Nagyartériák tágulékonysága terhességben és nagyér transzpozícióval született gyermekekben

Doktori (Ph.D.) értekezés Dr. Mersich Beatrix Nagyartériák tágulékonysága terhességben és nagyér transzpozícióval született gyermekekben Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató és Humán Élettani Intézet Témavezető: Dr. Kollai Márk, egyetemi tanár Opponensek: Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Várbíró Szabolcs, klinikai orvos, Ph.D. Szigorlati Bizottság: Dr. Pavlik Gábor, egyetemi tanár, MTA doktora Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Zsembery Ákos, egyetemi adjunktus, Ph.D. Budapest, 2006

Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke... 4 Összefoglaló... 5 Summary... 6 1. Előzmények... 7 1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe... 7 1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában... 9 1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben... 11 1.4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában...19 2. Célkitűzés I... 20 3. Módszerek... 21 3.1. Alanyok... 21 3.2. Mért paraméterek... 22 3.2.1. Az artériás vérnyomás... 22 3.2.2. Az artéria carotis átmérője... 23 3.2.3. EKG és légzés... 26 3.3. Számított paraméterek... 26 3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói... 26 3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWV aorta )... 27 3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége... 27 3.4. Vizsgálati protokoll...29 3.5. Statisztika... 29 4. Eredmények... 30 4.1. Követéses terhességi vizsgálat... 30 4.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat....34 5. Megbeszélés... 39 5.1. Követéses terhességi vizsgálat.......39 5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat.....41 6. Célkitűzés II... 45 2

7. Módszerek... 46 7.1. Alanyok... 46 7.2. Kamrai térfogatok és ejekciós frakció meghatározása... 48 7.3. Statisztika... 50 8. A nagyér transzpozíciós vizsgálat eredményei... 50 9. A nagyér transzpozíciós vizsgálat megbeszélése... 55 10. Limitációk...57 11. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása...60 Irodalomjegyzék... 61 Köszönetnyilvánítás... 73 Saját közlemények jegyzéke... 74 3

Rövidítések jegyzéke AS arterial switch műtét BMI testtömeg-index BRS+ felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység BRS- leszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység CC a. carotis compliance DBP a. brachialis diasztolés nyomása DC a. carotis disztenzibilitás DD a. carotis végdiasztolés átmérő D pulzatilis disztenzió E inc elasztikus modulus EF ejekciós frakció HR szívfrekvencia IMT intima-media vastagság LF α alpha funkció az alacsony frekvenciatartományban LF gain transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban n alanyszám P a. carotis pulzusnyomása PE preeklampszia PP postpartum, szülés után PTF keringési perctérfogat PWV aorta pulzushullám terjedési sebesség az aortán S Senning-műtét SBP a. brachialis systolés nyomása SV verőtérfogat TBV teljes vértérfogat TGA nagyér transzpozíció T 1, T 2, T 3 terhességi trimeszterek 4

Összefoglalás A szélkazán artériák tágulékonyságának csökkenése kardiovaszkuláris megbetegedések független rizikófaktoraként ismert: az artériafal rugalmasságának csökkenése - elsősorban a következményes bal kamra hipertrófia illetve a baroreflex-érzékenység (BRS) romlása révén - jelentős morbiditás- és mortalitásnövekedéssel jár. Egészséges humán terhességben és preeklampsziában (PE) az a. carotis rugalmassága, és annak BRS-sel való összefüggése nem ismert. Követéses vizsgálatunkban 12 normotóniás terhes nőt követtünk a várandósság három trimeszterében és a szülést követően: a. carotis tágulékonyságot és pulzushullám terjedési sebességet (PWV aorta ) határoztunk meg. Keresztmetszeti vizsgálatunkban 12 PE terhes carotis rugalmasság- BRS összefüggését vizsgáltuk terhesség alatt és a szülést követően. Az a. radialis nyomásának folyamatos követését és az a. carotis pulzusnyomásának meghatározását applanációs tonométerrel végeztük. A BRS-t a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg. Az a. carotis átmérőjét és pulzatilis disztenzióját ultrahangos falmozgáskövető technikával mértük. A PWV aorta meghatározását a SphygmoCor szoftver segítségével végeztük. Eredményeink szerint egészséges humán terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága egymással ellentétesen változik: az a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé növekszik. Ezen változások szülést követően reverzibilisek. Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a normotóniás terhes kontrollhoz viszonyítva; PE-ban nincs kimutatható összefüggés a carotis rugalmasság változása és a BRS változása között. A nagyartériák transzpozíciója (TGA) súlyos szívfejlődési rendellenesség. Állatkísérletek alapján az aorticopulmonális szeptáció és a nagyerek elasztogenezise egymással összefüggő folyamat. Feltételezésünk szerint szeptumdefektussal járó szívfejlődési rendellenességben a nagyerek rugalmassága csökkent. 48 TGA-beteget vizsgáltunk, valamint 48 korban, nemben egyeztetett egészséges kontrollt. A carotis rugalmassági mérések a fenti metodikával történtek. Eredményeink azt mutatják, hogy TGA-betegek carotis rugalmassága jelentősen elmarad a kontrollokéhoz képest; így feltételezhető, hogy a humán egyedfejlődés során is az aorticopulmonalis szeptumdefektus károsodott elasztogenezissel társul. 5

Summary Stiffening of large elastic arteries is kown to be an independent risk factor in cardiovascular diseases: - increased arterial stiffness due to the consequent left ventricular hypertrophy and impairment in baroreflex-sensitivity (BRS) - leads to increased morbidity and mortality. In healthy human pregnancy and in preeclampsia (PE) the carotid elastical properties and its relation to BRS is barely investigated. We performed a longitudinal study with 12 healthy pregnant women: carotid elastic parameters and carotid-femoral PWV were determined in each trimesters (T 1, T 2, T 3 ) and 12 weeks after delivery. In the cross-sectional study we investigated 12 PE pregnants and 12 normotensive controls: carotid elasticity-brs relationship was determined in T3 and 12 weeks after delivery. Pulse pressure in the carotid artery and continuous pressure recordings on radial artery were measured by applanation tonometry. Carotid diastolic diameter and pulsatile distension were measured by echo wall-track system. Carotid-femoral PWV was determined by SphygmoCor system. BRS was calculated from the spontaneous fluctuation of systolic blood pressure and heart rate. We found that in healthy human pregnacy the carotid artery stiffens, but the aorta is becoming more compliant; there is no relationship between carotid elasticity and BRS in PE pregnancy. In the other study we investigated carotid elasticity in children with transposition of great arteries (TGA). Based on animal studies, aorticopumonal septation and large artery elastogenesis are closely related events. We hypothesized, that in congenital heart defect with abnormal septation the elasticity of large arteries is reduced. We studied 48 TGA-patients and 48 age-and gender matched controls. The elastic parameters of the carotid artery were determined by the above detailed methodology. We found that TGA-patients had markedly reduced carotid elastic parameters; thus, in human embrional development abnormal septation might be associated with impaired large artery elastogenesis. 6

1. Előzmények 1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe A szívhez közeli nagyartériák (aorta, a. carotis, a. subclavia) fontos morfológiai jellemzője, hogy media rétegük simaizomzata nagy mennyiségű elasztikus rostot tartalmaz (ábra 1,2) [1]; így nem csupán a vér útját biztosítják a szív és a periféria között, hanem rugalmas rostjaikban képesek a szív által szisztole alatt generált energia egy jelentős részét tárolni, majd diasztole során azt leadni. 1.ábra Szövettani metszet az aorta falából, resorcin-fukszin festés. 2.ábra Szövettani metszet az a. carotis falából, hematoxilin-eosin festés. 7

A szív a kamrai szisztole első felében, a gyors ejekció fázisában pumpálja ki a benne lévő vér legnagyobb részét, ami az elasztikus típusú erek falát kitágítja. A szív pumpafunkciója által generált mozgási energia nagy része így a nagyerek falában potenciális energiává alakul, amely diasztole alatt is biztosítja a vér folyamatos áramlását. Az artériás érrendszernek ez a szakasza a szisztole idején nyíló- majd diasztole alatt záródó aortabillentyűvel együttesen egyszerre vezető- és hullámcsillapító rendszerként működik és biztosítja a perifériás véráramlás folyamatosságát: ezt nevezzük szélkazán-funkciónak. A prekapilláris arteriolák által szabályozott és fenntartott teljes perifériás rezisztencia (TPR) pedig a szélkazán működés alapjául szolgáló megfelelő diasztolés nyomást biztosítja. Az artériás rendszer rugalmasságának fokozatos csökkenése egészséges, fiatal szervezetben is már egészen korai gyermekkortól kezdve megfigyelhető. Munkacsoportunk egy közelmúltban lezárult vizsgálatában 130 gyermek és fiatal felnőtt (6-22 évesek) artéria carotis tágulékonyságát vizsgálva kimutattuk, hogy az a. carotis compliance (tágulékonyság) az életkor előrehaladtával csökken [2,3]. Hasonló tanulmányok születtek középkorú és idős korú, egészséges önkénteseken is: úgy tűnik, hogy elasztikus artériáink rugalmassága születésünktől fogva, folyamatosan csökken [4]. Ennek oka az érfal szerkezetének progresszív változása: egyrészt a folyamatos pulzáció okozta elasztin-és kollagénmátrix töredezés, másrészt makromolekulák (glükózaminoglikánok, koleszterin, trigliceridek) folyamatos beépülése az érfalba [5]. A nagyerek elaszticitásának csökkenése az utóbbi években intenzív kutatások tárgya, mivel klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a csökkent artériás érfal tágulékonyság mind egészséges, mind kardiovaszkuláris megbetegedésben érintett populációban független rizikófaktor [6,7]. A nagyerek elaszticitása a bemeneti ellenállás befolyásolása révén hat a kamraterhelésre: csökkent érfal-rugalmasság esetén a kamrák terhelése fokozódik, bal kamra hipertrófia alakul ki. A nagy artériák tágulékonyságának csökkenése ugyanakkor önmagában is hipertóniához vezethet, amelyre elsősorban a magas szisztolés érték és nagy pulzusnyomás jellemző. Az emelkedett szisztolés nyomás növeli a bal kamrai utóterhelést, amely hosszú távon szintén a bal kamra 8

