Tudományos Diákköri Dolgozat PETHŐ BÁLINT AROMÁS HALOGENIDEK ÁTMENETIFÉM- KATALIZÁLT ALKOXILÁLÁSA BÓRVEGYÜLETEK FELHASZNÁLÁSÁVAL Dr. Novák Zoltán Egyetemi adjunktus ELTE Szerves kémiai tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Budapest, 2011 1
Tartalomjegyzék I. Irodalmi előzmények... 3 1. Bevezetés... 3 2. Keresztkapcsolási reakciók... 4 3. Alkoxilálási eljárások... 5 3.1. A Williamson éterszintézis... 5 3.2 Az Ullmann kondenzáció... 5 3.3 Egyéb fémkatalizált alkoxilálási eljárások... 8 3.4 Buchwald féle palládium-katalizált éteresítés... 9 II. Saját eredmények... 12 1. Célkitűzés... 12 2. Alkil borát-sók előállítása és stabilitása... 12 2.1. Általános tulajdonságok és előállítás... 12 2.2. A NaB(OCH 3 ) 4 előállítása... 13 3. Palládium-katalizált kapcsolási reakciók vizsgálata... 13 3.1. A reakció általános körülményei és mechanizmusa... 13 3.2. A reakció katalizátorfüggése... 15 3.3. A reakció szubsztrátfüggése... 18 3.4 A reakció hőmérséklet- és oldószerfüggése... 19 3.5 Az inert atmoszféra szükségessége... 20 4. Az alkoxilálási reakciók alklamazhatósága... 21 4.1. A reakciók preparatív alkalmazhatósága... 21 4.2. Bifunkciós vegyületek reakciói... 22 5. Összefoglalás... 22 III. Kísérleti rész... 23 1. Altalános információk... 23 2. Reakcióoptimalizálás... 24 3. Aromás éterek szintézise... 24 3.1. Para-metoxi-benzonitril... 24 3.2. Para-metoxi-fahéjsav-metilészter... 25 IV. Köszönetnyilvánítás... 26 V. Irodalomjegyzék... 27 2
I. Irodalmi előzmények 1. Bevezetés A természetben előforduló molekulák, illetve a gyógyszerhatóanyagok körében gyakran találunk olyan vegyületeket, amelyek aromás étercsoportot tartalmaznak. Természetes igény tehát, hogy olyan alkoxilálási, alkilezési eljárásokat dolgozzunk ki, amelyek lehetőleg a leghatékonyabbak, valamint minél enyhébb reakciókörülményeket igényelnek. Ez utóbbinak különösen fontos szerepe lehet nagyobb gyógyszermolekulák szintézisénél, ahol a vegyület több érzékeny funkciós csoportot is tartalmaz, esetleg hő hatására bomlik, vagy racemizálódik. 1. ábra: A 2., illetve 4. legnagyobb árbevételű gyógyszermolekulák 2007-ben Az aromás hidroxil-csoportok alkilezése kézenfekvő megoldás lehet ilyen jellegű problémákra, ezt jól mutatja az irodalmi hivatkozások száma is. Az aromás rendszerhez kapcsolódó elektronszívó csoportot tartalmazó éterek előállításánál (mint például p-metoxinitrobenzol, p-metoxi-benzonitril) még nagyjából egyenlően oszlanak meg a fenol, illetve az aril-halogenid kiindulási anyagot felhasználó szintézisek. Azonban ha elektronküldő szubsztituenst tartalmaz az alkoxilálni kívánt gyűrű, az esetek többségében kiindulási anyagként hidroxil-vegyületeket találunk az irodalmi hivatkozások közt, a halogén távozó csoportot alkalmazó szintézisek jelentősen visszaszorulnak, és általában alacsonyabb konverzióval, illetve kitermeléssel is számolhatunk ezeknél a reakcióknál. Előfordul azonban, hogy mindenképpen aromás halogenidből kell kiindulnunk. Ilyenkor is számos különböző eljárás áll a rendelkezésünkre, amelyek közül választhatunk. A klasszikus szerves kémia köréből is több módszer segítségével lehet az éter kötést kialakítani, de a napjainkban egyre nagyobb jelentőséggel bíró keresztkapcsolási reakciók közül is választhatunk C-O kötés kialakítására alkalmas reakciókat. 3
2. Keresztkapcsolási reakciók Keresztkapcsolási reakciók 1 során új szén-szén, vagy szén-heteroatom kötés alakul ki egy átmenetifém katalizátor segítségével. A mechanizmus tipikusan egy alacsony oxidációs állapotú fémkomplexre (pl: palládium, nikkel, réz) történő oxidatív addícióval kezdődik. Ezt követi egy transzmetallálás, amikor a másik kapcsolni kívánt csoport is a katalizátorfémhez kapcsolódik, majd egy esetleges izomerizáció után egy reduktív eliminációt követően kialakul a termék, és visszakapjuk az alacsony oxidációs állapotú átmenetifém-komplexet. A transzmetaláló ágens minőségétő függően különböző névreakciókról beszélhetünk: - Bórorganikus vegyületek: Suzuki-Miyaura kapcsolás 2 - Ónorganikus vegyületek: Stille kapcsolás 3 - Magnéziumorganikus vegyületek: Kumada kapcsolás 4 - Rézorganikus vegyületek: Sonogashira reakció 5 - Organoszilánok: Hiyama kapcsolás 6 - Cinkorganikus vegyületek: Negishi kapcsolás 7 Különbözhet továbbá a bevitt nukleofil típusa is, így amennyiben egy sp, vagy sp 2 -es állapotú szénatom kapcsolódik a fématomhoz, szén-szén kötés, ha nitrogén, vagy oxigén, akkor szén-heteroatom kötés alakul ki. Előbbinek hagyományosan jóval nagyobb jelentőséggel bírnak, mivel ezáltal a szénlánc hossza növelhető, de a szén-heteroatom kötés kialakulásával járó reakcióknak is kiemelkedő jelentősége van aminok, vagy éterek előállításánál. 2. ábra : A keresztkapcsolási reakciók általános mechanizmusa 4
