Nehéz kérdések a védőoltások biztonsága kapcsán

Ferenci Tamás vedooltas@medstat.hu http://vedooltas.blog.hu 2013. szeptember 12.

Tartalom 1 Kérdésfelvetés 2 A biztonságosság vizsgálatának módszerei Experimentális vizsgálatok Obszervációs vizsgálatok 3 Tényleg betegebbek vagyunk?

A védőoltásokról általában A védőoltások célja valamely betegség elleni specifikus és lehetőleg tartós védettség (immunitás) kialakítása Háttér: immunrendszer mesterséges indukciója XV.-XVI. századi Kínában már gyakorolták (varioláció) Jenner, 1796: himlőoltás

Ellenérzés a védőoltásokkal szemben Szinte az oltásokkal egyidős... Fő okok (manapság és hazánkban) véleményem szerint: Ellenérzéssel mindennel szemben amire az állam kötelez Ismerethiány (félelem az ismeretlentől) Bizalomvesztés (Tapasztalatok hiánya a járványokról)

Kritikus kérdések Hatásos? Biztonságos? Megfelelő minőségű? (Költséghatékony?) (Indokolt/szükséges?)

Mostani témánk Reálisan nézve a biztonság ügye az, ami leginkább valódi kérdés Milyen mellékhatásokat okoznak a védőoltások? Milyen arányban? Milyen súlyosakat? Tipikus védőoltás-ellenes hozzáállás: egyre betegebbek a gyerekek (értsd: egyre többet oltunk és amiatt) Hogyan lehet ezt tényszerűen vizsgálni? Tényleg egyre betegebbek vagyunk? (Ha igen, és nem az oltásoktól, akkor mitől?)

Experimentális vizsgálatok Tartalom 1 Kérdésfelvetés 2 A biztonságosság vizsgálatának módszerei Experimentális vizsgálatok Obszervációs vizsgálatok 3 Tényleg betegebbek vagyunk?

Experimentális vizsgálatok Az experimentális vizsgálatok alapgondolata Olyan vizsgálat, ahol mi irányítjuk az expozíciót ( szándékosan elvégzett teszt ) Tipikusan a gyógyszertörzskönyvezés során kerül sor rá Általában randomizált kontrollált vizsgálatot végeznek (ez a legmagasabb bizonyítóerejű)

Experimentális vizsgálatok Randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) alapjai Két csoportot képezünk: kap oltást (kezelt) és nem kap (kontroll) A jelentkezőket véletlenszerűen soroljuk be homogenitás: csak az oltás kapásának tényében térnek el! A kontroll is kap placebot, sem ők, sem az orvosok nem tudják, hogy ki melyik csoportban van stb. védekezés a torzítások ellen Emiatt a legmagasabb a bizonyítóereje (nem érzékeny a korreláció nem implikál kauzalitást problémára) Azaz: a csoportok között talált különbség, ha van ilyen, valóban az oltás miatt lesz

Experimentális vizsgálatok Egy példa RCT eredményére

Experimentális vizsgálatok Az RCT-k hátrányai A legfontosabb probléma: nehéz kivitelezés Pénzben, időben, szervezésben A gyógyszerbiztonságra is kihat! (Túl sok tesztelés sem jó?)

Experimentális vizsgálatok Amit az RCT-vel sem úszunk meg: kimutathatóság De: a különbséget terheli a mintavételi ingadozás (mintavételi hiba) Azaz felmerül a statisztikai erő problémája Kis hatáshoz nagy minta kell, nagy hatáshoz elég a kis minta is

Experimentális vizsgálatok A statisztika erő problémája A kontrollcsoportban 10% egy mellékhatás aránya: Szükséges mintanagyság Ha=0,05L 5000 4000 3000 2000 1000 0 n

Experimentális vizsgálatok A statisztika erő problémája A kontrollcsoportban 10% egy mellékhatás aránya: Szükséges mintanagyság Ha=0,05L 20 000 15 000 10 000 5000 0 n

Experimentális vizsgálatok A statisztika erő problémája A kontrollcsoportban 10% egy mellékhatás aránya: Szükséges mintanagyság Ha=0,05L 100 000 80 000 60 000 40 000 20 000 0 n

Experimentális vizsgálatok Amit az RCT-vel sem úszunk meg: követési idő Meddig gyűjtsük a mellékhatásokat? 1 napig? 1 hétig? 1 hónapig? 1 évig? Egyrészt hosszabb idő több technikai nehézséggel jár...... másrészt tipikusan a mintanagyság-igényt is növeli Muszáj egy ésszerű határt húzni (Az előbbi példában 42 napig tartott a követés)

Obszervációs vizsgálatok Tartalom 1 Kérdésfelvetés 2 A biztonságosság vizsgálatának módszerei Experimentális vizsgálatok Obszervációs vizsgálatok 3 Tényleg betegebbek vagyunk?

