1 TOVÁBBKÉPZÉS Rövid idıtartamú prostaglandin E-1 kezelés Írta: DR. PENCZ ZOLTÁN, DR. KRISTÓF VERA, DR. LACZKÓ ÁGNES, WEINBERGER ÉVA, DR. SZAKÁLY ESZTER, DR. VARGA ERZSÉBET, DR. SÁSDI ANTAL Bevezetés A "klasszikusnak" számító, hosszú idıtartamú PGE-1 kezeléssel elért igen jó eredmények régóta ismertek (1, 2, 3, 4). Alkalmazását a legfejlettebb egészségügyi rendszerrel rendelkezı országokban is elsısorban a magas kezelési költség korlátozta, illetve korlátozza. A költségeket számtalan módon próbálják mérsékelni. A leggyakoribb módszer az, hogy valamilyen kombinált terápia részeként, lényegesen rövidebb idejő prostaglandin kezelést alkalmaznak (5, 6, 7, 8, 9). Osztályunkon két, a nemzetközi irodalomban közölt, rövid idejő prostaglandin kezelést alkalmaztunk, adaptálva a hazai viszonyokra (5, 6, 7, 8). Az elsı esetben intenzív és individuális fizioterápiával kombinálva végeztünk PGE-1 kezelést Fontaine II/b. és III. stádiumú betegeknél. A másik betegcsoportnál - autoimmun folyamat okozta, peri fériás gangraenákhoz vezetı microangiopathiák - hathetes idıszakonként megismételt, rövid idejő kezelésére került sor. A prostaglandin E-1 jelenleg ismert fıbb hatásai vázlatosan a következık: vörösvértest deformabilitás növelése, thrombocytákban a camp-szint emelése, a Ca intracelluláris mobilizációjának gátlása és a protein kináz C aktivációjának csökkentése révén az alakváltozás, az aggregatio és subendothelialis adhesio gátlása, neutrophil granulocytákban a superoxid anion képzıdés és a degranuláció gátlása, a receptor mediált LTB-4 felszabadulás csökkentése, a membránhoz kötött TNF-alfa mennyiségének csökkentése, ezáltal az adherence és transendothelialis migratio csökkentése, az endothel felszínén csökkenti a TNF-alfa indukálta ECAM-I és VCAM-1 molekulák számát. Csökken a keringı adhéziós molekulák (ICAM-1, E- selectin, VCAM-1) és az endothelin-1 mennyisége is. Végül, de nem utolsósorban, leírták az angiogenesis indukcióját (a VEGF termelés növelésén keresztül): érfali simaizom relaxatiója, következményes vazodilatációval, illetve sejtkultúrákban a mitotikus aktivitás és proliferáció gátlása, glykozaminoglykan képzıdés csökkentése, továbbá a kollagén szintézis gátlása, a plasminogen aktivátor szint emelése révén a fibrinolysis aktiválása. Anyag és módszer A kezelésbe olyan betegeket vontunk be, akik korábban alprostadil terápiában nem részesültek és megfelelı együttmő ködéls tanúsítottak.
2 PGE-1 + fizioterápia" csoport I. táblázat. A "PGE-1 + fizioterápia" csoport jellemzıi. E körben összesen 28 beteget (11 nı, 17 férfi) kezeltünk. A csoport legfontosabb adatai az I. táblázatban láthatók. A betegek a prostaglandin kezelést megelızıen (maximum három, minimum egy hónappal) egyéb vazoaktív infúziós kezelésben részesültek, lényeges objektív vagy szubjektív javulás azonban nem jelentkezett. A kezelést megelızıen minden esetben érsebészeti konzílium történt, amely további belgyógyászati kezelést javasolt. A kezelés során öt, egymást követı napon (toleranciától függıen) 40-60 µg/die alprostadilt alkalmaztunk intravénás infúzióban, 3 óra alatt. Az egyénre szabott, gyógytornász által összeállított és felügyelt fizioterápiát a kezelés elsı napjától a negyedik hét végéig (heti öt nap) végezték a betegek délelıtt és délután, 30-30 percig. A mozgásterápia célja a végtag keringésének javítása (ischaemiás perkondicionálás, az existaló érhálózat fejlesztése) célzott edzéssel. A tréning