3. Alkoxilálási eljárások 3.1. A Williamson éterszintézis Éter-típusú vegyületek előállítására a szerves szintetikus kémia már régóta ismer eljárásokat, ezek közül az egyik legismertebb és legelterjedtebb a Williamson-éterszintézis. 8 Az eljárás lényege, hogy a lúgos közegben képződő alkoholát-iont (esetleg fenolát-iont) reagáltatjuk egy alkil-halogeniddel (vagy aril-halogeniddel). 3. ábra: A Williamson-éterszintézis általános egyenlete Az alkoholát-ion, mint jó nukleofil reagens, támadja az alkil-halogeidből képződő, általában erősen elektrofil karbénium-iont, így létrejön a szén-oxigén-szén kötés, vagyis az éter funkciós csoport (3.ábra). Az eljárást Alexander Williamson dolgozta ki 1850-ben. 4. ábra: A Williamson-éterszintézis általános mechanizmusa Amennyiben aromás étereket szeretnénk létrehozni, kiindulhatunk fenolokból, illetve aril-halogenidekből is. Mivel az aromás halogenidekből képződő karbokation jóval gyengébb elektrofil, mint az alifás halogenidekből képződő, a Williamson-éterszintézis is erélyesebb körülményeket igényel. Azonban az aromás gyűrűhöz kapcsolódó hidroxil-csoport savasabb jellegű, mint az alifás-hidroxil csoport, így gyengébb bázist igényel ha alkoxid-iont szeretnénk előállítani belőle. Ezt jól mutatja, hogy amíg a metanolból kiinduló éterszintézishez klasszikusan nátrium-metilát bázist használunk, addig fenolból kiindulva elég, hogyha nátrium-hidroxid bázist alkalmazunk. 3.2 Az Ullmann kondenzáció Lényegesen kevésbé ismert eljárás a Fritz Ullmann és Irma Goldberg által kidolgozott Ullmann-kondenzáció. 9 Az eljárás, hasonlóan az egyéb Ullmann kapcsolási reakciókhoz, elemi réz jelenlétében zajlik, és aromás halogenideket kapcsol aromás aminokhoz, 5
tiofenolokhoz, valamint fenolokhoz. Ez utóbbi reakció alkalmas aromás éterek létrehozására. A reakció természetesen aktív rezet igényel, amelyet könnyen elő tudunk állítani reduktív leválasztással, például CuSO 4 oldat és fémcink reakciójával. Az Ullmann éterszintézis is viszonylag erélyes reakciókörülményeket igényel, azonban viszonylag jó kitermelések érhetők el, főleg az aktivált aromás vegyületekből kiinduló szintézisek során. Para-nitrofenolt brómbenzollal reagáltatva rézpor jelenlétében 160 C-on, 30 perc után 80%-os kitermeléssel kaphatunk fenil-4-nitrofenil-étert (4.ábra). 5. ábra: p-nitro-fenol és brómbenzol Ullman-kondenzációs reakciója A reakció széleskörben elfogadott mechanizmusában első lépésben az elemi rézből oxidatív addícióval kialakul a fenil-réz-bromid. Ezt a Cu(II)-vegyületet redukálja az elemi réz, ezáltal létrehozva a Cu(I)-aril vegyületet. Ezt támadja meg a kálium hidroxid hatására képződő fenolát-ion, aminek hatására kialakul egy új Cu(I) intermedier, amiből reduktív eliminációval képződik a kívánt termék. 6. ábra: A reakció feltételezett mechanizmusa A reakció nyilvánvaló hátránya egyrészt a magas hőmérséklet (gyakran a 210 C-ot is meghaladja), másrészt az, hogy sztöchiometrikus mennyiségű réz hozzáadását igényli. Ebből kifolyólag többen módosították az eljárást, aminek köszönhetően valódi katalitikus reakciókban, akár 1 mol% alatti réztartalom mellett is jó kitermelésekkel működik a szintézis. Általában viszonylag vegyületeket, például aminoalkoholokat, diaminokat, diolokat, vagy diketonokat alkalmaznak ezeknél a reakcióknál ligandumként. A legtöbb irodalmi hivatkozás megegyezik abban, hogy ezekben a reakciókban a katalizátor szerepét Cu(I)-vegyületek töltik be, annak ellenére, hogy bizonyos Cu(II)- és Cu(0)-vegyületek is mutattak katalitikus aktivitást, ráadásul a Cu(I) hajlamos is a reverzibilis diszproporcionálódásra, mely során Cu(II) és Cu(0) képződik. Megegyezik továbbá az is az 6
irodalmi hivatkozásokban, hogy első lépésként általában a réz(i)-komplex halogén-nukleofil csoport (jelent esetben alkoxid) cseréjét javasolják. Az így kialakult L n Cu(I)OR komplex többféle mechanizmus szerint reakcióba léphet az aril-halogeniddel, aminek megfelőlen találunk irodalmi hivatkozást a(z): 1. Oxidatív addícióra, mely során a Cu(III)-intermedier kialakulását egy reduktív elimináció követi 10 2. Egyelektron-transzfer (SET) reakcióra, mely során az aril-halogenid gyökös anionja képződik a réz oxidációja közben 11 3. Szigma kötés metatézisre, ahol a réz Cu(II) oxidációs állapotban marad 12 4. Az Cu(I) vegyület π-komplexációjára az aril-halogeniddel. 13 A felsorolt mechanizmusok közül az első két esetben változik csak a réz oxidációs állapota. van Koten megállapította, hogy a megállt aminálási reakciók újraindíthatók Cu(0) hozzáadásával, 14 amely ezt a két mechanizmust támasztja alá, mivel a magasabb oxidációs állapotú réz-specieszekkel reagálva a Cu(0) Cu(I) terméket ad. A Hartwig által végzett DFT (Sűrűségfunkcionál elmélet) számítások is a Cu(I)/Cu(III) típusú mechanizmust támasztották alá az amidálási (Goldberg) reakciók során. 15 7. ábra: Két lehetséges reakcióút a Cu(I)/Cu(III) mechanizmus esetén Több kísérleti eredmény is kizárni látszik a gyökös mechanizmust. orto-allil valamint -aril halogenidek esetében nem keletkeztek gyűrűs termékek, illetve a reakcióelegyhez adott kumén nem befolyásolta a reakció lejátszódását, míg gyökös mechanizmus esetén mindkét kísérletnek melléktermék keletkezését kellett volna eredményeznie. 7