hipertrófiájához vezet [8]. Esszenciális hipertóniában ugyanakkor az emelkedett szisztolés- és pulzusnyomás miatt következményesen is merevebbé válnak az artériák, ami circulus vitiosusként hat [9, 10]. 1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelős reflexmechanizmus. A nyújtást érzékelő baroreceptorok az aortaívben és az a. carotis sinus falában helyezkednek el, ingerük az érfal átmérőjének változása, amelyet adott nyomásváltozás mellett az ér tágulékonysága határoz meg [11]. A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharyngeuson, míg az aortaív baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el az agytörzsbe (3. ábra). 3. ábra: A baroreflex működését bemutató sematikus ábra. NTS nucleus tractus solitarii, X. vagus mag A baroreflex efferens ága kettős: 1) a n. vagus aktivitásának növelésével szívfrekvenciacsökkenést hoz létre; 2) a szimpatikus idegrendszer gátlásán keresztül csökkenti a teljes perifériás rezisztenciát, egyrészt a rezisztenciaerekre gyakorolt közvetlen hatással, másrészt a mellékveséből felszabaduló adrenalin és noradrenalin mennyiségének csökkentésével. Mivel a szimpatikus tónus vagy a perifériás érellenállás mértéke nehezen meghatározható, a baroreflex-működést leggyakrabban a kardiovagalis 9

baroreflex-érzékenységgel jellemzik. A kardiovagalis baroreflex érzékenységét (BRS) az egységnyi vérnyomás változás hatására bekövetkezett RR-intervallum változás adja meg (4. ábra). artrériás nyomás [Hgmm] 140 60 10 sec RR-intervallum [ms] 1500 1000 meredekség = 28.2 ms/hgmm 500 100 110 120 130 140 systolés nyomás [Hgmm] 4. ábra: A kardiovagalis baroreflex érzékenység meghatározása. Vérnyomás-emelkedés hatására az RR-intervallum megnő (felső panel). A szisztolés nyomás és az RRintervallum közötti összefüggés meredeksége adja meg a baroreflex érzékenységét (alsó panel). A reflex érzékenysége egészséges emberekben nagy egyedi variabilitást mutat, melynek eredete lehet az 1. az érfal tágulékonyságában, 2. a receptor transzdukcióban, 3. a központi átkapcsolódás folyamataiban és 4. az effektor szerv válaszkészségében jelen lévő egyéni különbségek. 10

A baroreflex működése számos betegségben károsodott. Esszenciális hipertóniában, szív- és érrendszeri betegségekben [12-14], vesebetegségben [15], diabetes mellitusban [16] egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A baroreflex funkció romlása fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után az alacsony baroreflex érzékenység a mortalitás önálló rizikótényezője [17, 18]. Az artériás baroreflex működészavara következtében a vérnyomás-szabályozás hatékonysága csökken, hipertónia alakulhat ki [12-14]. Bár esszenciális hipertóniában a BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezőtlen kimeneteléhez [19]. A baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg azt, hogy milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok ingerét jelentő érátmérő-változássá. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek tágulnak, és ez ingerli a feszülésérzékeny baroreceptorokat. Metodikai nehézséget okoz a baroreceptor-régiók vizsgálatában, hogy mind a carotis sinus, mind az aortaív bonyolult geometriájú, nehezen vizsgálható érszakasz, ezért általában a könnyebben vizsgálható a. carotis communis méréséből következtetnek a baroreceptor-érterületek tágulékonyságára. Korábbi munkánkban megállapítottuk, hogy az a. carotis communis rugalmassága egészséges fiatalokban szorosan összefügg a carotis sinus és az aortaív tágulékonyságával [3], és így egészséges fiatalokban az a. carotis communis vizsgálata kiválthatja a carotis sinus és az aortaív mérését. 11

Disztenzibilitási koefficiens [10-3 /Hgmm] 10 8 6 4 2 0 Aortaív r = 0.70 p < 0.01 0 2 4 6 8 10 Carotis sinus r = 0.79 p < 0.01 0 2 4 6 8 10 A. carotis communis disztenzibilitási koefficiense [10-3 /Hgmm] 5. ábra: Az a. carotis communis disztenzibilitásának összefüggése az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitásával. * szorzási műveletet jelöl DC aortaív = 1.23 + 0.63 * DC carotis communis DC carotis sinus = 1.63 + 0.77 * DC carotis communis Egészséges, fiatal felnőttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása és a BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelhető egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelősek [20]. Számos vizsgálatban mutatták ki a szélkazán artériák rugalmasságának és a BRS-nek az együttes csökkenését: az életkor előrehaladtával [21,22], valamint kardiovaszkuláris megbetegedésekben [23,24]. Ismeretes azonban olyan állapot is, melyben az érrendszer (egy részének) rugalmassága növekszik ugyanakkor a BRS csökken: ez a fiziológiás terhesség. 12

1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben Az egészséges humán terhesség jelentős haemodinamikai változásokkal jár, mely érinti többek között a szivet, a nagyereket, az arteriolákat, a vénás rendszert, az uterust, a keringő vértérfogatot valamint a keringés szabályozását [25]. 1. táblázat Haemodinamikai paraméterek változása terhesség folyamán és a szülést követően HR BP TBV SV CO LVEDP SVR PVR I. trimeszter II. trimeszter max: 28.hét max: 20hét max: 28.hét max: 20.hét III. rimeszter Szülés 2-6 2-6 2-6 2-6 2-6 2-6 2-6 2-6 Szülés után héten héten héten héten héten héten héten héten belül belül belül belül belül belül belül belül HR: szívfrekvencia; BP: vérnyomás; TBV: vértérfogat; SV: verőtérfogat; CO: perctérfogat; LVEDP: bal kamra végdiasztolés nyomása; SVR: szisztémás érellenállás; PVR: pulmonális érellenállás. enyhén csökken; csökken; jelentősen csökken; változatlan; enyhén növekszik; növekszik [25] Az anyai keringés adaptációja magában foglalja a vértérfogat (vörösvértest-szám és plazmatérfogat), a perctérfogat, a szisztémás vérnyomás, a vaszkuláris rezisztencia és a perctérfogat disztribúciójának változását. 13

Vörösvértest szám és térfogat A vvt. szám kb. 33%-os növekedést mutat terhesség folyamán. Könnyen mérhető és informatív paraméter az MCV (mean cellular volume), ami 82-84 fl normál értékről 86-100 fl-ig növekszik a terhesség végére, melyet a vaspótló kezelés is elősegít [26]. A terhesek fiziológiás anaemiáját az alacsonyabb hematokrit érték okozza, mert a plasmatérfogat nagyobb mértékben növekszik, mint a vvt szám. A haemoglobin szint ugyancsak csökken, mintegy 116 g/l-re. Plazmatérfogat A teljes vértérfogat növekedés 75%-ért a plazmavolumen növekedése a felelős. A plazmavolumen növekedés egészséges terhességben kb. 50%-nyi többletet jelent. A pontos ok és mechanizmus nem teljesen tisztázott. Minden bizonnyal hormonális hatások, mechanikai okok (az uteroplacentáris véráramlás), ill. a vese szabályozó mechanizmusai egyaránt szerepet játszanak a folyamat létrejöttében [25]. A folyadékegyensúly változását a terhességi hormonháztartás befolyásolja. A megnövekedett plazma renin aktivitás és aldoszteron szint Na-ot és vizet tart vissza a szervezetben, ami a teljes test víztartalom növekedéséhez vezet. Az artériás és vénás disztenzibilitás növekedése és a megnövekedett méhvéna-kapacitás fogadja be a plusz volument. A progeszteron gátolja az aldoszteron hatását a disztális tubulusban, így a folyadékretenció ellen hat. A testen belüli folyadékeloszlást döntően a testhelyzet határozza meg. Álló helyzetben mérhető a legalacsonyabb vértérfogat, mivel ilyenkor a vér nagy része az alsó végtag és a medence vénáiban gyűlik össze, a nagy uterus pedig mechanikus akadályt képez a vena cava inferior felé. Így a vénás nyomás növekszik, a folyadék kilép az interstíciumba, ez ödémához vezet az alsó végtagokon. A megnövekedett vénás kapacitás miatt a terminushoz közeledve csökken a szívbe való visszaáramlás is [27-29]. A teljes vértérfogat (TBV) átlagos növekedése összeségében 30-50% között van (1200-1500 ml) egy magzat esetén; ikerterhességben ez meghaladja a 60%-ot is [30]. A 14

