Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba Keserű György Miklós, PhD, DSc Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpont
A gyógyszerkutatás folyamata Megalapozó kutatások Kutatási koncepció kidolgozása Felkészülés (tesztek, kiindulópontok) Expl Pre Sok szempontú optimálás Gyógyszerjelölt molekula kiválasztása Preklinikai vizsgálatok GMP B Klinikai vizsgálatok P1 P2 P3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 évek R Ötlet Célpont és indikáció Koncepció igazolása állatban Koncepció igazolása emberben Törzskönyvezés, piacra lépés
Az (originális) K+F kockázata A kutatás folyamata és sikerrátája Alapismeretek megszerzése 2-10 év Optimálás F1 F2 1.500-5.000 beteg Fő és mellékhatások hosszútávú hatások 20-80 egészséges önkéntes biztonságos dózis szintek 100-300 beteg hatékonyság, mellékhatások F3 Iparjogi Legalább 10.000 vegyületet szűrünk 1000 molekulát állítunk elő és vizsgálunk Technológiai 10 kísérleti gyógyszer kerül emberi kipróbálásra Pénzügyi Biológiai Évek 0 2 4 Reg 6 8 10 12 Az eredeti kutatás továbbra is trial vizsgálatok and error alapon működik Piacralépés utáni 14 16 1 gyógyszer kerül törzskönyvezésre
Az eredeti kutatás költségei Egy termék kifejlesztése ~200 musd Költség Egy termék kifejlesztésének Kiesés valószínűsége (%) költsége az egyes klinikai fázisokban a kiesésekkel együtt 85 75 800-1600 50 5 musd! Expl 1 3 4 F1 F2 F3 R M
A gyógyszerkutatás jellemzői Időben hosszadalmas: 10-14 év Kockázatos: minden 10. jelölt lesz gyógyszer Drága: 800-1600 musd
Hogy találjunk új vegyületet? Egy új gyógyszerhez kémiai kiindulópontra van szükség, amelynek tulajdonságait optimálni szükséges. Ismert vegyületből kiindulva In vivo (fenotípus) szűréssel Szakirodalmi előzményekből Saját korábbi vegyület átalakításával Új vegyület keresésével In vitro (biokémiai) szűrővizsgálatokkal In silico (virtuális) szűrővizsgálatokkal
1. Kiindulás in vivo szűrésből A vegyület előállítása után azonnal in vivo tesztelés Előnyök: Komplex farmakológiai jellemzés Kinetikai információk Hátrányok Ismeretlen hatásmechanizmus Optimálási nehézségek Kis szűrési kapacitás Példa: Cavinton
Kiindulás in vivo szűrésből
A mechanizmus alapú kutatás alapjai Paul Ehrlich
2. Kiindulás irodalmi előzményekből A célponton aktív vegyületek elemzése irodalmi és szabadalmi adatok alapján Előnyök: A program gyors indítása A korábbi kémiai és biológiai tapasztalatok alkalmazása Hátrányok: Menekülés a szabadalmilag védett kémiai térből a kedvező sajátságok fenntartásával Szabadalmaztathatóság Példa: NR2B antagonista
Kiindulás irodalmi előzményekből H HO O N O N O N H O O N F IC 50 : 130 nm IC 50 : 3.2 nm Radiprodil Cukorbetegség miatt fellépő neuropátia
3. Kiindulás saját vegyületből A korábban előállított vegyületeket in vitro tesztben vizsgáljuk Előnyök: Mechanizmus alapú megközelítés Gyors optimálás Szerkezet-hatás összefüggés Hátrányok: Többdimenziós optimálás nehézségei Több célponton ható vegyületek korlátai Példa: D2/D3 antagonista
A gyógyszerjelölt O N N Cl Cl CH 3 N CH 3 N H Cariprazine törzskönyvi kérelem az Egyesült Államokban
A pszichózis Louis Wain 1860-1939 Skizofréniás képek
4. In vitro szűrés: HTS Napi 10.000 100.000 vegyület gyors vizsgálatára alkalmas Nagy áteresztőképességű tesztelés (HTS) Főként elsődleges tesztelésre 96, 384, 1536 vegyület párhuzamos mérése egyetlen tesztlemezen Automatizált adagolások (biol. minta, vegyület, reagens, puffer) Automatizált inkubálás és mérés Automatizált lemezmozgatás
In vivo HTS zebrahalakon Zebrahal, (Danio rerio ) Korábban főleg fejlődésbiológiai és toxikológiai faj Teljes genomja ismert, könnyen klónozható Lárvája áttetsző Feledékeny: kognitív modell lehet?
In vivo HTS zebrahalakon
Egy lehetséges antipszichotikus modell MK801 Kontroll MK801+ chlorpromazine
5. In silico szűrővizsgálatok A szervezetben lévő természetes vegyületek alapján A célfehérje szerkezete alapján
Az optimálás Több lehetséges kiindulópontból párhuzamosan Sokdimenziós optimálás Hierarchikus farmakológiai vizsgálatok Farmakológiai szűrőrendszer
A farmakológiai szűrőrendszer Fejlesztési döntés fejlesztés Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
AGYKÉRGI PIRAMIS SEJT
A farmakológiai szűrőrendszer Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
A D M E bsorption - felszívódás istribution - eloszlás etabolism - lebomlás limination - kiürülés
In vitro modellrendszerek
A farmakológiai szűrőrendszer Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
In vivo modellrendszerek
A farmakológiai szűrőrendszer fejlesztés Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
Az optimálás folyamata
Nemzeti Agykutatási Program Semmelweis Egyetem Pázmány Péter Katolikus Egyetem ITK Debreceni Egyetem Szegedi Egyete, Pécsi Egyetem Felsőoktatás Richter Gedeon Ipar Kutatás MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet MTA Természettudományi Kutatóközpont
Köszönöm a figyelmet! www.ttk.mta.hu Várjuk Önöket a Kutatók Éjszakája rendezvényein!