Ebből kifolyólag legvalószínűbbnek a Cu(III) intermedieren keresztül lezajó mechanizmus látszik. 3.3 Egyéb fémkatalizált alkoxilálási eljárások Amennyiben hatékony szintetikus eljárást keresünk aromás éterek előállítására, többféle átmenetifém-katalizált reakciót is találunk, melyek általában enyhébb reakciókörülményeket igényelnek, és jobb hozamokat eredményeznek. A korábban már említett rézkatalizált eljárások közül ilyen az Aalten és társai átlal kidolgozott eljárás, 16 melynek során nem aktivált (elektronszívó csoportot nem tartalmazó) aril-bromidokat reagáltatnak nátrium-metoxiddal réz(i)-vegyületek jelenlétében. Whitesides és munkatársai kutatásaiból már korábban kiderült, hogy a réz(i)-alkoxidok már szobahőmérsékleten reagálnak aril-jodidokkal, illetve bromidokkal. Ennek a megállapításnak akkor szintetikus haszna ugyan nem volt, de az Aalten és társai által használt szintézis során is hasonló típusú vegyület, Na[Cu(OCH 3 ) 2 ] intermedier keletkezik, ami hasonlóan a réz(i)-alkoxidokhoz, viszonylag alacsony hőmérsékleten reakcióba lép aril-bromidokkal, aromás éter terméket létrehozva. Ezt kihasználva katalitikus mennyiségű réz(i) vegyület (pl: -bromid, -klorid, - metoxid) jelenlétében reakcióba hozható a nátrium-metilát különböző, nem aktivált arilbromidokkal. A reakció mechanizmusára korábban Litvak és Shein tettek javaslatot, 17 miszerint egy gyökös reakció, valamint egy négycentrumos szubsztitúció játszódik le egymás után. Elsőként a réz(i)-vegyület oxidálódik réz(ii)-vé, amivel párhuzamosan az aril-bromidból negatív töltésű gyök jön létre, ami aril-gyökre, és bromid ionra. Ezt követően a rézhez kapcsolódó alkoxi-ligandum ismét réz(i)-é redukálja a központi fémet, miközben belőle alkoxil-gyök keletkezik. Ezután a bromidionból, az alkoxil-gyökből, a réz(i)-ionból (vagy ennek komplexéből) és az aril-gyökből képződő négycentrumos átmeneti állapoton keresztül keletkezik a réz(i)-bromid (esetleg ennek komplexe), illetve az aromás éter. 8. ábra: A Litvak és Shein által feltételezett mechanizmus 8
Azonban ahogy az már az előző fejezetben is szerepelt, ebben az esetben is vizsgálható a gyökök szerepe a mechanizmusban, amennyiben olyan reagenseket adunk a rendszerhez, amik reagálhatnak a gyökökkel. Aalten és társai vizsgálták az 1,3-dinitrobenzol, valamint a kumén hatását a reakcióra. Azt tapasztalták, hogy az 1,3-dinitrobenzol (1,3-DNB) hozzáadása gyakorlatilag megállította a reakciót, ami következhetett abből, hogy az 1,3-DNB megkötötte a reakció során képződő gyököket, illetve abból is, hogy a rézkatalizátorhoz kötődve inaktívvá tette azt. Kumén hozzáadása esetében azonban nem tapasztaltak változást a reakció sebességében, illetve nem képződött α-metil-sztirol, ami arra utal, hogy a reakció nem gyökös mechanizmus szerint játszódik le. 3.4 Buchwald féle palládium-katalizált éteresítés Ahogy a korábbiakban már említésre került, C-O kötés kialakítására léteznek modern, átmenetifém-katalizált, keresztkapcsolási reakciók is. Ilyen a Stephen L. Buchwald kutatócsoportja által kidolgozott, 2001-ben publikált éteresítési eljárás is. 18 Az eljárás során különböző aril-klorid, illetve -bromid szubsztrátokból, valamint normál-butanolból képeztek étereket cézium-karbonát bázis segítségével, palládium-acetát és különböző di-terc-butil-foszfán ligandumok jelenlétében. 9. ábra: A Buchwald-féle eljárás általános reakcióegyenlete A módszer kiválóan alkalmazható elektronhiányos, valamint -neutrális aromás vegyületeken, valamint elektrondús, orto helyzetben alkil csoportot tartalmazó szubsztrátoknál. További előnye a viszonylag alacsony reakcióhőmérséklet (70 C) is. A reakció mechanizmusa, hasonlóan a többi palládium-katalizált keresztkapcsolási reakcióhoz, itt is a fémcentrumon történő ligandumcserével, majd oxidatív addícióval indul. Ezt követi az alkoxil-csoport koordinációja, valamint a halogén atom eliminációja, ami az általános mechanizmus esetén a transzmetallálásnak felel meg (formálisan ezt a lépést is felírhatjuk a cézium-alkoxilát vegyület reakciójaként). Ezután lejátszódhat egy mellékreakció, az alkoholon található ß-hidrogén eliminációja, amely egy karbonil, valamint egy dehalogénezett aromás vegyület képződéséhez vezet. Amennyiben ez a mellékreakció nem játszódik le, a komplexből reduktív eliminációval távozik az aromás éter, és visszakapjuk az alacsony oxidációs állapotú, katalitikusan aktív palládium-vegyületet. 9
10. ábra: A reakció feltételezett mechanizmusa Kutatásaik során számos ligandum reakciósebességre gyakorolt hatását vizsgálták. Ezek katalitikus aktivitása mellett a szelektivitása is szignifikánsan változott már a szerkezetben történt apró változtatások hatására is. 11. ábra: A ligandumvizsgálathoz használt reakció egyenlete A ligandumok vizsgálatához 2-klór-p-krezol és normál-butanol reakcióját választották. A kapcsolást toluolban, 70 C-os hőmérsékleten végezték, 2% Pd(OAc) 2 katalizátor, és 2,5% ligandum jelenlétében. A reakcióidők 10-45 óra hosszúak voltak. A legtöbb vizsgált ligandum nagy mennyiségben eredményezte a melléktermékként képződő p-krezolt. Kiváló eredményt leginkább csak a binaftil csoportot tartalmazó ligandumok eredményeztek, ám ezek között is jelentős különbség volt. 12. ábra: A szintézis során használt, hatékony ligandumok 10