növekedés az első trimeszter elején kezdődik, a 6. hét táján mérhető először. A TBV eleinte gyorsan növekszik kb. a terminus feléig; ezután mérsékeltebb ütemben egészen a szülésig. Az utolsó néhány hétben plateau ill. enyhe csökkenés is észlelhető [31, 32] Perctérfogat A szív perctérfogata (PTF) a frekvencia és a verőtérfogat szorzata; ez az egyik legszignifikánsabb változást mutató haemodinamikai paraméter terhességben. Számos, különböző módszerrel végzett tanulmány támasztja alá, hogy már az embrionális periódusban növekszik mind a szívfrekvencia, mind a verőtérfogat. Capeless [33] és Robson [34] már az ötödik ill. a nyolcadik terhességi héten regisztrálták e változásokat. A perctérfogat a nyolcadik hét végére 22%-kal nőtt a nem terhes állapothoz képest. A 24. és 28. hét között 30-50%-os perctérfogat emelkedést mértek, ami részben a kezdetben tapasztalt megnövekedett vénás visszaáramlásnak és az intenzívebb jobb kamra funkciónak volt köszönhető. A továbbiakban a PTF plateau-t mutatott egészen a terminusig. A terhesség elején sokkal inkább a verőtérfogat növekedése (+30%) okozza a PTF emelkedést, semmint a szívfrekvencia-szapurulat. A terhesség előrehaladtával a frekvencia növekedni kezd - mintegy 10-15 ütés/perccel -, és a későbbiekben ez befolyásolja döntően a perctérfogatot. A verőtérfogat a kezdeti növekedés után a harmadik trimeszter táján csökkenni kezd (részben a vénás visszaáramlás csökkenése miatt), a szülés idejére eléri kiindulási értékét [25]. Ikerterhesség esetén nemcsak a kezdeti PTF növekedés nagyobb mértékű, de a fent említett terhesség végi csökkenés is kisebb. Ez azt jelenti, hogy a 20. hét körül mintegy 40-60%-os növekedéssel kell számolni, ami a 36. héten is csak kb. 15-20%-ra csökken, szemben az egyes terhesség 10%-val [32]. A PTF emelkedés sem a megváltozott anyai ill. magzati metabolizmussal, sem a megnövekedett testtömeg-indexszel (BMI) nem mutat összefüggést [34]. Amikor ezek a változások kialakulnak (az 5.hét táján), a foetus még meglehetősen kicsi; amikor gyors növekedésnek indul a magzat (harmadik trimeszterben), a PTF aktuálisan éppen csökkenő tendenciát mutat. Az anyai oxigénfogyasztás progresszíven növekszik ugyan, 15

ami a magzat fokozott metabolikus igényeit és az erőteljesebb anyai szív-és légzőizomműködést fedezi; ez a növekedés azonban az első trimeszter végén kezdődik, és nem magyarázza kielégítően a PTF-ban már korábban bekövetkező változást. Valószínűleg az emelkedett vértérfogat magyarázza leginkább a PTF növekedését. Mindkettő a 6. és 8. hét között indul növekedésnek, a 28. hét táján érik el a csúcsértéküket, ami mintegy 40-50%-os emelkedés az eredeti állapothoz képest (1.táblázat). A szívben mért töltőnyomások nem magasabbak a nem terhes állapothoz képest, ezt hormonális okokkal magyarázzák: a szteroidoknak és a prolactinnak egyaránt van myocardiumot befolyásoló hatása. Az ösztrogének megváltoztatják az adenosyn-atpase komplexet a myocardiumban, ami a kontraktilitás-, és a verőtérfogat növekedéséhez vezet [35]. Szívfrekvencia A szívfrekvencia az egyik legszélesebb határok között változó paraméter: 60 és 200/perc között ingadozik terhes nőkben (is) az aktuális testhelyzettől, fizikai terheléstől, a magzat korától és nagyságától és sok egyébtől függően. A terhesség alatt az anyai nyugalmi szívfrekvencia folyamatosan növekszik, átlagosan 15-20 ütés/perccel, ami 20% pluszt jelent kiindulási értékhez képest [25]. Clapp és mtsai ezt a változást már a 4. terhességi héten kimutatták [36]. Ez azt sugallja, hogy újonnan kialakult hormonális hatások befolyásolják a sinuscsomó működését. A szívfrekvencia növekedése elsősorban a 20. hét környékén válik dominánssá a PTF emelésében (1.táblázat). A tachycardia növeli a szívizom oxigén felhasználását, ami társuló szívbetegség esetén komoly panaszt okozhat. Egészséges terhes nő nyugalomban olyan keringési paraméterekkel jellemezhető, mint egy közepesen nehéz fizikai munkát végző nem terhes. Ezt a tényt fokozottan szem előtt kell tartani, és a nagyfokú fizikai terheléstől, sportolástól - a részben kihasznált és véges szívkapacitás miatt - óvakodni kell. 16

Verőtérfogat A bal kamra verőtérfogata az izomtömeg összehúzódásának (megrövidülés és falvastagodás) eredménye, amivel legyőzi a zárt mitrális billentyű ellenállását. Az izomrövidülés mértékét meghatározza: az izom kezdeti hossza (preload) az ellenállás, amivel szemben összehúzódik (afterload) az izom intrinsic összehúzódó képessége (kontraktilitás) A verőtérfogat hosszú távú változása mögött a szív méretének megváltozása áll. A preload a Starling-törvényt követi: minél nagyobb az izom megnyúlása diasztoléban (minél nagyobb a vénás visszaáramlás), annál jobban megrövidül a következő systole idején, hogy az összes bentlévő vért kilökje a bal kamrából. Ez a filamentum nyúlás azonban nem magyarázza teljesen a mintegy 30%-os SV növekedést, hiszen ezzel a terhesek az eredetihez képest a Starling-görbéjük csúcsához érnének el, ugyanakkor fokozott erőkifejtés sem vezet kardiális dekompenzációhoz egészséges terhesben [37]. A bal kamra térfogata és ejekciós frakciója növekszik terhességben: egy viszonylag vékony bal kamra löki ki magából az emelkedett verőtérfogatot egy alacsony ellenállású, tágulékony periféria felé. A kontraktilitás valószínűleg szintén mérsékelt emelkedést mutat a gesztáció ideje alatt. Összefoglalva, a terhesség első 20 hetében a verőtérfogat folyamatosan nő (kb.30%-kal), ekkor ez felelős a PTF növekedésért (1.táblázat). Vérnyomás A vértérfogat és a PTF együttes növekedése ellenére nem tapasztalunk terhességben vérnyomásemelkedést, éppen ellenkezőleg: mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás az első trimeszterben csökken, egészen a terhesség feléig; terminusra pedig nagyjából a kiindulási értékhez közelít [35, 37]. Megfigyelések szerint multiparákban a diasztolés érték inkább csökken, mint a systolés, így a pulzustérfogat növekszik. Az említett vérnyomáscsökkenés mértéke megközelítőleg 5-10 Hgmm. A vérnyomásesés oka a csökkent perifériás rezisztencia [38]. A vérnyomásváltozás mértékét különböző tényezők befolyásolják. Ilyen pl. az anya életkora: 35 év felett a systolés érték nem 17

változik, míg a diasztolés enyhén nő (!) [35]. Multiparákban nagyobb mértékű a vérnyomáscsökkenés. Amennyiben a szisztolés érték 30, a diasztolés 15 Hgmm-nél többet emelkedik, ill. 135/85 feletti vérnyomásérték esetén terhességi hypertóniáról beszélünk [39]. A vénás rendszert illetően nincs jelentős változás, bár itt a megnövekedett vértérfogat miatt a vénás nyomás növekedését várnánk. Az ösztrogén hatására azonban javul a vénás compliance és disztenzibilitás, ami ellensúlyozza a nagyobb volumen okozta többletnyomást, így a vénás nyomás növekedése mérsékelt [40,41]. Perifériás ellenállás A teljes perifériás érellenállás (TPR=átlagos artériás középnyomás/perctérfogat) csökken terhesség folyamán; átlagosan a kiindulási érték 70%-ára esik a terminus feléig, majd fokozatosan növekszik, mintegy 20%-kal a terminusig [25]. A vérnyomás enyhe csökkenése és a PTF növekedése a TPR jelentős csökkenésével társul. Ez utóbbi részben az alacsony ellenállású uteroplacentáris keringés bekapcsolódásának tulajdonítható, ami a perctérfogat nagy százalékát (17%) kapja; de a szisztémás artériás elaszticitás növekedése is fontos szerepet játszik. Az uterus keringési adaptációja A méh véráramlása nemterhes nyugalmi állapotban kb 100ml /perc, ez a PTF 2%; ez az érték gravidákban a szülés időpontjáig mintegy 1200ml/perc-re növekedhet, ami a PTF 17%-át jelenti. Az uterinális artériák közel maximálisan dilatált állapotban vannak, ez egyfelől hozzájárul a TPR csökkenéséhez, másfelől azonban korlátozott autoregulációs lehetőséget biztosít az uterus számára. Amennyiben jelentős mértékű vérnyomásesés következik be a terhesség folyamán, a keringési redisztribúció következtében az agy, a szív és a vese kapják a PTF jelentős részét, a vér egy részét az uteroplacentáris keringéstől elvonva. A terhesség előrehaladtával tömegében is megnövekvő uterus mechanikailag összenyomja a nagyvénákat (vena iliaca és vena cava inferior), mely hatás fekvő helyzetben még kifejezettebb. Ez egyeseknél 10%-nál nagyobb mértékű vérnyomásesést is okozhat, vegetatív tünetegyütessel kísérve (hányinger, szédülés); 18