Obszervációs vizsgálatok Az obszervációs vizsgálatok alapgondolata Szükség van nagyobb mintanagyságra, és hosszabb követésre Reálisan csak obszervációval oldható meg, bevezetés után (Adott esetben, például pont az oltásoknál, segíthetnek a historikus tapasztalatok is) Hagyjuk, hogy az emberek maguktól oltsák (vagy ne oltsák, ahol mód van rá) magukat, mi csak megnézzük mi sül ki belőle

Obszervációs vizsgálatok Oltottak és oltatlanok összehasonlítása? Az első kézenfekvő ötlet: fogjunk egy sor oltatlan, és egy sor oltott gyereket (figyelem: döntés, és nem sorsolás eredménye, hogy ki milyen!) és hasonlítsuk össze a vizsgált betegség arányát Két komolysági szinten is el lehet végezni (de a komolyabbal is van baj)

Obszervációs vizsgálatok Ami vicc

Obszervációs vizsgálatok És ami egy fokkal komolyabb Forrás: Schmitz R, Poethko-Müller C, Reiter S, Schlaud M. Vaccination status and health in children and adolescents: findings of the German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiGGS). Dtsch Arztebl Int. 2011 Feb;108(7):99-104. doi: 10.3238/arztebl.2011.0099.

Obszervációs vizsgálatok Mi a közös baj? Confounding: a csoportok nem csak az oltás tényében különböztek! Innentől kezdve nem tudhatjuk, hogy a különbséget ha van is mi okozza: az oltás, az egyéb eltérések a csoportok között, vagy ezek keveréke...? A helyzet javítható megfelelő kísérleti elrendezéssel (retrospektív kohorsz, case-control stb.), de teljesen nem küszöbölhető ki

Obszervációs vizsgálatok Oltatlanok számának problémája A másik baj az oltatlanok száma Már fent is zűrös, de mi van ott, ahol kötelező rendszer működik? Az egyetlen járható út: posztmarketing vizsgálat (farmakovigilancia, fázis-iv )

Obszervációs vizsgálatok Posztmarketing eredmények

Obszervációs vizsgálatok A posztmarketing vizsgálat baja Mivel nincs összehasonlítási alap, csak időbeli asszociációt tud vizsgálni De: ez is tehető statisztikailag precízzé! Első ötlet: csoportosul-e a mellékhatás az oltás beadása után? Második ötlet: nézzük a baseline kockázattól (a mellékhatás background rate-jétől) való eltérést a vakcina beadása után! Ez alkalmas gyanú felvetésére is

Obszervációs vizsgálatok Az időbeli asszociáció megragadása Forrás: Weibel RE, Caserta V, Benor DE, Evans G. Acute encephalopathy followed by permanent brain injury or death associated with further attenuated measles vaccines: a review of claims submitted to the National Vaccine Injury Compensation Program. Pediatrics. 1998 Mar;101(3 Pt 1):383-7.

Obszervációs vizsgálatok Az időbeli asszociáció megragadása Forrás: Barlow WE, Davis RL, Glasser JW et al. The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles, mumps, and rubella vaccine.n Engl J Med. 2001 Aug 30;345(9):656-61.

Obszervációs vizsgálatok Összefoglalva Törzskönyvezés során kiszűrhetőek egy bizonyos foknál drasztikusabb (hamarabb jelentkező és/vagy nagyobb arányú) mellékhatások A posztmarketing vizsgálat az időbeli asszociáció alapján tud működni Konkrét gyanú vizsgálható megfigyeléses vizsgálattal (ehhez jellemzően gyanú kell, mindent mindennel lehetetlen és statisztikailag sincs értelme összehasonlítani) (Bradford Hill kritériumok)

Mit értünk egyáltalán ez alatt? Az egyik legalapvetőbb védőoltás-ellenes toposz: mostanában nagyon betegek vagyunk (mi más miatt, minthogy mostanában nagyon sokat oltunk, nyilván) Ez persze abszurd ( korreláció nem implikál kauzalitást ), ezzel az erővel ők okozzák a betegségeket (mostanában ők is aktívabbak) De ettől még: mi az igazság ebben...? Kézenfekvő elvárás, hogy a jóléttel a morbiditás/mortalitás csökkenjen Egy idő után feltűnt, hogy a helyzet nem is olyan egyszerű

