Tizenhét év az EGIS Gyógyszergyár kutatás-, fejlesztésének élén Dr. Blaskó Gábor 2007. november 13. 1
A generikus termékfejlesztés eredményei az EGIS Gyógyszergyárban 2
Az EGIS Gyógyszergyár generikus fejlesztési tevékenysége 1. Generikus termékfejlesztés és törzskönyvezés 2. Licenc termékek törzskönyvezése (adaptálása) 3. Generikus termékdokumentációk átvétele és forgalmazási feltételek megteremtése 4. Gyártásfejlesztés, minőségfejlesztés 5. Törzskönyvi dokumentációk folyamatos felújítása 3
Magyarországon törzskönyvezett termékek 1990 BETADI hüvelykúp BETADI kenöcs BETADI 30ml, 120ml, 1000ml HTEMI 20 mg injekció E-PAPUR filmtabletta PEFLACIE 400 mg filmtabletta PEFLACIE injekció infúzióhoz RCEPHI 1g im., 1g iv. inj. RCEPHI 2g iv.inj. SADRM 1 mg tabletta 1991 ATAGEL szuszpenzió ATAGEL A szuszpenzió DRMICUM 15 mg filmtabletta DRMICUM 5 mg/1 ml injekció DRMICUM 7,5 mg filmtabletta HTEMI 20 mg kapszula VITAMI C 100 mg filmtabletta VITAMI C 200 mg filmtabletta TALEUM orrspray 4
Magyarországon törzskönyvezett termékek 1992 HTEMI 10 mg végbélkúp HTEMI 20 mg végbélkúp HTEMI krém TALEUM 5mg aeroszol 1993 CRDAFLEX 20 mg retard filmtabletta CVEREX 4 mg tabletta DRMICUM 15 mg/3 ml injekció DUELLI 10 mg/100 mg tabletta DUELLI 25 mg/100 mg tabletta DUELLI 25 mg/250 mg tabletta IGEM 300 mg kapszula M-ESL 10mg retard kapszula M-ESL 30 mg retard kapszula M-ESL 60 mg retard kapszula M-ESL 100 mg retard kapszula ZITAZIUM 30 mg tabletta 5
Magyarországon törzskönyvezett termékek 1994 CRDAFLEX spray EGISEPT spray HALIXL 30 mg tabletta MILURIT 300 mg tabletta MIRALGI 2x tabletta TALEUM szemcsepp 1995 BETALC ZK 100 mg tabletta BETALC 50mg tabletta CARADEL 60mg tabletta CARADEL szuszpenzió EGIFILI 100 mg retard kapszula EGIFILI 200 mg retard kapszula EGIFILI 300 mg retard kapszula EGIFILI 400 mg retard kapszula EGIFILI 50 mg retard kapszula 6
Magyarországon törzskönyvezett termékek 1996 ATAGEL M tabletta EGILK 25 mg tabletta EGILK 50 mg tabletta EGILK 100 mg tabletta EGIFER 2g gél EGIFER 20g gél FLXET 20 mg kapszula HALIXL szirup KALDYUM 600 mg retard kapszula 1997 FRTI 0,25 mg tabletta FRTI 0,5 mg tabletta FRTI 1 mg tabletta LUCETAM 400 mg filmtabletta LUCETAM 800 mg filmtabletta LIDCAI spray M-ESL 200 mg retard kapszula TELVIRA 200 mg tabletta TELVIRA 400 mg tabletta TELVIRA 5% krém TEAXUM 1 mg tabletta ZALAI krém 7
Magyarországon törzskönyvezett termékek 1998 AID 100mg tabletta AID 6mg injekció GLUCTAM tabletta IGEM 600 mg filmtabletta SETEGIS 1 mg tabletta SETEGIS 10 mg tabletta SETEGIS 2 mg tabletta SETEGIS 5 mg tabletta SPITMI 5 mg tabletta SPITMI 10 mg tabletta VITAMI C 500 mg filmtabletta 1999 BETALC 10 mg tabletta CRISMEL 20 mg kapszula FLXET 10 mg kapszula IPAT filmtabletta LUCETAM 1 g, 3 g injekció LUCETAM 1200 mg filmtabletta MULTI-TAB készítmények (5db) ITRMIT 6,5 mg retard tabletta RIPLEX tabletta TELVIRA 800 mg tabletta UMARE 150 mg filmtabletta UMARE 300 mg filmtabletta 8