során mindig a stenosistól, occlusiótól distalisan (emeletes elváltozások esetén legsúlyosabb elváltozástól distalisan) elhelyezkedı izomcsoportokat edzettük, a maximális terhelhetıség 80%-ával. A maximális terhelhetıséget minden egyes kezelési hét elsı napján lábujjhegyre állási próbával, illetve futószalagon (2 km/h sebesség, 5 fok emelkedés) végzett járástávolság méréssel állapítottuk meg (10, 11, 12). Közvetlenül a kezelés megkezdése elıtt, majd a hetedik és a harmincadik napon a tünetek súlyosságát visual analóg skálán (VAS, 0 - panaszmentes és 10 - a legsúlyosabb panaszok) között a páciensek önmaguk határozták meg. Ugyanezekben az idıpontokban transcutan partialis 0 2 nyomásmérést, illetve a dysbasiás távolság treadmill-lel (2 km/h sebesség, 5 fokos emelkedı) történı meghatározását is elvégeztük. A transcutan 0 2 nyomást (tcpo 2 ) PeriFlux 5040 típusú mőszerrel (Perimed AG, Stockholm, Svédország) kombinált, 0 2, illetve CO 2 mérésre alkalmas mérıfejjel határoztuk meg, a bırfelszín 45 Co-ra történı felmelegítését követıen, ezáltal optimális, egyben standard viszonyokat teremtve az 0 2
3 diffúziójához. A vizsgálatot megelızıen a páciensek 20 percig 24 Co hımérséklető teremben, fekvı testhelyzetben pihentek (13, 14, 15). "Autoimmun" csoport II. táblázat. Az "autoimmun" csoport jellemzıi. Ebben a betegcsoportban 15 személyt (10 nı, 5 férfi) kezeltünk. A fontosabb adatokat a II. táblázat mutatja. A páciensek a kezelés során 40 µg/die alprostadilt kaptak intravénás infúzióban öt egymás követı napon. A kezelést öt hét elteltével ismételtük meg. A téli idıszak alatt (októbertıl márciusig) összesen négy kezelési ciklust végeztünk. Az elsı kezelésre nem megfelelıen reagáló (tcpo 2 növekedés kisebb, mint 15% + Raynaud-os rohamok számának csökkenése kevesebb, mint 10%) betegek "kiestek" a csoportból. Ebben az alcsoportban hosszú idejő kezelésre váltottunk, majd immunológiai osztályra gondozásra visszahelyeztük a betegeket. A második kezelési ciklustól kezdıdıen a hétnapos kezelést követıen közvetlenül transcutan 0 2 nyomás meghatározást végeztünk és mértük a gangraenás elváltozások területét. Ugyanekkor a betegek a kórkép okozta panaszok súlyosságát visual analóg skálán határozták meg. Betegeink naplót vezettek a Raynaud-os rohamokról, így azok számának alakulása is követhetı volt. A betegek korábban, immunológus által beállított "bázis" gyógyszeres kezelése (steroid, cystostaticum) nem változott a téli idıszak alatt. Három esetben változtattunk a korábban beállított antihypertensiv, két alkalommal pedig az antidiabeticus gyógyszeres kezelésen.
4 1. ábra. "PGE-1 + fizioterápia csoport": visual analóg skála. Eredmények "PGE-1 + fizioterápia" csoport Az erre vonatkozó visual analóg skála az 1. ábrán látható. Felvételkor a betegek 75%-a panaszainak súlyosságát 67 pontra értékelte. A kezelés hetedik napjára állapotuk javult, a betegek kétharmada már csak 5-6 pontos, vagyis közepes erısségő panaszt említ. A kezelési protokollnak megfelelıen ezt követıen csak fizioterápiában és p. o. gyógyszeres kezelésben részesülı betegek a harmincadik napon további javulásról számoltak be. Látható, hogy 5 pontnál magasabb értéket csak a betegek 25%-a említ (ezeknél a betegeknél a tcp02 érték sem változott jelentısen). Az 5 pont, illetve annál alacsonyabb értékek természetesen azt is jelentik, hogy a korábban Fontaine III. stádiumba sorolt betegek csaknem felénél a nyugalmi fájdalom megszőnt.