Míg a 2-es számú ligandumban a termék/melléktermék arány 8,0 volt, addig az 1-es ligandum esetében csupán 0,3-as arányt értek el. Kiemelkedő eredményt értek el azok a ligandumok is, amelyekben a dimetil-amino-csoport helyén egy ciklohexil- vagy fenil-csoport volt (termékarány: 12,0; 6,5). Kipróbáltak továbbá a binaftil tartalmú ligandumok mellett bifenil, antracil, illetve 2-naftil-fenil csoportot tartalmazó ligandumokat is. Ezek közül jó termék/melléktermék arányt egyedül a 6-os számú ligandum eredményezett. 13. ábra: di-terc-butil(2-(2-izopropilnaft-1-il)fenil)foszfán A szintézis során hátránynak mondható a másfél ekvivalens cézium-karbonát szükséglet, mivel a Cs 2 CO 3 nem csupán drága, erősen bázikus, hanem genotoxikus tulajdonsággal bír, továbbá meglehetősen nagy moláris tömege miatt a reakcióban szereplő szilárd anyagok, ezáltal a szükséges oldószer tömegét is megnöveli. Saját kutatásunk során a cikkben található eljárás reprodukciójakor kipróbáltunk egy olcsóbb, kisebb molekulatömegű bázist, a kálium-karbonátot, ám ez igen jelentős konverzió és reakciósebesség visszaeséssel járt. Emellett a leghatékonyabbnak bizonyulú ligandum még a hasonló vegyületkhez képest is kiemelkedően magas árral rendelkezik. Összehasonlításként, amíg a Sigma-Aldrich finomvegyszer forgalmazó cégnél a Buchwald kutatócsoportja által kidolgozott eljáráshoz szükséges di-terc-butil-binaftil-foszfán fél grammos kiszerelésének ára 32760 forint, a hasonló terc-butil-xphos 1 grammos kiszerelése csupán 17724 forint, nagyobb kiszerelésben pedig még olcsóbb. 11
II. Saját eredmények 1. Célkitűzés Célunk az volt, hogy olyan éterszintetikus eljárást dolgozzunk ki, amellyel aktiválatlan aromás halogenidekből kiindulva már alacsony hőmérsékleten, bázis hozzáadása nélkül is jó hozamok érhetők el. Ehhez egy új, keresztkapcsolási reakciót használtunk, amely során arilkloridokat, illetve -bromidokat reagáltatunk nátrium-tetraalkil-borát vegyületekkel (általában nátrium-tetrametil-boráttal), palládium és tercier-butil-xphos ligandum jelenlétében. 14. ábra: A reakció során sikeresnek bizonyult ligandumok Távlati céljaink között volt továbbá bifunkciós aromás éterek előállítása is, mivel ezek is gyakran szerepelnek gyógyszerhatóanyagokban, illetve egyéb természetes vegyületekben. Emellett szerettünk volna olyan vegyes borát-sókat kialakítani, melyek tulajdonságai, és ezáltal reaktivitásuk hangolható a szubsztituensek megválasztásával. 2. Alkil borát-sók előállítása és stabilitása 2.1. Általános tulajdonságok és előállítás Az egyik legalapvetőbb kérdés egy új eljárás esetében a kiindulási anyagok hozzáférhetősége, ára, valamint eltarthatósága. Az általunk alkalmazott reakció legáltalánosabb kiindulási anyaga, a nátrium-tetrametil-borát kereskedelmi forgalomban (legalábbis a Sigma-Aldrich cégnél) nem kapható, a tetraalkil-borát sók közül pedig egyedül a NaB(OEt) 4 elérhető. Ez azonban nem jelent komoly akadályt, mivel a kisebb alkil csoportokat 12
tartalmazó tetraalkil-borátok könnyen előállíthatók NaBH 4 és a megfelelő alkohol reakciójával. 15. ábra: Tetraalkil-borátok előállításának általános egyenlete Hátránya ezen vegyületeknek, hogy vízzel érintkezve pillanatszerűen reagálnak, valamint idővel részben bórsavvá alakulnak. Ez jól követhető az olvadáspont emelkedés követésével, valamint a reaktivitás csökkenésével. Vízmentes körülmények közt tárolva a sók stabilak. 2.2. A NaB(OCH 3 ) 4 előállítása Ahogyan azt már korábbi irodalmi hivatkozásokból kiderült, a nátrium-tetrametilborát előállítható egyszerűen, nátrium-borohidrid, valamint metanol reakciójával. 16. ábra: A nátrium-tetrametil-borát előállításának egyenlete A reakció olyan heves, hogy szinte azonnal forrásba hozza a metanolt, így eleinte hűtést is igényel, később rövid időre a reflux fenntartása érdekében rövid ideig érdemes fűteni. Mivel a metanol nem csupán mint reagens, de mint oldószer is szerepel, a nátriumborohidridhez képest 6-8-szoros feleslegben kell alkalmazni. A termék fehér sóként kiválik a reakcióelegyből, így egy egyszerű szűréssel könnyen kinyerhető. A többi nátrium-tetraalkil-borát só is hasonló reakcióval előállítható, különbség a reakció sebességében, ezáltal a fűtés intenzitásában és hosszában van leginkább. 3. Palládium-katalizált kapcsolási reakciók vizsgálata 3.1. A reakció általános körülményei és mechanizmusa Az általunk alkalmazott reakció hasonlóképpen a korábban ismertetett, Buchwald és társai által kifejlesztett éterszintetikus eljáráshoz, palládium-komplex katalizátor jelenlétében zajlik. A kiindulási anyag itt azonban nem alkohol, hanem egy alkoxi-bórvegyület, 13
leggyakrabban egy nátrium-tetraalkil-borát típusú só. Ennek következtében szükség van oldószerre, amely lehet egy, a reakciótól független apoláros oldószer, például tetrahidrofurán, vagy maga a nátrium-tetraalkil-borát só prekurzoraként használt alkohol is. Mi az eljárás során a dioxánt választottuk oldószernek, a reakció szempontjából inertnek tekinthető, viszonylag magas forrásponttal rendelkező, apoláros oldószer, amely viszonylag jól oldja a kiindulási szubsztrátokat, valamint a katalizátor komplexét is. Mivel a nátrium-tetraalkil-borát típusú vegyületek (az alkillánc típusától függően többé vagy kevésbé) érzékenyek a víz jelenlétére, a reakció inert atmoszférát igényel, amelynek mi az argont választottuk. A hőmérséklet emelésével jól követhetően emelkedett a reakciósebesség is, végül a 100 C-os hőmérséklet mellett döntöttünk, mint általános reakciókörülmény, mivel ez kellően magas a reakció aktiválásához, viszont a legtöbb kiindulási anyag bomláspontja alatt van. Természetesen amennyiben érzékeny szubsztrátból indulunk ki, a hőmérsékletet csökkenthetjük akár 50-60 C-ra is, ám ez szignifikáns reakciósebesség-csökkenést eredményez. Az eljárás, hasonlóan a korábban említettekhez, működik többféle aromás halogeniddel. Kutatásaink során leginkább az aril-bromidokat, illetve -kloridokat alkalmaztuk, mivel a jódvegyületek ebben a reakcióban teljesen inaktívnak bizonyultak (a jód katalizátorméreg ebben az esetben), a fluorvegyületek pedig kisebb aktivitásúak, és általában nehezebben hozzáférhetők, mint a kloridok, illetve bromidok. 