-acetoxi-4-fenilpirrolidin alkoholízisének vizsgálatakor azt tapasztaltuk, hogy kiváló enantiomerszelektivitás érhető el optimális körülmények között, ehhez viszont az észteresítéshez képest lényegesen több enzim és reakcióidő szükséges (11. ábra). 11. ábra: Az N-Boc-3-acetoxi -4-fenilpirrolidin enzimatikus alkoholízise 4.5 Új aminoalkohol-származékok alkalmazása katalizátorligandként Az N-Boc-(3S,4R)-3-hidroxi-4-fenilpirrolidinből három N-alkilpirrolidinszármazékot állítottunk elő (12. ábra). 12. ábra: N-alkilvegyületek kialakítása N-Boc-pirrolidin-származékból Az optikailag aktív N-alkilpirrolidinek (12. ábra) valamint az optikailag aktív kiindulási ((3-tritiloximetil)oxirán-2-il)metil-benzilamin-származékokból szintetizált enantiomertiszta (ee>99%) azetidinek (3. ábra) királis katalizátor ligandumként történő felhasználhatóságát egy közismert modellreakcióban 7 tanulmányoztuk (13. ábra). Mindkét vegyülettípus esetén hőmérséklet- és katalizátorligand-mennyiség 6 Bradner, J. E.; McKeown, M. R.; Rahl, P. B.; Young, R. A.; Marineau, J. J.; WO 2005/ számú szabadalom Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. Journal of the American Chemical Society 1986, 108, 6071.

8 optimalizálás után jó, illetve közepes enantiotópszelektivitást sikerült elérünk. 13. ábra: A felhasznált modellreakcó különböző aminoalkoholok királis ligandként való teszteléséhez 5 Tézisek 1. Új, diasztereoszelektív izomerizációs reakciót dolgoztunk ki többszörösen helyettesített királis azetidinszármazékok előállítására szuperbázisok felhasználásával. Az új átrendeződési reakcióban N-arilmetilaminometiloxiránok szuperbázissal benzil-helyzetben történő metallálását követő intramolekuláris reakcióban alakul ki a négytagú nitrogéntartalmú heterociklus. A reakció kiterjeszthetőségének bizonyítása céljából számos 2-fenilazetidin-származékot állítottunk elő, néhányat közülük enantiomertiszta formában. Kvantumkémiai számítások segítségével megállapítottuk, hogy ezekben a reakciókban a négytagú gyűrű képződése kinetikailag kedvezményezett az öttagú heterociklus keletkezésével szemben. [1,3,8] 2. Megállapítottuk, hogy az N-oxiranilmetiltetrahidroizokinolin-származékok a reakciókörülményektől függően szelektíven a tetrahidroizokinolin egység egyes illetve négyes pozíciójában metallálhatók és így regio- és diasztereoszelektív módon több új tetrahidroizokinolino-pirrolidin- vagy tetrahidroizokinolino-azetidinszármazékot szintetizáltunk. Kvantumkémiai számításokkal megállapítottuk, hogy mindkét esetben kinetikai okokkal magyarázható a kisebb gyűrűtagszámú termékek keletkezése. A tetrahidroizokinolin-származékok átalakításakor az öttagú heterociklus képződéséhez vezető átmeneti állapot kisebb energiájú a hattagú heterociklust tartalmazó termékhez vezető átmeneti állapottal szemben. Az oxiranilmetil-tetrahidroizokinolin-bór-trifluorid komplexek esetén pedig a négytagú gyűrű keletkezése a kedvezményezett az öttagúakkal szemben. [2] 3. Hatékony, egylépéses módszert dolgoztunk ki a 2-(dibenzilamino)-1-(2-feniloxetán- 3-il)etil-benzoát palládiumkatalizált hidrogenolízisére, így olyan aminoalkoholszármazékot állítottunk elő, amely alkalmas lehet a citosztatikus hatású balanol, illetve analogonjaihoz hasonló vegyületek szintézisére. [4] 4. Szelektív katalitikus módszert dolgoztunk ki 2-fenilazetidin-származékok reduktív gyűrűfelnyitására. A reakciókörülményeket optimalizálva jó termeléssel sikerült primer, illetve szekunder aminokat, valamint aminoalkoholokat előállítani. [6] 5. Új királis pirrolidin-származékokat állítottunk elő a hidrogénezési reakciók termékeként kapott királis aminoalkoholokból.[5] 6. Új enzimatikus rezolválást dolgoztunk ki a transz-n-boc-3-fenil-4-hidroxipirrolidin optikai izomereinek elválasztására hagyományos és szuperkritikus szén-dioxid oldószerekben. Az optikailag aktív alkoholt különböző tercier aminokká alakítottuk, majd az így kapott optikailag aktív pirrolidinek katalitikus aktivitását modellreakcióban teszteltük. Kísérletekkel igazoltuk, hogy az előállított új, enantiomertiszta aminoalkoholok dietil-cink és benzaldehid-származékok enatioszelektív addíciós reakciójában királis ligandumként alkalmazhatók. [7,9] 6 Alkalmazás, vagy alkalmazási lehetőség A kutatómunka során fő célunk nem iparilag is alkalmazható eredmények elérésére volt, de az általunk kidolgozott sztereoszelektív mono- és kondenzált azetidin- és pirrolidiszintézisek alkalmasak lehetnek molekulabankok számára vegyületcsaládok előállítására.