5 2. ábra. "PGE-1 + fizioterápia" csoport: tcpo 2. A tcp0 2 alakulását a 2. ábra mutatja. A kezelés megkezdése elıtt mért értékek átlaga egyértelmően jelzi a betegség súlyosságát. A non-responder csoportban a transcutan 0 2 nyomás gyakorlatilag változatlan maradt (3%-os csökkenés) a hetedik napra, míg a respondereknél a növekedés átlagosan 21,2%-os. A kezelés végére ugyanebben a csoportban további 14%-os transcutan 02 nyomásemelkedés mutatkozott. Ugyanakkor - bár a PGE-1-re non-responderek voltak - az alkalmazott fizoterápia hatására a másik betegcsoportban is átlagosan 8,4%-os tcp0 2 emelkedést észleltünk. 3. ábra. "PGE-1 + fizioterápia" csoport: dysbasiás távolság A dysbasiás távolság alakulását a 3. ábrán láthatjuk. A kiindulási járástávolság, 74,3 méter volt. A kezelés elsı hetének végére ez a responder csoportban 40%-kal, 104,3 méterre, míg a non-responder csoportban csupán 4%-kal, 78 méterre növekedett. Három héttel késıbb mindkét csoportban további járástávolság növekedést tapasztaltunk. A respondereknél a kiindulási érték 186%-ra, 138,2 méterre, a nonrespondereknél 129%-ra, 95,9 méterre növekedett az átlagos maximális dysbasiás távolság. Súlyos mellékhatást nem észleltünk. Az enyhe mellékhatások közül 12 alkalommal észleltünk bırpírt az infundált véna felett. Fejfájás 5 esetben, míg 1-2 napig tartó, enyhe diarrhoea 3 esetben jelentkezett. "Autoimmun" csoport Az erre vonatkozó visual analóg skála a 4. ábrán látható. Az egyes kezelési ciklusok végén mért értékekbıl jól megmutatkozik, hogy jelentısen javult a betegek szubjektív állapota. Bár a javulás nagyobbik hányada az elsı két kezelési ciklus során következett be, a tendencia a teljes vizsgált idıszakban megfigyelhetı.
6 4. ábra. "Autoimmun csoport": visual analóg skála. A tcp 02 alakulását az 5. ábra mutatja. A transcutan 0 2 nyomás növekedése a responder betegek esetében, az elsı kezelési ciklus során 25,7%-os. A tcp0 2 növekedés mértéke ezt követıen csökken, a második, illetve a harmadik ciklus végére 35,4%-os, illetve 41,8%-os a kiindulási értékhez képest, amely érték már a fiziológiás tartományba esik. A negyedik ciklusban lényeges változást már nem észleltünk (2%-os csökkenés az elızı ciklushoz képest). A Raynaudphenomen alakulását a 6. ábra mutatja. A Raynaud-os rohamok száma a kezelés megkezdése elıtt 12,3 volt naponta. Az elsı ciklus végére 20,3%-os csökkenést értünk el a kezelésre reagáló betegek csoportjában. A non-respondereknél a csökkenés mindössze 7,3%-os volt. A második ciklusban (már csak a responder betegeknél!) a csökkenés mértéke szintén jelentıs: 16,2%. A harmadik és negyedik kezelési sorozat végén további 7,3%-os, illetve 4%-os csökkenést mértünk, így a kezelési sorozat végére a kiindulási érték csaknem felére (53%-ra) csökkent a rohamok száma.