17. ábra: A reakció általános egyenlete Hasonlóan a korábbi eljárásokhoz, az elektronszívó csoportot tartalmazó arilhalogenidek nagyobb aktivitást mutattak, mint a nem szubsztituált, vagy elektronküldő csoportot tartalmazó aril-halogenidek. A reakció körülményeinek optimálásához például a viszonylag inaktív para-klór-toluolt választottuk, illetve a jóval aktívabb, elektronszívó csoportot tartalmazó, para-klór-acetofenont, attól függően, hogy kedvezőbb, vagy kedvezőtlenebb reakciókörülményeket akartunk-e vizsgálni. A reakció mechanizmusa feltételezéseink szerint hasonlóképpen a Buchwald-Hartwig keresztkapcsolási reakcióhoz a palládium komplex ligandumvesztésével, majd egy oxidatív addícióval indul. Az így kialakult Pd(II)[L(ArX)] komplexre addícionálódik a tetraalkil-borát anion egyik alkoxil-csoportja, amit közvetlenül követ a halogénion eliminációja NaX 14
formájában. Az így kialakult Pd(II)[L(ArOR)] komplex egyensúlyi reakcióban átalakulhat koordinatív oxocsoportot tartalmazó Pd(II)[L(ArH)R CHO)] komplexé, ami végül a kiindulási aromás vegyület dehalogénezett melléktermékéhez vezet. Ezeket a dehalogénezett melléktermékeket kis mennyiségben megtaláltuk a legtöbb reakcióelegyben, de ezeknek a mennyisége általában 1-2% körüli volt a termékhez képest. Amennyiben a Pd(II)[L(ArOR)] komplexről reduktív eliminációval lehasad az ArOR-rel jelzett aromás éter, a kiindulási Pd(0) komplexet visszakapjuk a termék keletkezése közben. 18. ábra: A reakció feltételezett általános mechanizmusa 3.2. A reakció katalizátorfüggése Kutatásunk során számos ligandumot, illetve több palládiumforrást is kipróbáltunk. A palládium vegyületek terén hamar bebizonyosodott, hogy csak a Pd(0) oxidációs állapotú komplexek rendelkeznek katalitikus aktivitással, a Pd(II)-vegyületek inaktívnak bizonyultak. Ezek közül, mivel nagyobb mennyiségben a rendelkezésünkre állt, a Pd(0) 2 dba 3 -t, vagyis a tris-(dibenzilidénaceton)dipalládium(0)-t választottuk, mint palládiumforrást. 19. ábra: tris-(dibenzilidénaceton)dipalládium(0) 15
Ezen kívül a csontszénre leválasztott palládium is mutatott katalitikus aktivitást, de mivel alacsonyabb konverziót értünk el vele, és a reakció is körülményesebbé vált, a Pd(0) 2 dba 3 -nál maradtunk. Valódi katalitikus aktivitással azonban a reakcióban in-situ képződő palládiumkomplexek rendelkeztek, ugyanis ha csupán a Pd(0) 2 dba 3 komplexet adtuk a rendszerhez, a termék még csak nyomokban sem képződött. Hasonló volt a helyzet a legtöbb hagyományos foszfán-ligandummal is, melyeket kipróbáltunk, így a legáltalánosabbnak vehető trifenil-foszfán komplex sem bizonyult aktívnak. Az első aktív katalizátor a BrettPhos néven ismert, 2-(diciklohexilfoszfino)3,6-dimetoxi-2,4,6-triizopropil-1,1-bifenilt tartalmazó komlpex volt, mivel azonban ehhez korlátozottan fértünk csak hozzá, és az ára is többszöröse volt a többi, aktivitással rendelkező ligandumnak, ezért a későbbiekben nem használtuk. 1. 2. 3 4. 5. 6. 7. 8. 20. ábra: A tesztelt ligandumok szerkezeti képlete, és (triviális) neve, és a későbbiekben használt számjele 16
A többi, foszfán alapú ligandumot két szubsztráton teszteltük: egy elektronhiányos aromás vegyületen (p-klór-acetofenon) valamint egy elektrondús aromás vegyületen (p-klórtoluol). Az elektronküldő csoportot tartalmazó kiindulási anyagból egyedül a tbu-xphos ligandumot tartalmazó rendszerben képződött termék, míg az elektronszívó, acetil-csoportot tartalmazó benzolszármazék több ligandum jelenlétében is viszonylag jó termeléseket eredményezett. A ligandumokat mindkét szubsztrát esetében 6 mol% mennyiségben alkalmaztuk, míg a Pd(0) 2 dba 3 3 mol%-ban volt jelen. A reakció hőmérséklete 100 C volt, az oldószer dioxán, amiben 0,5 mol/dm 3 koncentrációban volt a kiindulási aril-klorid, és 0,75 mol/dm 3 koncentrációban NaB(OMe) 4. Egy óra után a következő konverzió adatokat kaptuk: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. p-klór-acetofenon 90% 81% 49% 15% 25% 0% 2% 0% p-klór-toluol 55% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 21. ábra: A konverzió értékek táblázatos összefoglalása A táblázat eredményei alapján későbbi reakcióinkhoz az 1-es számú ligandumot, a terc-butil-xphost használtuk. Vizsgáltuk továbbá, hogy a katalizátor, illetve ligandum mennyiségétől milyen mértékben függ a reakció sebessége. A vizsgálathoz szintén a p-klór-acetofenon szubsztrátot tartalmazó rendszert választottuk. Az oldószer ebben az esetben is dioxán volt, a reakció hőmérséklete 100 C, a reagens pedig NaB(OMe) 4. A Pd 2 dba 3 mennyisége A tbuxphos mennyisége Konverzió 1 óra után Konverzió 2 óra után 2 mol% 4 mol% 98 % 98 % 1 mol% 2 mol% 98 % 98 % 0,5 mol% 1 mol% 63 % 79 % 0,25 mol% 0,5 mol% 52 % 69 % 2 mol% 1 mol% 97 % 97 % 2 mol% 0,5 mol% 65 % 72 % 22. ábra: A kísérleti eredmények táblázatos összefoglalása 17