illetve megnöveli a varicositas és a mélyvénás trombózis kialakulásának gyakoriságát. Ennek elkerülésére rugalmas pólya, tornagyakorlatok, jobb oldalon történő fekvés elkerülése ajánlott [123]. Baroreflex-érzékenység Egészséges humán terhességből származó vizsgálatok szerint a kardiovagális BRS harmadik trimeszterben csökkenést mutat a postpartum értékhez illetve a nem terhes állapothoz képest [42,43]. 1/4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában A terhességi hipertónia egyedülálló formája a magas vérnyomás betegségnek, hiszen spontán reverzibilis a szülést követően. A terhességi hipertónia 140/90 Hgmm feletti vérnyomás két, egymást 4 órával követő vérnyomásmérés alapján, illetve ha a szisztolés vérnyomás legalább 25 Hgmm-rel, vagy a diasztolés vérnyomás legalább 15 Hgmm-rel magasabb a terhesség előtti vagy az első trimeszter alatt mért vérnyomás értékeknél [25, 39]. A preeklampszia a terhesség 20. hete és a szülést követő 1. hét között kialakuló terhességi hipertónia proteinuriával és/vagy ödémával. A preeklampszia kóroktana mindmáig tisztázatlan. Incidenciáját 5-10 %-ra becsülik, Magyarországon ez 5-10000 anyát jelent évente, ami meglepően magas szám, különös tekintettel arra, hogy a betegség az anyai mortalitási skálán 30%-kal, a magzatin 20%-kal jelentős helyet foglal el [25]. Epidemiológiai jelentőségét adja továbbá, hogy egyfajta szűrővizsgálatnak tekinthető a később kialakuló krónikus hipertónia szempontjából: azok a nők, akiknek terhességük során magas volt a vérnyomásuk, később nagyobb eséllyel szenvednek hipertónia betegségben. Sibai és mtsai [44] tanulmányukban kimutatták, hogy 10 évvel a terhességük után ezeknek az asszonyoknak többsége magas vérnyomású volt. Más követéses vizsgálatok szerint ez az arány 7-12 év elteltével 26% hipertónia és 10% határérték hipertónia [45]. Ez jelzi a hosszú távú követés szükségességét, ami azt jelenti, hogy a terhességi hipertóniában szenvedő nők vérnyomás kontrollja nem fejeződhet be a szülést követő néhány hétben. A prevenciónak a gyerekekre is ki kel terjednie, 19

kimutatták ugyanis, hogy hipertóniás terhességből születettek gyermekeknek már gyermekkorukban magasabb a vérnyomásuk, mint a normotóniás terhességből született társaiknak [46]. A fent részletezett egészséges terhességet jellemző kardiovaszkuláris adaptáció preeklampsziában részben elmarad illetve kórosan alakul. A szisztémás artériás compliance növekedése nem következik be [47-49], a szimpatikus idegrendszer túlműködik [50], a keringő norepinephrin szintje emelkedik [50]. A BRS kifejezettebb csökkenést mutat, mint normotenziós gravidákban [42]. Nincs adat azonban arról, hogy a BRS egyik meghatározó tényezőjeként ismert a. carotis tágulékonysága hogyan változik preeklampsiában. 2. Célkitűzés I Az egészséges terhességben tapasztalt csökkent perifériás ellenállás (csökkent kamrai utóterhelés) részben a megnövekedett szisztémás elaszticitás ereménye. Egyes humán vizsgálat adatai szerint egészséges tehességben az elasztikus típusú artériák (aorta, aortagyök), a muszkuláris típusú a. femoralis, valamint a vénás rendszer disztenzibilitása egyaránt növekszik [41,42,51,52]. Ezzel szemben munkacsoportunk korábbi vizsgálata során azt az érdekes megfigyelést tette, hogy az a. carotis tágulékonysága a terhesség folyamán fokozatosan csökken, majd postpartum növekvő tendenciát mutat [53]. Az ellentmondást mutató adatok tisztázása érdekében célul tűztük ki az a. carotis és az aorta rugalmasságának egyidejű vizsgálatát, ugyanazon alanyban, egészséges humán terhesség folyamán és a szülést követően. A preeklampszia spontán reverzibilis hipertónia, mely lehetővé teszi, hogy a carotis tágulékonyság-baroreflex összefüggést ugyanazon alanyban hipertónia és normotónia esetén vizsgálhassuk. A fentiek alapján a következő kérdésekre kerestem választ: 20

1) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága és a pulzushullám terjedési sebessége (PWV) az aortán egészséges humán terhesség folyamán és 12 héttel a szülést követően? 2) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága preeklampsziás terhességben és 12 héttel a szülést követően normotóniás terhességhez képest? 3) Milyen összefüggés van a carotis rugalmassága és a BRS között preeklampsziában és 12 héttel a szülést követően? 3. Módszerek 3.1. Alanyok Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (1997). A résztvevők minden esetben írásos tájékoztatást kaptak az elvégzendő vizsgálatról, és beleegyező nyilatkozatot tettek. A követéses vizsgálatban 12 egészséges terhes nőt (életkor 31 ± 5 év) vizsgáltunk 4 alkalommal: a terhesség 3 trimeszterében (T 1 =12 ± 0.9, T 2 =20 ± 1.0, T3=33 ± 0.6 hét) és 12 ± 0.3 héttel szülés után (PP). Minden alanyunk egészséges, normotóniás személy volt, egyikük sem dohányzott, vitaminokon kívül gyógyszert nem szedtek. A keresztmetszeti vizsgálatban 12 preeklampsziás terhes asszonyt és 12 egészséges terhest vizsgáltunk a harmadik trimeszterben és postpartum 12 héttel. Mindegyikük primigravida volt. A PE diagnózis felállítása a nemzetközi kritériumoknak megfelelt [25,39]: a terhesség 20 hetét megelőzően egyikük sem szenvedett magas vérnyomásban, kardiovaszkuláris- vagy vesebetegségben. A 20. hét után vérnyomásuk meghaladta a 140/90 Hgmm-t (kétszer, egyenként 6 órás időközzel mért érték);a szülést követő 2 hónapon belül a vérnyomás tartósan, spontán 140/90 Hgmm érték alá került. Napi fehérjeürítésük meghaladta a 300 mg-ot. Az egészséges kontroll alanyok terhességük során végig normotenziósok maradtak, és egyikük sem szedett vitaminokon kívül gyógyszert. 21

2.táblázat A preeklampsziás és egészséges kontroll terhesek antropometriai adatai. Normotónia Preeklampszia n 12 12 életkor [év] 30.2 ± 0.8 29.9 ± 1.0 Terhességi kor [hét] 35 ± 0.6 34 ± 0.7 Testsúly [kg] 85 ± 3.1 89 ± 4.0 BMI [kg/m 2 ] 31.5 ± 1.6 33.2 ± 1.2 Postpartum idő [hét] 12 ± 0.4 12 ± 0.6 Postpartum súly [kg] 75 ± 3.8 80 ± 4.1 Postpartum BMI [kg/m 2 ] 27.8 ± 1.2 29.7 ± 1.5 Az adatokat átlag ± 1 SEM formában adtuk meg. Statisztika: kétmintás t-próba. 3.2. Mért paraméterek 3.2.1. Az artériás vérnyomás Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diasztolés és az a. radialis átlagnyomásával végeztük. A diasztolés brachialis nyomást hozzárendeltük a carotis nyomáshullám minimum pontjához, a radialis átlagnyomását pedig az elektronikusan átlagolt szintjéhez. A tonometriás jel ezen kalibrációja azon a két megfigyelésen alapul, hogy az átlagnyomás a nagy artériákban nem különbözik, valamint a diasztolés nyomás az a. brachialisban és az a. carotisban közel azonos [54]. A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már hitelesítették [55]. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelő piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedő artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot számítógép képernyőjén megjelenítjük. Ez a módszer több előnyös tulajdonsággal 22

rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automatikusan kalibrált, az eszközbe épített servomechanizmus folyamatosan optimálisan állítja be a tonométer helyzetét és a bőrfelszínre gyakorolt nyomását, és a felvétel mentes a mozgási műtermékektől. A BRS meghatározásához szükséges 10 percben a készülék automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk, és ezen periódusban kalibrációt sem végeztünk. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diasztolés és systolés nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérővel mértük. 3.2.2. Az artéria carotis átmérője Az a. carotis átmérőjét és az átmérő pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgáskövető technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékből (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll [56,57]. Az a. carotis átmérőjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a bifurcatiótól 1.5-2 cm-re (a szívhez viszonyítva) proximálisan mértük. A felvétel készítése során először kétdimenziós B-módban, hosszmetszetben felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló ultrahanghullámok merőlegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy-fénylő csíkként jelenik meg a képernyőn. Ezt követően a készüléket M-módba kapcsoljuk, amikor az ér egy előre kiválasztott szegmensén (M-vonal) időben vizsgálható az érfal mozgása (6.ábra). 23

v. jugularis a. carotis 6.ábra: Az a. carotis communis osztott képernyős ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán az ér B-módban látható, a bőr-kötőszövet-vena jugularis képletek alatt. Az ultrahanghullámok merőlegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről verődnek vissza. Ennek megfelelően az artéria első és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal időbeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az első fal mozgása nagyobb mértékű. A diasztole alatt mindkét érfal távolodik a transducertől. A mérés az EKG QRS-komplexusával egy időben indul. A mérés indítása után a számítógép összegyűjti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkező ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyűjtés után (off-line) történik. Ennek első lépéseként a számítógép képernyőjén megjelennek a felvétel első időpillanatában beérkező ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert (mozgatható kurzort) helyez az ér első és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker 24

helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek. Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verődnek vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről (vérintima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók, lehetővé téve az érátmérő nagy pontosságú meghatározását. Miután a vizsgáló jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként detektált RF-jelek elemzése következik. 7.ábra: A Wall-Track System (WTS) számítógépes képernyője. Felül a mérési periódus alatt mintavételezett és tárolt ultrahanghullámok alapján kereszt-korrelációs algoritmussal meghatározott érátmérő-változás, alul az a. radialis szinkron rögzített nyomása. A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus segítségével történik, amely a mozgásban lévő azonos anatómiai képletekről eltérő 25

időpillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton alapul. A WTS algoritmus lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátmérő változását az idő függvényében (7. ábra). Az értékelés során a számítógép meghatározza a QRS-komplexust követő legkisebb érátmérőt, a diasztolés átmérőt és a legkisebb és legnagyobb érátmérő különbségét, a disztenziót. 3.2.3. EKG és légzés Minden vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. Az EKG regisztrálásának célja kettős volt: a WTS algoritmus indítása és a BRS számításához szükséges RR-intervallum meghatározása. A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenőriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA). A vizsgált csoportok légzési frekvenciájában nem volt különbség, 3.3. Számított paraméterek 3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált végdiasztolés érátmérő (D), érátmérőváltozás (másnéven disztenzió D), intima-media érfalvastagság (IMT) és carotis pulzusnyomás ( P) alapján az alább felsorolt érfalrugalmassági paramétereket határoztuk meg. Strain=100* D/D [%] a pulzatilis disztenzióból adódó relatív végdiasztolés érátmérőváltozás. Compliance (CC)= D/ P [µm/hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező érátmérő-változás. Disztenzibilitási koefficiens (DC)= 2*( D/D)/ P [10-3/Hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező relatív érátmérő-változás. [58] Stiffness index β (stiffness) = ln (SPc/DPc) * D/ D, ahol SPc és DPc a carotis szisztolés és disztolés nyomás [59]. 26