Jólét és egészség: mortalitás A mortalitásra valóban teljesül az elvárás: GDP és gyermekhalandóság kapcsolata a WHO Európai Régió országaiban Csecsemőhalandóság [1 / 1000 élveszületés] 0 10 20 30 40 50 0 50 100 150 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Jólét és egészség: mortalitás A mortalitásra valóban teljesül az elvárás: GDP és gyermekhalandóság kapcsolata (log-log ábrán) a WHO Európai Régió országaiban Csecsemőhalandóság [1 / 1000 élveszületés] 2 4 6 8 10 20 40 60 2 4 6 8 10 20 40 60 80 100 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Jólét és egészség: mortalitás A mortalitásra valóban teljesül az elvárás: GDP és születéskor várható élettartam kapcsolata a WHO Európai Régió országaiban Születéskor várható élettartam [év] 70 72 74 76 78 80 82 0 50 100 150 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Jólét és egészség: mortalitás A mortalitásra valóban teljesül az elvárás: GDP és születéskor várható élettartam kapcsolata (log-log ábrán) a WHO Európai Régió országaiban Születéskor várható élettartam [év] 70 72 74 76 78 80 82 2 4 6 8 10 20 40 60 80 100 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Jólét és egészség: morbiditás A morbiditásnál viszont bonyolultabb a helyzet: GDP és tuberkulózis kapcsolata a WHO Európai Régió országaiban TB incidencia [1 / 100 ezer] 0 20 40 60 80 100 120 0 50 100 150 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Jólét és egészség: morbiditás A morbiditásnál viszont bonyolultabb a helyzet: GDP és tuberkulózis kapcsolata (log-log ábrán) a WHO Európai Régió országaiban TB incidencia [1 / 100 ezer] 4 6 8 10 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 20 40 60 80 100 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Jólét és egészség: morbiditás A morbiditásnál viszont bonyolultabb a helyzet: GDP és rák kapcsolata a WHO Európai Régió országaiban Rák incidencia [1 / 100 ezer] 200 400 600 800 0 50 100 150 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Jólét és egészség: morbiditás A morbiditásnál viszont bonyolultabb a helyzet: GDP és rák kapcsolata (log-log ábrán) a WHO Európai Régió országaiban Rák incidencia [1 / 100 ezer] 60 80 100 200 400 600 800 2 4 6 8 10 20 40 60 80 100 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB

Civilizáció betegség Ez elvezet a civilizációs betegség fogalmához!

Civilizációs betegségek: okok? 1 Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van

Amiből jó lehet, ha több van (a) Szváziföld haláloki megoszlása (b) USA haláloki megoszlása Forrás: WHO NCD Country Profile, 2011

Civilizációs betegségek: okok? 1 Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van Ilyen a rák is (egy pontig)! 2 Életmód-változás hatásai

Életmód-változás hatásai GDP és rák kapcsolata a WHO Európai Régió alacsony GDP-jű országaiban Városi népesség aránya és rák kapcsolata a WHO Európai Régió alacsony GDP-jű országaiban Belarus Belarus Bulgaria Bulgaria Rák incidencia [1 / 100 ezer] 100 200 300 400 Serbia Ukraine Armenia Republic of Moldova Bosnia and Herzegovina Georgia Albania Azerbaijan Kyrgyzstan Romania Kazakhsta Rák incidencia [1 / 100 ezer] 100 200 300 400 Kyrgyzstan Serbia Ukraine Romania Armenia Republic of Moldova Bosnia and Herzegovina Kazakhstan Georgia Albania Azerbaijan Uzbekistan Turkmenistan Uzbekistan Turkmenistan 2 4 6 8 GDP [ezer USD per capita] Forrás: WHO-HFA DB (a) GDP és rák 30 40 50 60 70 Városi népesség aránya [%] Forrás: WHO-HFA DB (b) Urbanizáció és rák

Civilizációs betegségek: okok? 1 Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van Ilyen a rák is (egy pontig)! 2 Életmód-változás hatásai Fizikai terhelés, táplálkozás (urbanizáció!)... 3 De van, amit ezek sem magyaráznak!

Ami bonyolultabb... Forrás: TEDDY Study Group. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study. Ann N Y Acad Sci. 2008 Dec;1150:1-13. doi: 10.1196/annals.1447.062.

Civilizációs betegségek: okok? 1 Bármilyen furcsa, de bizonyos betegségekből jó, ha több van Ilyen a rák is (egy pontig)! 2 Életmód-változás hatásai Fizikai terhelés, táplálkozás (urbanizáció!)... 3 De van, amit ezek sem magyaráznak! A legnagyobb kérdés: egyes gyermekkori krónikus betegségek

Egyes gyerekkori krónikus betegségek Az eddigi magyarázatok nem igazán működnek Környezeti tényező? (Vakcina?) Más szóba jön?

A gyermekek változó jellemzői Hiába ugyanolyanok a körülmények, a gyermekek összetétele változik! A két legfontosabb tényező: 1 Egyre későbbi szülés 2 Egyre több (perinatálisan) megmentett gyermek

A gyermekkori rák példája Forrás: Johnson KJ, Carozza SE, Chow EJ et al. Parental age and risk of childhood cancer: a pooled analysis. Epidemiology. 2009 Jul;20(4):475-83. doi: 10.1097/EDE.0b013e3181a5a332.

Miközben... Forrás: KSH. Gyermekvállalás és gyermeknevelés. 2011.

Tanulság Önmagában a betegségek trendjeiből nagyon nehezen vonható le következtetés Igyekezzünk a jelenségek mélyére nézni! (Gondoljuk meg, hogy epidemiológusnak megyünk-e... )

Köszönöm a figyelmet!