9 A kidolgozott katalitikus hidrogénezési reakciók, enzimatikus rezolválások méretnövelhető, várhatóan ipari méretben is megvalósítható reakciók. Az új, optikailag aktív N-heterociklusos aminoalkoholok enentioszelektív reakciókban alkalmazhatóak királis katalizátor ligandumként. 7 Közlemények Az értekezés alapját képző angol nyelvű folyóirat cikkek: [1] Faigl, F., Kovács, E., Turczel, G., Szöllősy, Á, Mordini, A., Balázs, L., Holczbauer, T., Czugler, M.: Novel stereoselective synthesis of 1,2,3- trisubstituted azetidines. Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, [IF:2,115, I:4] [2] Kovács, E.; Mucsi, Z., Huszka, B., Gáti, T., Balázs, B., Nyerges, M.; Faigl, F.: Novel selective routes to azetidine- and pyrrolidine-fused 1,2,3,4- tetrahydroisoquinolines. Előkészítés alatt [3] Kovács, E.; Mucsi, Z., Gáti, T. Nyerges, M.; Faigl, F.: Efficient diastereoselective 2-aryl azetidine synthesis: preparation and theoretical studies. Előkészítés alatt [4] Kovács, E.; Thurner, A.; Farkas, F.; Faigl, F; Hegedűs, L.: Hydrogenolysis of N- protected aminooxetanes overpalladium: An efficient method for a one-step ring opening and debenzylation reaction. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2011, 339, [IF:2,947, I:5] [5] Kovács, E.; Farkas, F.; Szöllősy, Á.; Faigl, F.: Diastereoselective synthesis of novel optically active five membered O- and N-heterocyclic compounds. Letters in Organic Chemistry, 2012, 9, [IF: 0,667] [6] Kovács, E.; Faigl, F; Mucsi, Z., Nyerges, M.; Hegedűs, L.: Hydrogenolysis of N- and O-protected hydroxyazetidines over palladium: Efficient and selective methods for ring opening and deprotecting reactions. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2014, 395, [IF:3.679, I:1] [7] Faigl, F., Kovács, E., Balogh, D., Holczbauer, T., Czugler, M., Simándi, B.: Enzyme-catalyzed kinetic resolution of N-Boc-trans-3-hydroxy-4- phenylpyrrolidine. Central European Journal of Organic Chemistry, 2014, 1, [IF:1.329, I:1] Az értekezés alapját képző angol nyelvű konferencia összefoglalók: [8] Faigl, F.; Kovács, E.; Turczel, G.; Hegedűs, L; Thurner, A.; Farkas, F.; Szöllősy, Á.: Novel Methods for the Stereoselective Synthesis of Oxetane, Azetidine and Pyrrolidine Derivatives. IFMBE Proceedings (5th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering, Budapest oldal. ISBN , Springer, Heidelberg) [9] Szécsényi, Á.; Utczás, M.; Kovács, E.; Balogh, D.; Faigl, F.; Simándi, B.; Székely, E.: Kinetic resolution of tert-butyl-3-hydroxy-4-phenylpyrrolidine-1- carboxylate in supercritical carbon dioxide. ISSF2012 Proceedings (10th International Symposium on Supercritical Fluids, San Francisco, Az értekezéshez kapcsolódó egyéb közlemények: 1. Farkas, F.; Thurner, A.; Kovács, E.; Faigl, F.: Proceedings, (12th International Conference of Chemistry, Hung. Technical Scientific Society of Transylvania, Csíkszereda 2006, p ISBN , ISBN