Elasztikus modulus (Einc) = [3[1+LCSA/IMCSA]]/DC [1/Hgmm], ahol LCSA=π (D) 2 /4 a carotis lumen keresztmetszeti területe, IMCSA= π (D/2+IMT) 2 π (D/2) 2 az intima-media keresztmetszeti területe [60]. A * jelzés mindenütt szorzási műveletet jelöl. A strain, CC, DC értéke minél nagyobb, annál rugalmasabb az adott ér. A stiffness és az Einc esetén fordítva: értékük minél nagyobb, annál merevebb az érszakasz. Az alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket. 3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWV aorta ) A carotis-femoralis pulzushullám terjedési sebesség mérése az aorta rugalmasságának becslésére szolgál. Minél merevebb az érszakasz, annál gyorsabban terjed rajta az artériás nyomáshullám, a PWV értéke annál nagyobb lesz. A PWV aorta meghatározásához folyamatos EKG regisztrálás történt, valamint applanációs tonométerrel (SPT-301, Millar Instruments) regisztráluk a pulzushullámot az a. carotison és az a. femoralison a SphygmoCor system számítógépes szoftver segítségével (SCOR, PWV Medical, Sydney, Australia). A pulzushullámok és a velük egyidőben felvett EKG alapján a carotis-femoralis tranzit idő ( t) kiszámítását a program végezte a carotis és femoralis pulzushullámok talppontjainak és az EKG R-hullámainak időkülönbségéből. A carotis-femoralis mérési pontok távolságának meghatározása standardizált hosszmérővel történt és 3 mérésből állt: (1) jugulum-köldök távolság, (2) köldök-femoralis mérési pont távolság, és (3) carotis mérési pont-jugulum távolság. A (3) pontban leírt távolságot kivona az (1) és (2) összegéből kaptuk a pulzushullám által megtett utat s=(1+2)-(3) [m]. PWV aorta számítását a szoftver végezte az s/ t képlet alapján. A fenti módszer az aorta rugalmasságának becslésére széleskörben használt és jó reproduktibilitással rendelkezik [61]. 3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (off- 27

line) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés időbeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti időbeli kapcsolat vizsgálható [62]. A szekvencia-analízis során a számítógépes program elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja azokat a szakaszokat, ahol legalább három, egymást követő szívcikluson keresztül vérnyomás-növekedést RR-intervallumnövekedés, vagy vérnyomáscsökkenést RRintervallumcsökkenés kísért. Az előbbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún. leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR-intervallumváltozás 5 ms. A BRS számértékét a systolés vérnyomás-rr-intervallum összefüggés regressziós egyenesének meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia-módszerrel meghatároztuk a felszálló (sbrs+) és a leszálló (sbrs-) szekvenciákból számított baroreflexérzékenységet [63]. A spektrális analízis a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetővé. Az elemzés során a jeleket a szívfrekvenciának megfelelően újra-mintavételeztük [64] és a teljesítményspektrumukat a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch-módszerrel számítottuk [65]. Az RRintervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LFα) értékét [66]. Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LFgain) a 0,05-0,15 Hz frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk [67]. 28

3.4. Vizsgálati protokoll A méréseket 2002 novembere és 2003 decembere között végeztük Intézetünk Humán Élettani Laboratóriumában. Valamennyi mérésre a késő délelőtti órákban, standardizált körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelőző 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerőltető izommunkától. Minden mérés fekvő testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy 10-15 percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként ellenőriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentősen, megkezdődött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz frekvenciával ütő metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RRintervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követően a jobb oldali a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echotrack rendszerrel szinkron átmérőgörbét regisztráltunk, összesen 5-8 alkalommal, egyenként 5 másodperc hosszan. 3.5. Statisztika A követéses vizsgálatban az egyes trimeszterek és a posztpartum időszak össszehasonlítása egyutas, ismétléses ANOVA módszerrel történt, Duncan post hoc teszttel kiegészítve. A keresztmetszeti vizsgálatban a PE és normotóniás terhesek antropometriai jellemzőit kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze. Az egyes csoportok (PE vs. normotónia) és az állapotok (terhes vs. postpartum) összehasonlítására kétfaktoros ANOVA tesztet használtunk, és Duncan post hoc tesztet. A vérnyomás-, carotis tágulékonyság- és BRS változások közötti összefüggéseket lineáris regresszióval fejeztük ki. Mindkét vizsgálatban a szignifikanciaszint p<0.05 volt. A statisztikai elemzést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal végeztük. Az adatokat átlag ± 1 SEM formában tüntettük fel. 29

4. Eredmények 4.1. Követéses terhességi vizsgálat 3.táblázat Az alanyok haemodinamikai adatai, az a. carotis dimenziói és elasztikus paraméterei és a PWV aorta értékek az egyes trimeszterekben (T 1, T 2, T 3 ) és a szülés után (PP) T 1 T 2 T3 PP SPc [Hgmm] 91 ± 3.2 96 ± 2.1 100 ± 3.9 * 104 ± 2.6 MAP [Hgmm] 77 ± 1.5 79 ± 2.9 84 ± 2.2 80 ± 1.5 P [Hgmm] 32 ± 1.7 34 ± 1.9 35 ± 1.8 36 ± 2.3 HR [ütés/perc] 79 ± 2.3 85 ± 2.6 92 ± 2.0 * 77 ± 2.0 D [µm] 5849 ± 97 6146 ± 118 6326 ± 126 * 6041± 100 D [µm] 601 ± 42 561 ± 47 462 ± 37 * 557 ± 41 IMT [µm] 514 ± 16 523 ± 19 538 ± 17 507 ± 25 strain [%] 10.31 ± 0.76 9.17 ± 0.77 7.39 ± 0.67 * 9.25 ± 0.68 CC [µm/ Hgmm] 19.46 ± 1.75 16.03 ± 1.00 13.42 ± 1.02 * 15.98 ± 1.04 DC [10-3 / Hgmm] 6.71 ± 0.66 5.40 ± 0.39 4.29 ± 0.36 * 5.30 ± 0.33 stiffness index β 4.56 ± 0.41 5.39 ± 0.70 6.30 ± 0.53 * 4.73 ± 0.36 E inc [Hgmm] 1.79 ± 0.16 2.20 ± 0.16 2.85 ± 0.28 * 2.25 ± 0.15 PWV aorta [m/s] 6.2 ± 0.2 5.9 ± 0.2 5.4 ± 0.2 * 6.7 ± 0.2 SPc carotis szisztolés nyomás; MAP brachialis átlagnyomás; P carotis pulzusnyomás; HR szívfrekvencia; D végdiasztolés átmérő; D pulzatilis disztenzió; IMT intima-media falvastagság; CC compliance koefficiens; DC disztenzibilitási koefficiens; E inc elasticus modulus; PWV aorta pulzushullám terjedési sebesség az aortán. Az adatok átlag ± 1 S.E.M formában értendők. Statisztika: egyutas ismétléses ANOVA módszer, post hoc Duncan teszt. * T 3 szignifikánsan különbözik T 1 -től ; PP szignifikánsan különbözik T 3 tól, p<0.05. 30

A carotis szisztolés nyomás T 1 és T 3 között növekedett, postpartum nem változott; ugyanakkor az artériás középnyomásban és a carotis pulzusnyomásban nem volt különbség a vizsgálati periódus alatt. A szívfrekvencia - az irodalmi adatoknak megfelelően folyamatosan növekedett a terhesség ideje alatt majd szülést követően a kiindulási értékre csökkent. Az a. carotis végdiasztolés átmérője növekedett a terhesség folyamán, majd szülés után csökkent. Ezzel szemben a puzatilis disztenzió csökkent a terhesség idején és postpatum növekedett. Az intima-media falvastagság nem változott a vizsgálati periódusban. Az a. carotis dimenzióiban bekövetkezett változások és a közel azonos értéken maradó pulzusnyomás azt eredményezte, hogy a carotis tágulékonyságát jellemző paraméterek közül a strain, CC, DC csökkentek T 1 -ről T 3 -ra illetve szülés után ismét növekedtek. A stiffness és E inc, ami az érfal anyagának jellemzését is adja, ennek megfelelően növekedett T 1 -ről T 3 -ra és csökkent a postpartum időszakban. (3. táblázat és 8. ábra). 31