Az eredmények jól mutatják, hogy a katalizátor mennyiségének csökkentése lassítja a reakciót, meglepő eredmény azonban, hogy a korábbi hivatkozások ellenére a reakció nem igényel a palládiumra nézve 1,5 ekvivalens ligandumo. Teszteltük továbbá azt is, hogy a Pd 2 dba 3 teljes mennyiségének kihagyása esetén működik-e a reakció, de ebben az esetben nem tapasztaltuk termék keletkezését. 3.3. A reakció szubsztrátfüggése A reakció, amint az az előző fejezetből is kiderült, érzékeny a kiindulási aril-halogenid elektronikus tulajdonságaira, így minél inkább elektronhiányos szubsztrátot választunk, annál jobb kitermeléshez juthatunk. Szerettük volna azonban megtudni, hogy az elektronszívó csoportot nem tartalmazó, vagy épp elektronküldő csoportot tartalmazó vegyületek terén mennyire alkalmazható a reakció. Ebből a célból összesen több mint 25 különböző aromás halogenidet vizsgáltunk meg. A jód tartalmú szubsztrátokkal végzett reakciókat külön nem említem meg, mivel a jódvegyületek kivétel nélkül inaktívnak bizonyultak a reakcióban. Ennek oka vagy a jód és a palládium közti túlzottan stabil kötés kialakulása lehet, amely meggátolja a nukleofil ligandumok cseréjét a palládium-komplexen, vagy sztérikus okokra vezethető vissza, vagyis a jód mérete miatt az alkoxil-csoport nem tud közel kerülni a katalizátorfém ligandumszférájához, így a Pd-O kötés nem alakul ki. Többértékű halogenidek reakciójakor általában vegyes termékek keletkeztek, ezek közül is csak néhány fontosabb példa szerepel a kiindulási anyagok táblázatos összefoglalásában. Kimarad továbbá a felsorolásból az a néhány vegyület, melyek az adott reakciókörülmények között valamilyen polimert képeztek. Ilyenek voltak az amin-funkciós csoporttal is rendelkező szubsztrátok, illetve a tiofenolok. Az alábbi reakciók 100 C-on zajlottak, 2 mol% Pd(0) 2 dba 3 és általában 4 mol% tbuxphos jelenlétében (kísérleti eredményeink szerint a 4 illetve 6 mol% tbuxphos tartalmú reakciók azonos sebességgel játszódtak le). A táblázat melléktermék oszlopa a dehalogénezett kiindulási anyagok mennyiségét mutatja meg. A p-klór-fluorbenzol, illetve az o-klór-brómbenzol esetében csak az egyik halogénatom cserélődött le alkoxil-csoportra, rendre a jobb távozó csoport, vagyis a klórilletve a brómatom. 18
23. ábra: A reakció általalános egyenlete, és a képződő melléktermék Kiindulási anyag Reakcióidő / óra Termék / % Melléktermék / % Visszamaradt Kiind. Anyag / % p-klór-acetofenon 1 98 2 0 p-klór-toluol 4 57 7 36 p-trifluormetil-klórbenzol 1 100 0 0 p-fluor-klórbenzol 3 92 0 8 p-klór-benzilcianid 1 97 3 0 o-klór-brómbenzol 3 81 0 19 p-klór-fahéjsavmetilészter 1 98 2 0 m-klór-piridin 4 62 5 33 p-klóranizol 5 12 10 78 2-klór-tiofén 3 3 0 97 o-klór-benzonitril 1 17 0 83 p-klór benzonitril 1 99 1 0 24. ábra: Táblázat a reakciók GC-MS spektrum alapján számított konverzió-értékekről A táblázat adatai alapján jól látszik a különbség az elektronhiányos és elektrondús rendszerek közt. Elmondható azonban, hogy mivel relatíve alacsony reakcióidővel (A Buchwald féle szintézisnél nem ritka a 30-40 órás reakcióidő, de a legalacsonyabb reakcióidő is 10 óra fölött van.), valamint reagensfelesleggel dolgoztunk, az alacsony konverzióértékek könnyedén növelhetők szükség esetén. 3.4 A reakció hőmérséklet- és oldószerfüggése A reakció hőmérsékletfüggését a p-klór-benzonitrilből kiinduló reakción vizsgáltuk. A katalizátor ebben az esetben is Pd(0) 2 dba 3 volt, a ligandum pedig tbuxphos, ám itt 3, illetve 9 mol%-ot mértünk be ezekből. Az oldószer szintén dioxán volt, a reakciók hőmérsékletét pedig 30, 45-50, 60, valamint 75-80 C-ra állítottuk be. Amint az várható volt, alacsonyabb hőmérsékleten jóval lassabbnak bizonyult reakció, míg magasabb hőmérsékleten nagyon rövid idő is elégnek bizonyult a teljes konverzió eléréséhez. A kísérleti eredményeket táblázatosan foglaltam össze: 19
Hőmérséklet Konverzió 0,5 óra után Konverzió 1 óra után Konverzió 2 óra után Konverzió 6,5 óra után 30 C 0% 1% 2% 16% 45-50 C 30% 51% 65% 89% 60 C 85% 97% 100% 100% 75-80 C 100% 100% 100% 100% 25. ábra: A reakció hőmérsékletfüggése Ahogy az a táblázat adataiból is jól látszik, a reakció aktiválásához a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékletre van szükség, ám 60-70 C-on már egy órás reakcióidővel is kiváló konverziókat lehet elérni. A reakció oldószerfüggését már a p-klór-acetofenon szubsztrátot tartalmazó reakción vizsgáltuk. A reakció hőfoka itt 100 C volt, kiugró adatot pedig csupán a toluol, illetve az etanol mutattak (ezeken kívül szerepelt még: metanol, tercier-amil-alkohol, ciklopentil-metiléter, dioxán, dimetil-formamid, ciklohexán, dietil-éter). Míg a toluol csupán egy minimális konverziócsökkenést okozott (100% helyett 97%), addig az etanolban elvégzett reakció főterméke a p-etoxi-acetofenon volt, 60%-os konverzióval, míg a p-metoxi-acetofenon csupán 40%-ban képződött. 3.5 Az inert atmoszféra szükségessége Amint az a korábbiakban már szerepelt, a nátrium-tetrametil-borát meglehetősen érzékeny a nedvességre, ezért alapvető fontosságú volt a reakciók során az atmoszféra vízgőzmentesítése, inertté tétele. Eleinte ezt a problémát szeptumos üvegcsék használatával, többszöri argonos mosással oldottuk meg (vákuum-argon). Később aztán elegendőnek bizonyult az üvegcsék argonnal történő átöblítése is, ebben az esetben sem csökkent a konverzió. Megpróbáltuk a reakció inert atmoszféra nélkül zárt rendszerben, illetve nyitott rendszerben is végrehajtani, ám mindkettő drasztikus konverziócsökkenéssel járt. Ennek értelmében jelenlegi kutatásunk összes reakciójánál argon védőatmoszférát alkalmaztunk. 20