10 ) (Új, királis, négy és öttagú, O- és N-heterociklusos vegyületek enantioszelektív szintézise, Enantioselective synthesis of new, chiral, four- and fivemembered O- and N-heterocycles.) 2. Kovács, E.; Farkas, F.; Hegedűs, L.; Szöllősy, Á.; Thurner, A.; Faigl, F.: Új, királis, nitrogén- és oxigéntartalmú heterociklusos vegyületek enantioszelektív szintézise Műszaki szemle, 2008, 38, Kovács, E.; Farkas, F.; Hegedűs, L.; Szöllősy, Á.; Thurner, A.; Faigl, F.: Proceedings, (14th International Conference of Chemistry, Hung. Technical Scientific Society of Transylvania, Kolozsvár 2008, p ISSN ) (Új, királis, nitrogén- és oxigéntartalmú heterociklusos vegyületek enantioszelektív szintézise, Enantioselecitve synthesis of novel O- and N- heterocyclic compounds.) 4. Faigl, F.; Farkas, F.; Kovács, E.; Thurner, A.; Hegedűs, L.; Mordini, A.: Racém 2,3-epoxibutanol-származékok rezolválása és enantioszelektív átrendeződési reakciói. Magyar Kémiai Folyóirat, 2008, 114, Farkas, F.; Thurner, A.; Kovács, E.; Faigl, F; Hegedűs, L.: Hydrogenolysis of O- protected hydroxyoxetanes over palladium: An efficient method for a one-step ring opening and detritylation reaction. Catalysis Communications, 2009, 10, [IF: 3,000, I:6] 6. Turczel, G., Kovács, E.; Faigl, F: Proceedings, (XXXV Kémiai Előadói Napok, Szeged 2012, p ISBN ) (Oxiránok erős bázisokkal indukált átrendeződése) 7. Kovács, E.; Hegedűs, L., Farkas, F., Thurner, A., Faigl, F: Proceedings, (XXXV Kémiai Előadói Napok, Szeged 2012, p ISBN ) (Négytagú N-és O-heterociklusos vegyületek szelektív hidrogénezése) 8. Mátravölgyi, B.; Kovács, E.; Hegedűs, L.; Jászay, Zs.; Thurner, A.; Deák, Sz.; Erdélyi, Zs.; Pham, TS.; Gönczi, K.; Sólyom, Sz.; Tőke, L.; Faigl, F.: Synthesis and application of new optically active compounds as catalysts and ligands in enantioselective reactions. Periodica Polytechnica: Chemical Engineering, 2015, 59, Az értekezéshez kapcsolódó szóbeli előadások: 1. Kovács, E.: Synthesis of novel optically active five membered O- and N- heterocyclic compounds. (Kisfaludy Lajos Alapítvány előadóülése, Budapest, március 8.) 2. Kovács, E.; Turczel, G-; Faigl, F.; Szöllősy, Á.: Új módszer diasztereoszelektív azetidinszintézisre. (XXXIII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, október 25.) 3. Balogh, D.; Kovács, E.; Faigl, F.: 4-Fenil-3-hidroxi-N-Boc-pirrolidin enzimatikus rezolválása. (XXXIV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, november 2-4.) 4. Kovács, E.; Turczel, G.; Faigl, F.; Szöllősy, Á.: New method for enantioselective azetidine synthesis. (Kisfaludy Lajos Alapítvány előadóülése, Budapest, április 25.) 5. Turczel, G.; Kovács, E.; Faigl, F.: Oxiránok erős bázisokkal indukált átrendeződése. (XXXV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, október 30.) 6. Kovács, E.; Hegedűs, L., Farkas, F., Thurner, A., Faigl, F: Négytagú N-és O- heterociklusos vegyületek szelektív hidrogénezése. (XXXV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, október 30.) 7. Kovács, E.; Turczel, G.; Faigl, F.: Superbase promoted azetidin synthesis. (Kisfaludy Lajos Alapítvány előadóülése, Budapest, április 15.)