3.0 * E inc [mmhg] 2.5 2.0 1.5 7.0 6.5 PWV [m/s] 6.0 5.5 * 5.0 T 1 T 2 T 3 PP 8. ábra Az a. carotis E inc és a PWV aorta változása a trimeszterekben (T 1, T 2, T 3 ) és szülést követően (PP). * T 3 szignifikánsan különbözik T 1 -től ; PP szignifikánsan különbözik T 3 tól, p<0.05. Ezzel szemben a PWV aorta folyamatos csökkenést mutatott a tehesség alatt és a T 1 -ben mért 6.2 ± 0.2 m/s átlagról T 3 -ban 5.4 ± 0.2 m/s ra csökkent, majd postpartum ismét 6.7 ± 0.2 m/s értékre tért vissza (4.tbl, 8.ábra). Az E inc -ben bekövetkezett változás nem volt összefüggésben a PWV aorta változásával sem a terhes periódus alatt, sem a szülést követő időben, amint az alábbi ábra szemlélteti. 32

3 2 1 E inc [mmhg] 0-1 -2-3 -4-3 -2-1 0 1 2 3 PWV [m/s] 9. ábra Nincs összefüggés az a. carotis E inc és a PWV aorta változása között T 1 ről T 3 ra (háromszög) illetve T 3 ról PP-ra (kör). 33

4.2. A preeklampsziás terhességi vizsgálat eredményei 4.táblázat Carotis elaszticitási paraméterek egészséges terhesekben és preeklampsziásokban T 3 ban és három hónappal szülés után (PP). Egészséges Preeklampszia T3 PP T3 PP D [µm] 6273 ± 120 5859 ± 88* 7236 ± 160 6474 ± 99* D [µm] 500 ± 15 503 ± 24 498 ± 17 500 ± 32 IMT [µm] 440 ± 20 486 ± 15 655 ± 28 503 ± 22* Strain [%] 8.09 ± 0.22 8.49 ± 0.29 6.92 ± 0.26 7.72 ± 0.46* CC [µm/hgmm] 12.73 ± 0.42 12.42 ± 0.52 8.1 ± 0.5 10.1 ± 0.27* DC [10-3 /Hgmm] 4.08 ± 0.16 4.25 ± 0.19 2.47 ± 0.17 3.25 ± 0.12* stiffness index β 5.69 ± 0.50 5.04 ± 0.44 7.54 ± 0.78 6.42 ± 0.39* E inc [Hgmm] 2.94 ± 0.16 2.55 ± 0.08 4.57 ± 0.39 3.44 ± 0.23* D végdiasztolés átmérő; D pulzatilis disztenzió; IMT intima-media falvastagság; CC compliance koefficiens; DC disztensibilitási koefficiens; E inc elasticus modulus. Az adatokat átlag ± 1 S.E.M. formában adtuk meg. Statisztika: kétfaktoros ANOVA, post hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T 3 tól ; PE szignifikánsan különbözik az egészségestől, p<0.05. 34

125 T 3 PP 120 MBP [mmhg] 115 110 105 100 95 * 90 4.5 DC (10-3 /mmhg) 4.0 3.5 3.0 2.5 * 2.0 10 LF gain (ms/mmhg) 8 6 4 * * 2 10. ábra Az artériás középnyomás (MBP), a carotis DC és a BRS (LF gain ) értékei a harmadik trimeszterben (T 3 ) és postpartum (PP) (fekete kör egészséges terhesek; üres kör preeklampsziások). Egészséges, normotóniás terhesekben a vérnyomás T 3 és PP között nem különbözött (93 ± 1 vs. 94 ± 1 Hgmm az artériás átlagnyomás; és 40 ± 1 vs. 41 ± 1 Hgmm a carotis pulzusnyomás). A szívfrekvencia T3-ról PP-re 89 ± 2 vs. 72 ± 2 ütés/percre csökkent, ami a szülés első harmadában mért értékhez közelít. Az a. carotis elaszticitási mutatói 35

nem változtak T 3 -ról PP-re, ugyanakkor a BRS-indexek jelentős növekedést mutattak. Az indexek közül az sbrs+ és az LF gain több, mint 50%-kal növekedett; az sbrs és az LFα több, mint kétszeresére nőtt. A preeklampsziás gravidák vérnyomása T 3 -ban magasabb volt normotóniás társaikénál (120 ± 2 és 64 ± 4 Hgmm; artériás átlagnyomás és carotis pulzusnyomás). Szülés után mind az artériás átlagnyomás, mind a carotis pulzusnyomás a normotenziós kontroll értékekkel azonos szintre esett vissza (96 ± 2 és 49 ± 4 Hgmm). A szívfrekvencia változása az egészséges kontrollokéhoz hasonló volt. Az a. carotis rugalmassági mutatói PE betegekben jelentősen elmaradtak a kontrollokhoz képest. Szülés után ezek az értékek javultak, de még mindig a kontroll alatt maradtak. A BRS adatokat összefoglalóan az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat BRS értékek preeklampsziásokban és egészséges terhesekben T 3 -ban és PP. Egészséges Preeklampszia T3 PP T 3 PP sbrs+ [ms/mmhg] 6.42 ± 0.35 10.13 ±0 59* 3.80 ± 0.44 9.04 ± 0.76* sbrs [ms/mmhg] 5.22 ± 0.38 11.80 ± 0.76* 4.08 ± 0.29 11.70 ± 0.49* LF α [ms/mmhg] 5.07 ± 0.25 11.56 ± 0.86* 4.21 ± 0.30 10.40 ± 0.82* LF gain [ms/mmhg] 4.59 ± 0.37 8.37 ± 0.69* 3.93 ± 0.31 8.00 ± 0.50* sbrs+ : felszálló szekvenciák; sbrs : lelszálló szekvenciák; LF α : az RR-intervallum és SBP teljesítményspektruma hányadosainak négyzetgyöke az alacsony frekvencia tartományban (0.05 0.15 Hz); LF gain :kereszt-spektrum transzfer funkció az alacsony frekvencia tartományban. Az adatok átlag ± 1 S.E.M.formában. Kétfaktoros ANOVA, post hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3-tól és PE szignifikánsan különbözik az egészségestől, p < 0.05. 36

A BRS-indexek PE betegekben és kontrollokban nem különböztek T 3 -ban (kivéve az sbrs+, ami kisebb volt PE-ban). Szülés után mind a betegek, mind az egészségesek BRS értékei javultak, egyforma mértékben. Az artériás középnyomás (MBP) és a carotis DC változása között negatív korrelációt találtunk ( r = 0.58, p<0.01), ezzel szemben nem volt összefüggés az MBP és a BRS (LFgain) változása között, illetve a DC és LFgain változások között sem. Az LFgain-t helyettesítve a többi BRS-indexszel (sbrs+, sbrs és LFα), egyik esetén sem volt kimutatható összefüggés. 37

2.0 1.5 DC [10 3 /mmhg] 1.0 0.5 0.0-0.5-1.0 r = - 0.58 p < 0.01-50 -40-30 -20-10 0 10 20 MBP [mmhg] 10 LF gain [ms/mmhg] 8 6 4 2 0-50 -40-30 -20-10 0 10 20 10 MBP [mmhg] LF gain [ms/mmhg] 8 6 4 2 0-1.0-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 DC [10-3 /mmhg] 11. ábra Összefüggés az artériás középnyomás változása ( MBP), a carotis DC változása ( DC) és a BRS változása ( LF gain ) között T 3 -ról PP-ra (fekete kör egészségesek; üres kör preeklampsziások). 38

5. Megbeszélés 5. 1. Követéses terhességi vizsgálat Ebben a vizsgálatban egészséges terhesek csoportját vizsgálva azt találtuk, hogy az aorta rugalmassága növekedett, és ez együtt járt az a. carotis tágulékonyságának csökkenésével. Az artériás érrendszer életkorral illetve hipertóniával együttjáró regionális heterogenitása ismert az irodalomból [68]. Ezeket az adatokat azonban mind keresztmetszeti vizsgálatok szolgáltatták. A jelen tanulmány az első, melyben követéses elrendezésben vizsgálva a terhesség folyamán ellentétes irányú tágulékonyság változást mutattunk ki különböző artériás érszakaszokon. Régóta ismert, hogy terhességben nő az aorta compliance [41,42,51,52], melyet jelen tanulmányunk eredménye, a PWV aorta növekedése terhesség során, szintén megerősít. Az aorta compliance növekedésével egyidőben a centrális szisztolés vérnyomás is növekedett, ami elsőre ellentmondásosnak tűnhet. Az általánosan elfogadott tény, hogy koraterhességben a vérnyomás enyhén csökken [69], ami azt jelenti, hogy alacsonyabb T 1 -ben, mint a fogamzás előtt volt. Ezután a terhesség előrehaladtával a vérnyomás vagy nem változik [70], vagy enyhén emelkedik [71], ez elsősorban olyan nőknél jellemző, akiknek relatíve alacsonyabb vérnyomásértékük volt már a terhesség előtt is [72]. A koraterhességi vérnyomáscsökkenésnek ez a megtorpanása illetve az emelkedés megindulása a megnövekedett vértérfogatnak és szívperctérfogatnak köszönhető [73,74]. Ebben a tanulmányban, nyilvánvaló limitációként, a preconcepcionális vérnyomásértékek nem voltak elérhetőek, de úgy gondoljuk, a mérsékelt vérnyomásemelkedés, amit a vizsgált terheseknél tapasztaltunk, nem más, mint az olykor fiziológiásan is bekövetkező változás. Az aktuális szisztolés nyomás, ami mindvégig normál tartományon belül maradt, feltehetően a centrális haemodinamika és az artériás compliance hatására alakult ki. Ez minden bizonnyal igen változatos képet adhat különböző vizsgált populációkban, mint ahogy a korábbi hasonló követéses tanulmányunkban nem tapasztaltunk ilyen jellegű vérnyomásváltozást [53]. A terhesség alatti nyomásgrádiens feltételezhetően növekszik az aorta mentén, elsősorban az alacsony keringési ellenállást képviselő uteroplacentáris véráramlás 39