4. Az alkoxilálási reakciók alklamazhatósága 4.1. A reakciók preparatív alkalmazhatósága Mivel alapvetően szintetikus módszerről van szó, fontos a reakció preparatív alkalmazhatósága. Általánosságban elmondhatjuk, hogy aromás bromidok, illetve az éterképzés szempontjából még kevésbé reaktív kloridok viszonylag nagy hatékonysággal, enyhe reakciókörülmények között (leginkább az elektronhiányos rendszerek esetében) átalakíthatók aromás éterekké. Kutatásunk során preparatív reakciókat egyelőre csak két, para helyzetben elektronszívó csoportot tartalmazó aromás kloriddal végeztünk. Mindkét esetben gyors reakcióidővel teljes konverziót értünk el. Az izolált kitermelés a p-klór-benzonitril esetében 90,1% volt, a p-klór-fahéjsav-metilészter esetében pedig 99,0% volt, ami kiválónak mondható. A konverzió-értékek alapján a többi hasonló szubsztrát esetében is ilyen kitermelések várhatók. 26. ábra: A p-metoxi-benzonitril előállításának egyenlete 27. ábra: A p-metoxi-fahéjsav-metilészter előállításának egyenlete Az alacsony hőmérsékletnek, és a viszonylag kevéssé bázikus körülményeknek nagy szerepe lehet olyan nagyobb, komplexebb molekulák esetében, ahol mindkét körülmény előidézheti a molekula egy másik részletének reakcióját is, bomlását, vagy racemizációját. Emellett fontos megemlíteni a bórvegyületek sokszínűségét, amely a későbbiekben is segítségünkre lehet új, nagyobb reaktivitással rendelkező reagensek szintézisénél. 21
4.2. Bifunkciós vegyületek reakciói A reakció preparatív alkalmazhatóságát vizsgálva érdemes megemlíteni a jódvegyületek teljes inaktivitását. Ezt fel is próbáltuk használni a klórt és jódot egyaránt tartalmazó vegyületek szelektív átalakításánál, mivel a szintézisek általában éppen fordított szelektivitást mutatnak (a jód javára), ám azt tapasztaltuk, hogy jód jelenlétében nem játszódik le a reakció, vagyis a jód katalizátorméregként hat. Szeretnénk továbbá a későbbiekben, ahogy erre már eddig is voltak kísérletek, hatékony eljárást kifejleszteni bifunkciós éterek szintézisére. Ennek egyik módja, amely már eddig is szolgáltatott pozitív eredményeket, a több halogénatomot tartalmazó szubsztrátok választása. Ebben az esetben teljes konverziót egyelőre nem sikerült elérnünk, ám ezt a problémát a hosszabb reakcióidő, valamint a borát-só nagyobb feleslege vélhetően megoldja majd. 5. Összefoglalás Kutatási tevékenységünk összefoglalásaként kijelenthető, hogy kifejlesztettünk egy új, hatékony éterszintetikus eljárást, amely eddig még ilyen reakciókban nem használt, tetraalkilborát sókat alkalmaz alkoxilálásra palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakcióban. Számos egyszerű aromás éter szintézisét megvalósítottuk, valamint felderítettük a reakció oldószer-, szubsztrát-, hőmérséklet-, és katalizátorfüggését. Megállapítható, hogy a reakció rendkívül specifikus a katalizátor mellett alkalmazott ligandumra, illetve annak sztérikus tulajdonságaira. A szintézis a továbbiakban is fejleszthető, számos új lehetőség van a hatékonyság és szelektivitás növelésére. 22
III. Kísérleti rész 1. Altalános információk Munkám során, amennyiben külön nincs feltüntetve, kereskedelmi forgalomban kapható vegyszereket használtam, további tisztítás nélkül. A reakció körülményeinek optimálásához választott modellreakciónak eleinte a p-klór benzonitril, később a p-klór-acetofenon illetve p-klór toluol reakcióját választottuk, attól függően, hogy nagyobb vagy kisebb konverzió értéket vártunk. A kisérleteket 0,25 mmol p- klór-acetofenon (esetleg -benzonitril, -toluol), valamint 0,375 mmol (1,5 ekvivalens) nátriumtetrametil-borát felhasználásával végeztük, 500 μl desztillált dioxánban, 100 C-os hőmérsékleten, argon atmoszférában. A dolgozatban megadott időközönként hozzávetőlegesen 5 μl mintát vettünk, amelyet ezután 2 ml-re higítva GC-MS, esetleg GC technológia segítségével analizáltunk. A dolgozatban feltüntetett konverzió értékeket az így kapott kromatogrammok termék-, kiindulási anyag-, illetve melléktermék-csúcsainak numerikus integrálásával számoljuk. Leggyakoribb esetben ezt a követkető egyenlet alapján kaptuk meg: n(p metoxi acetofenon) konverzió n(p metoxi acetofenon) n(p klór acetofenon) n(acetofenon) A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz előre elkészített, 0,25 mm-es Kieselgel 60, F254 bevonattal ellátott, Merck DC VRK-lapokat használtunk. Eluensként hexán és etilacetát különböző arányú elegyeit használtuk. A 1 H és 13 C NMR spektrumokat Bruker Avance 250MHz PFT spektrométeren vettük fel, CDCl 3 oldatban. A kémiai eltolódások ppm-ben, a csatolási állandók Hz-ben vannak megadva. A szinguletteket s-el, a dubletteket d-vel, a tripletteket t-vel, a multipletteket m-el jelöljük. A GC-MS méréseket Agilent 6890N gázkromatográf (30m hosszú 0,25mm belső átmérőjű kolonna 0,25 μm HP-5MS bevonattal, He vivőgáz alkalmazása mellet) és Agilent 5973 tomegspektrométer (Ionforrás: EI+, 70eV, 230 C; interface: 300 C) kombinált készülék segítségével végeztük. 23