7 5. ábra. "Autoimmun csoport": tcpo 2. 6. ábra. "Autoimmun csoport": Raynaud-phenomen. Annak ellenére, hogy a trophicus ulcusok, illetve köröm- szegélynél lévı gangraenás elváltozások nem voltak nagy kiterjedésőek (átlagosan 128 mm 2 ), mégis jelentıs fájdalmat és - mivel a kézen helyezkedtek el - pszichés megterhelést okoztak betegeinknek. A javulás ebben a vizsgált paraméterben a leglátványosabb: a második és harmadik ciklus végére már csak 52 mm 2, illetve 21 mm 2 a területek nagysága, a negyedik ciklus végére pedig az összes betegnél gyógyultak a gangraenás, illetve fekélyes bırelváltozások. Súlyos mellékhatás ebben a betegcsoportban sem jelentkezett. Az infundált véna felett kialakult bırpír volt a leggyakoribb az enyhe mellékhatások közül, ez 7 esetben fordult elı. Átmeneti hypotóniát, amely az infúzió sebességének csökkentésére megszőnt, 3 alkalommal észleltünk. Flush és diarrhoca 2-2 esetben jelentkezett. Megbeszélés "PGE-1 + fizioterápia" csoport A csoportban 21 beteg (75%) volt responder a PGE-1 kezelésre, vagyis állapota mind szubjektív, mind objektív módszerrel vizsgálva jelentısen javult a kiindulási értékekhez képest. A responder, non-responder status a visual analóg skála pontjaiban, a tcp0 2 és a dysbasiás távolság növekedésében is jól elkülöníthetı és egyértelmő volt. Az egyes vizsgált paramétereknél (bár nem magas az esetszám) meghatározott respondernon-responder statusok fedték egymást. A vizsgált paraméterek közül legnagyobb mértékben a járástávolság növekedett, ezzel párhuzamosan - természetesen -javult a betegek életminısége is, amelyet a VAS pontjainak csökkenésében lehet nyomon követni. A nyugalmi fájdalom minden Fontaine III. stádiumú responder betegnél megszőnt. Ugyanakkor a jelentıs javulás ellenére látni kell, hogy a járástávolság "abszolút értéke" csak 140 méter körüli, ami, sajnos, elég alacsony. A transcutan 0 2 nyomás
8 változása, várakozásainknak megfelelıen, szerényebb mértékben emelkedett, és objektív módon mutatja az állapot súlyosságát. Mindazonáltal szeretnénk hangsúlyozni, hogy ezeket az eredményeket olyan betegcsoportnál értük el, ahol korábban már - sikertelenül! - próbálkozás történt egyéb vazoaktív, illetve haemodilutiós kezeléssel. "Autoimmun" csoport A betegek 66,6%-át találtuk az elsı ciklust követıen respondernek a kezelésre. A maradék öt beteg állapota csak igen szerény mértékben javult, ezért ezeknél a pácienseinknél - etikai okokból - a kezelés hosszú idıtartamúra való konvertálása mellett döntöttünk. Nagy eredménynek tartjuk, hogy minden betegünknél begyógyultak kézen lévı sebeik, ezáltal fájdalmaik jelentısen csökkentek, életminıségük és munkaképességük javult. A transcutan 02 nyomásemelkedés jelentıs, különösen, ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy a tünetek két betegünknél olyan súlyosak voltak, hogy a bırfelszín 45 Co-ra történı felmelegítése sem sikerült a kezelés megkezdése elıtt. Következtetések Elsıként szeretnénk hangsúlyozni, hogy a rövid idejő kezelést kényszerő megoldásnak tartjuk. Kényszerőnek, mert - ha lehetıségeink engednék - súlyos állapotú betegeinket a lehetı legmagasabb dózissal, 28 napig kezelnénk. Ugyanakkor a rövid idejő kezelés során alkalmazott alprostadil mennyisége (és így az ára is!) csupán 25%-a a "klasszikus" terápia során felhasználtnak, és akkor az egyéb járulékos költségekkel (infúziós oldat, szerelék, kórházi tartózkodás stb.) még nem is számoltunk. A jelenlegi hazai körülmények között még ez az "olcsó" megoldás is éppen csak finanszírozható. Eredményeink - bár jónak ítéljük azokat - a nemzetközi irodalomban közölt, ugyanezekkel, illetve hasonló protokollokkal végzett kezelések eredményeitıl elmaradnak. A Fontaine II/b-III. stádiumú, alprostadillal és fizioterápiával kezelt betegek száma néhány közleményben több százas nagyságrendő. Ekkora beteganyag "mozgatása", az eredmények gyors feldolgozása csak multicentrikusan valósítható meg. Egyedül a mellékhatások tekintetében jobbak az eredmények, vélhetıen a lassabb infundálási sebesség, a nagyobb óvatosság miatt. Sajnos, a betegszám alacsony volt vizsgálatunk során. Ez egyrészt anyagi lehetıségeink, másrészt - és ez a nagyobb