bekapcsolódása miatt. A carotis és az aorta rugalmasságának ellentétes irányú változásával kapcsolatosan elképzelhető, hogy az a dinamikus és statikus baroreceptorok révén differenciált módon szabályozott, mint ezt az időskorú, egyébként egészséges átlagpopulációban kimutatták. Valószínű ugyanis, hogy a sinus caroticus és az arcus aortae baroreceptor apparátusának statikus komponensei a középnyomás nagyságával, míg ugyanitt az ún. sebesség érzékeny vagy dinamikus receptor komponensek az artériás impedanciával azaz a pulzációs amplitúdóval arányos afferens információkat továbbítanak az agytörzsi központok felé. Ilyen szelektív afferens információ megoszlás mellett a központok képesek. adaptív mődon szabályozni az artériás középnyomást a precapilláris rezisztenciaerek egyenáramú ellenállásának változtatásával, másrészt az artériás pulzusnyomás amplitódőját a nagy artériák áramlási impedanciájának változtatása útján. [124] A terhesség folyamán megnövekedett szívfrekvencia befolyásolhatja a PWV értékeket. A szívfrekvencia hatása az artériás elaszticitásra némileg ellentmondásos témakör; korábbi tanulmányokban, ahol elsősorban idősebb, merevebb érrel rendelkező betegeket vizsgáltak, azt találták, hogy a szívfrekvencia akut változásai nem befolyásolják az artériás stiffnesst [75]. Újabb tanulmányok azonban, melyek relatíve alacsony kardiovaszkuláris rizikójú populáción készültek, azt igazolták, hogy a szívfrekvencia a PWV aorta egyik potenciális modulátora [76-80]. Minthogy saját vizsgálatunk alanyai is fiatal, egészséges felnőttek voltak, valószínűnek látszik, hogy a szívfrekvencia változása hatással lehetett a carotis stiffnessre és az aorta PWV-re. Számításba kell vennünk, hogy a T 1 és T 3 között tapasztalható carotis stiffness növekedés esetlegesen a terhesség folyamán kialakuló tachycardia következménye [76,78], ugyanakkor a PWV aorta a tachycardia ellenére csökkenést mutatott. A terhesség által előidézett tachycardia hatásának nagyságát nehéz megbecsülni; ám feltehetően nem dominánsan meghatározó faktor, hiszen a szívfrekvencia növekedés nagysága, bár szignifikáns volt, mégis enyhének nevezhető. Nevezetesen a 79 ± 2 ütés/perc T 1 -es értékről 92 ± 2 ütés/percre növekedett T 3 -ra; ehhez hasonlítható szívfrekvencia változás, melyet paceléssel idéztek elő alacsony atherosclerosis rizikójú betegekben, csak igen csekély változást okozott a 40

PWV-ben: míg 80 ütés/perc frekvencia esetén 6.8 ± 1.0 m/s, addig 90 ütés/perc frekvenciánál 7.0 ± 0.9 m/s volt a PWV érték [77]. Másik befolyásoló tényező a nem lehet, minthogy egyes vizsgálatok szerint a szívfrekvencia csak férfiakban van moduláló hatással a PWV-re [81]. A carotis stiffness növekedése terhesség alatt megerősíti korábbi eredményeinket [53]. Jelen tanulmányunkban az összes carotis elaszticitási paraméter romlott terhesség folyamán. Felmerül, hogy a megnövekedett carotis végdiasztolés átmérő (D) javíthatná a compliancet, de a compliance csökkenését megmagyarázza, hogy a nagyobb végdiasztolés átmérő mellett a disztenzió ( D) csökkent és a pulzusnyomás ( P) nőtt. T 1 -ről T 3 -ra a D 8 %-kal nőtt, ugyanakkor a D 23%-kal csökkent, és ebből adódóan a strain is 28%-kal csökkent. Ebből következően a compliance ( D/ P) és a DC (strain/ P) közel párhuzamosan változtak. A PWV aorta változásai és a carotis elaszticitásban bekövetkezett változás nem mutatott összefüggést, azaz azoknak a terheseknek, akiknek tágulékonyabb volt az aortájuk, nem volt egyidőben rugalmasabb (kevésbé merev) carotisuk. Emiatt azt gondoljuk, hogy az aorta és a carotis rugalmasságát meghatározó mechanizmusok-legalább részbenkülönbözőek. 5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat Ebben a tanulmányban preeklampsziás betegekben vizsgáltuk a carotis rugalmasságának a baroreflex érzékenységgel való összefüggését. Eredményeink szerint a preeklampsziás terhesség alatt csökken a BRS, majd a szülést követően jelentősen javul. A BRS-csökkenés azonban nem mutatott összefüggést az a. carotis rugalmasságának terhességet követő változásaival. A szisztémás artériás compliance-szel ellentétben a carotis rugalmassága a terhesség alatt csökkenést mutat [53]. Preeklampsziában a szisztémás compliance növekedés elmarad [49], ugyanakkor a carotis rugalmasságának alakulásáról máig nem áll 41

rendelkezésre irodalmi adat. Jelen vizsgálatban megállapítottuk, hogy preeklampsziában a carotis jelentősebb mértékben veszít rugalmasságából, mint normotóniás terhességben. A csökkent carotis compliance T 3 -ban az emelkedett carotis pulzusnyomással és a normotóniáséval közel megegyező disztenzióval magyarázható, ami kevésbé meredek nyomás-átmérő görbét, így kisebb compliancet eredményez. A pulzatilis strain, azaz a relatív átmérőváltozás, a nagyobb végdiasztolés átmérő miatt szintén kisebb volt preeklampsziásokban. A DC csökkenés ennek megfelelően a kisebb strain és nagyobb pulzusnyomás következménye. Az artériás középnyomás és a a carotis DC változása T 3 és PP között szignifikáns összefüggést mutatott. Ez ok-okozati összefüggés lehet, mivel az emelkedett pulzusnyomás a nonlineáris nyomás-átmérő összefüggés munkapontját jobbra tolja. Mindemellett, az emelkedett carotis pulzusnyomás nem magyarázza teljesen a DC csökkenést, hiszen a stiffness index - mely nyomásfüggetlen elasztikus paraméterként ismert szintén nagyobb volt preeklampsziásokban, azaz merevebb érfalat jelzett. Az alábbi nyomásfüggetlen faktoroknak lehet szerepe a carotis rugalmasságának csökkenésében: 1) Az endothelium károsodása és a fokozott kapilláris permeabilitás a carotis érfal ödémaképződéséhez vezethet, mely rontja a disztenzibilitást. Ezt a lehetőséget alátámasztani látszik az a megfigyelésünk, hogy a carotis IMT és az Einc, mely az érfal anyagát jellemző elasztikus paraméter, egyaránt nagyobb volt preeklampsziás betegekben mint a kontrolloknál. 2) A terhesség által megnövekedett szimpatikus idegi aktivitás preeklampsziában még jelentősebb [50,82]; a vazokonstriktor anyagok plazmaszintje emelkedett [47]; a nyírófeszültség által kiváltott NO-felszabadulás csökkent [48]. Mindezek az ér simaizomtónusának növekedését eredményezik, és merevebb érfal kialakulásához vezetnek. A carotis preeklampsziában tapasztalt merevvé válása funkcionális természetéből adódóan reverzibilisnek bizonyult, mivel 3 hónappal szülés után valamennyi carotis elaszticitási paraméter javult, bár a változás nem volt szignifikáns. Másik megfigyelésünk az volt, hogy a korábbiakkal összhangban mind normotóniás mind preeklampsziás terhességben csökken a BRS [42,82]. Megállapítottuk azonban, hogy csak az egyik BRS index, az sbrs+ esetén mutatkozott szignifikáns csökkenés 42

preeklamsziásokban kontrollhoz képest. A BRS csökkenés mértéke preeklampsziában ellentmondásos téma. Silver és mtsai [42] szerint a Valsalva manőverrel kiváltott BRS illetve a spontán szívfrekvencia variabilitási indexek alacsonyabbak preeklampsziásokban normotóniásokhoz képest, de mély légzéssel kontrollált BRS esetén ilyen különbség nem volt. Greenwood és mtsai [82] ugyanakkor nem találtak különbséget terhességi hipertóniások és egészségesek Valsalva manőverrel kiváltott BRS értékeiben. Ez utóbbi vizsgálatban, a miénkhez hasonlóan, az alanyok valamivel idősebbek voltak és az átlag BRS értékük kb. a fele volt a Silver tanulmányban mért BRS-nek. Minden vizsgálat egyetértésben számolt be ugyanakkor arról, hogy szülés után a BRS mind normo-, mind hipertóniásokban növekedett [42,43]. Esszenciális hipertóniában a BRS csökkent [83,14], és a csökkenés mértéke részben a carotis merevebbé válásával magyarázható, ahol maguk a baroreceptorok találhatók [24,84], bár ok-okozati összefüggés kísérletesen sohasem igazolódott. Jelen tanulmányban a carotis disztenzibilitás BRS funkcióra kifejtett hatását vizsgáltuk egy a terhesség által kínált, egyedülálló modellben. A BRS mind normo-, mind hipertóniás terhességben csökkenést mutat, majd postpartum növekszik. A carotis disztenzibilitásban és a BRS-ben megfigyelt változásokat összehasonlítva egészséges terhesek és preeklampsziások azonos terhességi fázisaiban azt találtuk, hogy preeklampsziásokban szülés után mindkét változó növekszik, míg normotóniásoknál a BRS növekedéshez nem társul a carotis DC növekedés. A szülést követő BRS értékek a beteg és a kontroll csoportban is közelítették az irodalomból ismert egészséges, nemterhes kontroll értéket [42], ugyanakkor a carotis DC mindkét általunk vizsgált terhességi csoportban alacsonyabb volt ezen nem-terhes kontroll értékeknél [85]. Jelen tanulmány eredményei alapján a postpartum időszak BRS értékei nem különböztek a preeklampsziás és a kontroll csoportban. A carotis DC-t postpartum időszakban elsőként vizsgálva azt találtuk, hogy az preeklamsziásokban szülés után is alacsonyabb volt, mint normotóniás gravidákban szülést követően. Ezek a megfigyelések azt támasztják alá, hogy nincs összefüggés a BRS és a carotis DC terhesség- illletve preeklampszia indukálta változásai között. 43