2. Reakcióoptimalizálás A reakciókat 4ml-es csavaros üvegcsékben végeztük. Elsőként a szilárd anyagokat mértük be: 59,3 mg (0,375 mmol) NaB(OMe) 4 ; 4,6 mg (5 μmol) Pd 2 dba 3 ; 4,2 mg (10 μmol) tbuxphos (34,4 mg (0,25 mmol) p-klór-benzonitril). Ezt követően automata pipetta segítségével kimértük a folyékony reagenseket, illetve az oldószert: 32,5 μl (0,25 mmol) p- klór-acetofenon; (29,3 μl (0,25 mmol) p-klór-toluol); 0,5 ml dioxán. Ezután az üvegcsék gázterét argonnal telítettük, majd lezártuk, és a kívánt hőmérsékletre előmelegített mágneses keverőn kevertettük. Mintavétel céljából a jelzett időközönként felbontottuk az üvegcséket, majd mintavétel után argonnal ismét lefúvattuk az üvegcsék gőztergét. A vett mintákat 2ml diklór-metánban (esetleg acetonban) oldottuk fel, majd GC-MS, vagy GC technikával analizáltuk. 3. Aromás éterek szintézise 3.1. Para-metoxi-benzonitril Egy 4ml-es üvegcsébe bemértünk 138 mg (1 mmol) p-klór-benzonitrilt, 237 mg (1,5 mmol, 1,5 ekvivalens) nátrium-tetrametil-borátot, 18,3 mg (0,02 mmol, 2mol%) Pd 2 dba 3 -t és 25,5 mg (0,06 mmol, 6mol%) tbuxphos-t. A szilárd keverékhez hozzáadtunk 2 ml desztillált dioxánt, majd az üvegcse gázterét argonnal 20 másodpercen keresztül lefúvattuk. Ezután a reakcióelegyet 100 C-on kevertettük. Egy óra után mintát vettünk, majd GC-MS technikával analizáltuk. A konverzió 100%-os volt. Két óra elteltével az elegyet lehűtöttük, diklórmetánnal átmostuk egy gömblombikba, majd celit mellett rotációs vákuumbepárlóval oldószermentesítettük. Az így kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, hexán hexán:etoac 10:1 elegy grádiens elúcióval. A termék frakcióit összegyűjtve bepároltuk, majd szárítottuk, és lemértük a kapott sárgásfehér, kristályos anyag tömegét: 120 mg volt. 120 Kitermelés: 100 90,1 % 1 H NMR (250MHz, CDCl3): δ = 7,50 ppm (d, 2H, 133,15 J = 9,0 Hz), δ = 6,87 ppm (d, 2H, J = 9,0 Hz), δ = 3,774 ppm (s, 3H). 13 C NMR (62,5 MHz, CDCl 3 ): δ = 163,2; 134,4; 119,7; 115,1; 104,3; 55,9 ppm 24
3.2. Para-metoxi-fahéjsav-metilészter Egy 4ml-es üvegcsébe bemértem 196 mg (1 mmol) p-klór-fahéjsav metilésztert, 237 mg (1,5 mmol, 1,5 ekvivalens) nátrium-tetrametil-borátot, 18,3 mg (0,02 mmol, 2mol%) Pd 2 dba 3 -t és 17,0 mg (0,04 mmol, 6mol%) tbuxphos-t. A szilárd keverékhez hozzáadtunk 2 ml desztillált dioxánt, majd az üvegcse gázterét argonnal 20 másodpercen keresztül lefúvattuk. Ezután a reakcióelegyet 100 C-on kevertettük. Két óra után mintát vettünk, majd GC-MS technikával analizáltuk. A konverzió 100%-os volt. Három óra elteltével az elegyet lehűtöttük, diklór-metánnal átmostuk egy gömblombikba, majd celit mellett rotációs vákuumbepárlóval oldószermentesítettük. Az így kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottam, hexán:etoac 10:1 eluenssel. A termék frakcióit összegyűjtve bepároltam, majd szárítottam, és lemértem a kapott fehér, kristályos anyag tömegét: 190 mg volt. 190 Kitermelés: 100 99,0% 1 H NMR (250MHz, CDCl3): δ = 7,57 ppm (d, 1H, J = 16,0 192 Hz), δ = 7,40 ppm (d, 2H, J = 8,5 Hz), δ = 6,82 ppm (d, 2H, J = 9,0 Hz), δ = 6,23 ppm (d, 1H, J = 16,0 Hz), δ = 3,754 ppm (s, 3H), δ = 3,713 ppm (s, 3H). 13 C NMR (62,5 MHz, CDCl 3 ): δ = 168,2; 161,8; 144,9; 119,7; 115,1; 104,3; 55,9 ppm 25
IV. Köszönetnyilvánítás Ezuton szeretném megköszönni a Novák-csoport minden tagjának a szakmai és emberi segítséget, a kellemes hangulatot valamint a kreatív légkört, melyet teremtettek. Külön szeretném kiemelni Tolnai Gergelyt, aki áldozatos munkájával elősegítette ezen dolgozat létrejöttét, valamint szakmai fejlődésemet. 26
V. Irodalomjegyzék 1 ) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; de Meijere, A., Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004 2 Miyaura, M.; Suzuki, A.; Chem. Rev. 1995, 95, 2457. 3 Milstein, D.; Stille, J. K.; J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4992. 4 Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada; M.; J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. 5 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N.; Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. 6 Hatanaka, Y.; Hiyama, T.J. Org. Chem.; 1988, 53, 918. 7 Baba, S; Negishi, E.-I.; J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6729. 8 Williamson, W. Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49. 9 Ullmann, F. Ber. 1904, 37, 853-854, b) Goldberg, I. Ber. 1906, 39, 1691-1692. 10 Popova, T. V.; Aksenova, N. V.; Russ. J. Coord. Chem., 2003, 29, 743. 11 Bunnett, J. F.; Zahler R. E.; Chem. Rev., 1951, 49, 273. 12 Bacon, R. G. R.; Hill H. A. O.; J. Chem. Soc., 1964, 1097 13 Weingarten, H.; J. Org. Chem., 1964, 29, 3624. 14 Sperotto, E.; van Klink, G. P. M.; van Koten, G.; de Vries, J. G.; 2010, 39, 10338-10351. 15 Tye, J. W.; Weng, Z.; Johns, A. M.; Incarvito, C. D.; Hartwig, J. F.; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 9971. 16 Aalten, H. L.; van Koten, G.; Grove, D. M.; Kuilman, T.; Piekstra, O. G.; Hulshof, L. A.; Sheldon R. A.; Tetrahedron, 1989, 17, 5565-5578. 17 Litvak, V.V.; Shein, S.M.; Zh. Org. Khim.. 1974, 10, 2360 18 Torraca, K. E.; Huang, X.; Parrish, C. A.; Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 10770-10771 27