probléma - a betegek kooperációjának függvénye. A szakember irányításával végzett fizioterápia fontosságáról, többszöri próbálkozást követıen is, csak a betegek kis hányada gyızhetı meg (csakúgy, mint a dohányzás elhagyásáról). Kívánatos továbbá, hogy közel azonos terhelhetıségő, életkorú és funkcionális stádiumban lévı betegek kerüljenek össze egy csoportba, ugyanis, bár a fizioterápiának individuálisnak kell lennie, a jobb pszichés hatás miatt csoportban kell történnie. Nehézséget jelent, hogy az ambuláns fizioterápiára a távol (sokszor vidéken) élı, idıs betegek nem képesek bejárni, akkor sem, ha egyébként sikerült ıket meggyızni a kezelések fontosságáról. Összehasonlításként - életkor, stádium, kísérıbetegségek figyelembe vételével - archívumunkból olyan kontrollcsoportot képeztünk, amelynek tagjainál, különbözı okok miatt, fizioterápia nem történt. Az eredmények (átlagos dysbasiás távolság kezelés elıtt 74,3 méter, közvetlenül a PGE-l terápiát követıen 94,3 méter, egy hónap múlva 84,1 méter) azt mutatják, hogy a kezelés hatására fellépı javulás szerényebb mértékő és sokkal
9 kevésbé tartós, mint a kombinált eljárás során. Mindezek figyelembe vételével javasoljuk, hogy azok a munkacsoportok, kórházi/klinikai osztályok, ahol prostaglandin kezelést végeznek, alakítsanak ki közös, a hazai viszonyokra adaptált protokollokat, így nagyobb számú beteget lehetne kezelni és az eredmények remélhetıen tovább javulnának. Irodalom 1. Fagrell, B. et al.: PGEI treatment of severe skin ischaemia in patients with peripheral arterial insufficiency - the effect on skin microcirculation. VASA Band 15, 1986., Heft 1. 2. Yoshikawa, T. et al.: Effects of prostaglandin E1 on collagen diseases with high levels of circulating immune complexes. J. Rheumatol. 1990. nov.: 17(11): 1513-4. 3. Langevitz, P. et al.: Treatment of refractory skin ischaemic ulcers in patients with Raynaud's phenomenon with PGEI. J. Rheumatol. 1989. nov.: 16(11): 1433-5. 4. Bartolone, S. et al.: Efficacy evaluation of prostaglandin E1 against placebo in patients with progressive systemic sclerosis and significant Raynaud's phenomenom. Minerva Cardioangio., 1999. május: 47(5): 137-43. 5. Belcaro, G. et al.: Treatment of severe intermittent claudication with PGEI - a short-term versus long-term infusion plan - analysis of efficacy and costs. Angiology, 1998. nov.: 49(11): 885-94. 6. Laurora, G. et al.: European trial of PGEI alpha cyclodextrin. Short-term vs. long-term therapy in intermittent claudication. Minerva Cardioangio., 1998. okt. 46(10 suppl. 1): 45-9. 7. Gardinali, M. et al.: Treatment of Raynaud's phenomenon with intravenous prostaglandin E alpha-cyclodextrin improves endothelial cell injury in systemic sclerosis. J. Rheumatol. 2001. április: 28(4): 786-94. 8. Belcaro, G., Cesarone, M. R.: Increasing transcutaneous P02 in arteriopathies during treatment with PGEI alpha-cyclodextrin. Minerva Cardioangio., 1998. okt.: 46(10 suppl. 1.): 37-43. 9. Bandiera, G. et al.: PGE(1) short-term therapy in critical lower limb ischaemia. Int. Angiol. 2003. március: 22(1): 58-63. 10. Braun, C. M. et al.: Components of an optimal exercise program for the treatment of patients with claudication. J. Vasc. Nurs. 1999. jún.: 17(2): 32-6. 11. Scheffler, P. et. al.: Intensive vascular training in stage II/b. of peripheral arterial occlusive disease. Circulation, Vol. 90., No. 2., 1994: 818-823. 12. Remijnse-Tamerius, H. C. et al.: Why is training effective in the treatment of patients with intermittent claudication? Int. Angiol. 1999. június: 18(2): 103-12.
10 13. Andreozzi, G. M.: Dynamic measurement and functional assessment of tcp02 and tcpco2 in peripheral arterial disease. J. Cardiovasc. Diagn. and Proc., Volume 23. No. 2., 1996: 155163. 14. De Sanctis, M. T. et al.: Responders and non-responders to PGEI. Minerva Cardioangio. 1998. október: 46(10, suppl. 1): 31-6. 15. Zwicky S. et al.: Evaluation of clinical tests to assess perfusion in chronic critical limb ischaemia. VASA, 2000. augusztus: 31(3): 173-8. Dr. Pencz Zoltán Péterfy Kórház, "C" belgyógyászat 1074 Budapest, Alsóerdısor u. 7. e-mail: bel.2.angio@freemail.hu Érbetegségek: 2004/3.