Idegi és hormonális hatásoknak minden bizonnyal jelentős szerepük lehet a terhesség alatt kialakuló BRS változásokban. Az ösztrogén hormonokról azt tartják, hogy javítják a BRS funkciót; míg egy progeszteron metabolit, az 3α-hydroxydihydroprogeszteron centrálisan gátolja a baroreflex [86,87]. Az ösztrogén-progeszteron hatása gyakran antagonizálja egymást, végső hatásuk koncentrációjuk és bioaktivitásuk függvénye. A tehesség alatt jelentkező acetylkolinra adott sinuscsomó válaszkészség csökkenés szintén szerepet játszhat a BRS csökkenésben [88]. Ezen neurohormonális hatások tisztázása még várat magára. 44

6. Célkitűzés II Újabb tanulmányunkban szívfejlődési rendellenességgel született gyermekek artériás tágulékonyságát vizsgáltuk. A nagy artériák tágulékonyságáról szívfeljődési rendellenességgel született gyermekekben nem áll rendelkezésre irodalmi adat, bár ezt a betegeségek súlyossága és a betegek hosszú távú eredményes követése indokolttá teszi. Munkacsoportunk nagyértranszpozicióval született gyermekek érfalrugalmasságát vizsgálta (12. ábra). Nagyértranszopozíció in situ és sematikus képe 12. ábra A nagyartériák transzpozíciója (TGA) súlyos congenitális szívbetegség, ahol az aorta a jobb kamrából, az a. pulmonalis a bal kamrából ered, ezáltal szeparált kis- és nagyvérkör jön létre, ami az újszülöttben súlyos cianózishoz, műtét nélkül halálhoz vezet. A nagyér transzpozíció (TGA) az aorticopulmonális szeptum fejlődési rendellenessége. Állatmodelles vizsgálatok igazolták, hogy a nagy artériák elasztogenezise és a szeptáció egymással összefüggő folyamatok [89,90]. Csirke embrionális fejlődését vizsgálva kimutatták, hogy idegi eredetű, dúclécből származó sejtek vándorolnak a szívcső területére (13. ábra) és ott a kamrai- illetve az aorticopulmonális szeptum képzését indukálják. Ugyanezen dúcléc eredetű sejtek a későbbiekben a periféria felé vándorolnak, és a nagy, elasztikus artériák falában az elasztogenezis indukciójáért is ezek felelősek [89]. 45

13. ábra Dúcléc eredetű neurális sejtek (cardiac neural crest) vándorlása a szélkazán artériák felé csirkeembrióban. [90] Ebben a vizsgálatban a fő kérdés az volt, vajon ezen folyamatok a humán egyedfejlődés során is hasonlóan zajlanak-e: vagyis nagyér transzpozícióval született gyermekeknél az aorticopulmonális szeptáció zavara társul-e a nagy elasztikus artériák tágulékonyságának csökkenésével. 7. Módszerek Az alkalmazott módszerek lényegében megegyeztek a 3. pontban leírtakkal. Eltérés a vizsgált alanyokban és a statisztikában volt, valamint meghatároztunk a kamrai volumeneket és ejekciós frakciókat is. 7.1. Alanyok Minden alany (gondviselője) írásos beleegyezését adta a vizsgálathoz. A vizsgálatsorozatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (207/2003). A vizsgálatban résztvevő betegeket az elvégzett műtéti típustól függően két csoportra oszthatjuk. A nagyér transzpozíció műtéti megoldása az 1980-as, 90-es évekig az ún. pitvari switch, szerzői nevén Senning (S) [91] (14.ábra). Ennek a műtétnek a lényege, 46

hogy a pitvari beáramlási pálya felcserélésével biztosítja a keringés folytonosságát: így a vénás vér a bal pitvar-bal kamra-a. pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az oxigenizált vér a jobb pitvar-jobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a rendszerben az aorta továbbra is a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából ered (14. ábra). A műtét jó túlélést biztosít, de hosszú távon számos súlyos szövődménnyel is számolni kell. Ezek közül a leggyakoribb és gyakran fatális kimenetelű a jobb kamra fokozott nyomásterhelése miatt kialakuló szívelégtelenség [93-95]. A coronaria mikrosebészet elterjedésével lehetőség nyílt a teljes rekonstrukciós műtétre is, amikor az eredeti anatómiai szituáció helyreállítása történik: ez az arterial switch operáció (AS) [92] [14.ábra]. Senning műtét (S) Arterial switch műtét (AS) 14. ábra Az ábra bal oldali részén a Senning-műtét, jobb oldali részén az arterial switch operáció látható. S-műtétnél a vér útja: a vénás vér a bal pitvar-bal kamraartéria pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az oxigenizált vér a jobb pitvarjobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a rendszerben az aorta továbbra is a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából ered. Az AS műtét helyreállítja az eredeti anatómiai szituációt. [125] 47

A S és az AS műtétek heamodinamikailag rendkívül eltérő szituációt teremtenek, amennyiben az előző komoly nyomásterhelésnek teszi ki a jobb kamrát, amely a későbbiekben szívelégtelenséghez vezet; az AS műtét ugyanakkor a betegséget anatómiailag és ezzel funkcionálisan is korrigálja. Ennek megfelelően az AS operáció túlélési mutatói elsősorban a hosszútávú túlélést illetően kedvezőbbek a Senning-operációénál [93-95]. Munkánk során összesen 48 nagyér transzpozícióval született gyermeket (34 fiú, 14 lány, 7-19 évesek) vizsgáltunk meg, akiket a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézetben gondoznak. Közülük 34-en (24 fiú,10 lány, 9-19 évesek) Senning-műtéten (S) estek át [3], amelyet a 6-36 hónapban hajtottak végre az újszülötteken. A műtét óta eltelt idő átlagosan 12 ± 3 év volt. A betegek másik, 14 fős csoportján (13 fiú, 7-9 évesek) arterial switch (AS) műtétet végeztek [4], a műtétet minden esetben az újszülött egy hónapos korában hajtották végre; a műtét óta eltelt idő átlagosan 8 ± 1 év volt. Minden beteg NYHA I funkcionális csoportba tartozott, egyikük sem szorult gyógyszeres kezelésre. A kizárási kritériumok a következők voltak: állandó pacemaker, pitvarfibrilláció vagy >2 ectópiás ütés/perc az adatgyűjtés alatt, klinikai instabilitásállapotrosszabbodás 2 hónapon belül, hipertónia, diabetes mellitus. Kontrollként 108 életkorban és nemben egyeztetett egészséges alanyt vizsgáltunk. 7.2. Kamratérfogatok és az ejekciós frakció meghatározása Az S-műtöttek kamrai volumeneit és ejekciós frakcióit (EF) szív MRI vizsgálattal határoztuk meg a Szív-és Érsebészeti Klinikai Radiológiai Diagnosztikai Központjában. A standarizált protokol rövid tengelyű felvételsorozatokból állt a jobb kamráról (JK) és a bal kamráról (BK) az atrioventriculáris billentyűk szintjétől a szívcsúcsig. Minden vizsgálat a General Electric 1.5T Infinity MR készülékével zajlott, melyhez egy EchoSpeed ACGD gradients Signa LX 9.1 csatlakozott. EKG vezéreléssel 8 mm-es síkonként készült rövid tengelyű felvétel az atrioventriculáris billentyűk síkjától indulva az apexig (FIESTA, TR 3.0-3.5 ms, TE 1.0-1.2 ms, flip angle 45-60 ). A kapott adatok 48

minden metszési síkban egy szívciklus 20 különböző fázisában kerültek felvételre. Ezután a képek egy önálló számítógépre kerültek feldolgozásra (Sun Ultra 60, 512Mb RAM, dual UltraSparc, Solaris, Advantage Workstation 4.0). A JK és BK endocardium határát vizuális értékeléssel a vizsgáló rajzolta be minden egyes síkban, a szívciklus minden fázisában (15. ábra). 15. ábra Rövid tengelyű MRI - felvétel az atrioventrikuláris billentyűk szintje alatt. Bal oldalon csúcsszisztole, jobb oldalon végdiasztole. A JK endocardium (sárga) és epicardium (kék) illetve a BK endocardium (piros) és epicardium (zöld) határokat a viszgáló több szívcikluson keresztül, minden metszési síkban berajzolta. A számítógépes szoftver az így megrajzoltakból számította a kamrai térfogatokat és ejekciós frakciót. Alanyonként átlagosan 16-20 metszési síkban, szívciklusonként 20 felvétel készült, ami összesen mintegy 400 felvételt jelent. Az értékelést minden alanynál ugyanaz a személy végezte, ami rendkívül időigényes feladat volt (minden egyes alany kb. 5-6 órás kiértékelés). Mivel az MRI vizsgálat rendkívül drága, időigényes és az S-műtöttek esetén csak a speciális anatómiai konfiguráció indokolta (jobb kamrai volumenek pontos meghatározására echocardiographiával korlátozott), ezért AS-műtött betegeknél a kamrai volumenek és ejekciós frakciók meghatározása a hagyományos ultrahangos módszerrel történt. A vizsgálati protokoll a 3. pontban leírtak szerint zajlott. A szív MRI és echocardiographiás vizsgálatok a carotis vizsgálattal azonos héten zajlottak. 49