11 8. Kovács, E.; Turczel, G.; Faigl, F.: Új diasztereoszelektív módszer 2- fenilazetisdinek előállítására. (MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottsági ülés Balatonszemes, június 5-7.) 9. Kovács, E., Turczel, G., Faigl, F.: Superbase Promoted Diastereoselective Azetidine Synthesis (XXXVIII Attilio Corbella Summer School on Organic Synthesis, Gargnano, Olaszország, június ) Az értekezéshez kapcsolódó poszteres előadások: 1. Kovács, E.; Farkas, F.; Hegedűs, L.; Szöllősy, Á.; Thurner, A.; Faigl, F.: Enantioselecitve synthesis of novel O- and N- heterocyclic compounds (14th International Conference of Chemistry, Hung. Technical Scientific Society of Transylvania, Cluj ) (Új, királis oxigén- és nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek enantioszelektív szintézise) 2. Kovács, E, Farkas, F.; Hegedűs, L.; Szöllősy, Á.; Thurner, A.; Faigl, F.: Új, optikailag aktív öttagú oxigén- és nitrogéntartalmú heterocikusos vegyületek szintézise (Oláh György Doktori Iskola - VI. Doktoráns Konferencia, Budapest, február 4.) 3. Kovács, E, Farkas, F.; Hegedűs, L.; Szöllősy, Á.; Thurner, A.; Faigl, F.: Synthesis of novel optically active five membered O- and N-heterocyclic compounds (Tenth Tetrahedron Symposium, Párizs, június ) 4. Kovács, E, Turczel, G.; Faigl, F.: Új módszer kidolgozása azetidinszármazékok sztereoszelektív szintézisére (Oláh György Doktori Iskola - VII. Doktoráns Konferencia, Budapest, február 4.) 5. Kovács, E., Turczel, G.; Faigl, F.: New method for stereoselective synthesis of azetidine derivatives (12th Belgian Organic Synthesis Symposium, Namur, Belgium, július ) 6. Kovács, E, Turczel, G.; Faigl, F, Szöllősy, Á.: Új módszer diasztereoszelektív azetidinszintézisre (Oláh György Doktori Iskola - VIII. Doktoráns Konferencia, Budapest, február 3.) 7. Kovács, E.; Turczel, G.; Faigl, F, Szöllősy, Á.: New method for enantioselective azetidine synthesis. (XIX EuCheMS Conference on Organometallic Chemistry, Toulouse, Farnciaország, július 3-7.) 8. Kovács, E.; Turczel, G.; Faigl, F, Szöllősy, Á.: New method for enantioselective azetidine synthesis. (4th European Conference on Chemistry for Life Sciences, Budapest, augusztus 31-szeptember 3.) 9. Balogh, D.; Kovács, E.; Faigl, F.: Enzymatic resolution of 3-hydroxy-4-N-Bocphenylpyrrolidine. (YoungChem2011 International Congress of Young Chemists, Krakkó, október ) 10. Szécsényi, Á.; Utczas, M.; Kovacs, E.; Balogh, D.; Faigl, F.; Simandi, B.; Szekely, E. : Kinetic Resolution of Tert-butyl-3-hydroxy-4-phenylpyrrolidine-1- carboxylate in Supercritical Carbon Dioxide. (10th International Symposium on Supercritical Fluids, San Francisco, CA, USA, május ) 11. Szécsényi, Á; Utczás, M; Balogh, D.; Kovács, E.; Székely, E; Faigl, F.: Tercbutil-4-fenil-3-hidroxipirrolidin-1-karboxilát kinetikus rezolválása szuperkritikus szén-dioxidban (Szuperkritikus Oldószerek Műveleti és Analitikai Alkalmazása 12., Budapest 2012, május 24.) 12. Kovács, E.; Turczel, G.; Faigl, F.: Superbase promoted azetidin synthesis. (Balticum Organicum Syntheticum 2012, Tallinn, Észtország, július 1-4.) 13. Kovács, E.; Turczel, G.; Faigl, F.: Superbase promoted stereoselective azetidine synthesis. (4th EuCheMS Chemistry Congress, Prága, Csehország, augusztus )

12 14. Balogh, D.; Kovács, E.; Faigl, F.: Resolution of tert-butyl-3-hydroxy-4- phenylpyrropidine-1-carboxylate. (4th EuCheMS Chemistry Congress, Prága, Csehország, augusztus ) 15. Szécsényi, Á.; Utczas, M.; Kovacs, E.; Balogh, D.; Faigl, F.; Simandi, B.; Szekely, E. : Enzyme-catalysed resolution of n-boc-3-hydroxy-4- phenylpyrrolidine in supercritical carbon-dioxide (4th EuCheMS Chemistry Congress, Prága, Csehország, augusztus ) 16. Kovács, E.; Hegedűs, L.; Faigl, F.: Hydrogenolysis of 2-phenylazetidines over palladium: An efficient method for ring opening reactions (15th Österrichischse Chemietage 2013, Graz, Ausztria, szeptember )