Magyarországon törzskönyvezett termékek 2000 CARDILPI 10 mg tabletta CARDILPI 2,5 mg tabletta CARDILPI 5 mg tabletta ITRMIT T 10 tapasz ITRMIT T 5 tapasz TALLIT 6,25 mg tabletta TALLIT 12,5 mg tabletta TALLIT 25 mg tabletta ERLI szirup 2001 ERLI tabletta FLXET oldat STIMULT 50 mg filmtabletta VASILIP 10 mg filmtabletta VASILIP 20 mg filmtabletta 9
Magyarországon törzskönyvezett termékek 2002 CVEREX KMB tabletta EGILK R 50 mg retard filmtabletta EGILK R 100 mg retard filmtabletta EGILK R 200 mg retard filmtabletta PARLAZI 10 mg filmtabletta PARLAZI 10 mg/ml cseppek TELVIRA 3% szemkenőcs UMARE injekció 2003 ADEXR MR 35 mg filmtabletta CYDI 100 mg filmtabletta CYDI 250 mg filmtabletta CYDI 500 mg filmtabletta FUG 50 mg kapszula FUG 100 mg kapszula FUG 150 mg kapszula PIDEZL 10 mg filmtabletta 10
Magyarországon törzskönyvezett termékek 2004 CVEREX FRTE tabletta HARTIL 1,25 mg tabletta HARTIL 10 mg tabletta HARTIL 2,5 mg tabletta HARTIL 5 mg tabletta STIMULT 100 mg filmtabletta VASILIP 40 mg filmtabletta VELAXI 25 mg tabletta VELAXI 37,5 mg tabletta VELAXI 50 mg tabletta VELAXI 75 mg tabletta ZALAI 300 mg hüvelykúp 2005 APADEX 1,5mg retard filmtabletta DALSA 10 mg filmtabletta DALSA 20 mg filmtabletta DALSA 40 mg filmtabletta GLEMPID 1 mg tabletta GLEMPID 2 mg tabletta GLEMPID 3 mg tabletta GLEMPID 4 mg tabletta GLEMPID 6 mg tabletta RIPED 1 mg filmtabletta RIPED 2 mg filmtabletta RIPED 3 mg filmtabletta RIPED 4 mg filmtabletta 11
Magyarországon törzskönyvezett termékek 2006 CVEREX PRECMB tabletta KETILEPT 25 mg tabletta KETILEPT 100 mg tabletta KETILEPT 150 mg tabletta KETILEPT 200 mg tabletta KETILEPT 300 mg filmtabletta FLAME 7,5mg tabletta FLAME 15 mg tabletta VELAXI 37,5 mg retard kapszula VELAXI 75 mg retard kapszula VELAXI 150 mg retard kapszula 12
Az EGIS yrt. termék portfóliójának fejlődése (1990-2006) Termékek száma Törzskönyvezett új termékek az elmúlt 5 évben Törölt termékek az elmúlt 5 évben 1995 184 39 29 (1990-1994) (1990-1994) 2000 194 58 46 (1995-1999) (1995-1999) 2005 206 60 58 (2000-2005) (2000-2005) 2006 219 11 13
Új termékek részaránya a magyarországi forgalomban 1995 2000 2005/06 m HUF m HUF m HUF Teljes forgalom 9.754 16.449 32.690 - - Új termékek forgalma 1.495 1990-1994 15.3% - Új termékek forgalma 2.437 1995-1999 14.8% Új termékek forgalma 11.828 2000-2006 36.2% 14
Termékfejlesztések elismerése Innovációs Díj: Cordaflex (1993) Talliton (2003) Stimuloton (2004) Ripedon (2006) Év Gyógyszere Díj: Kaldyum (1998) 15
Külföldi törzskönyvezési aktivitás Év rszágok száma Törzskönyvek száma 1996 17 76 1997 16 113 1998 20 88 1999 17 68 2000 17 75 2001 17 74 2002 29 135 2003 29 129 2004 20 109 2005 26 162 2006 23 181 16
Cardilopin R (amlodipine) 2.5 mg, 5 mg és 10 mg tabletták Egy megbízható kalcium-csatorna blokkoló 17
A Cardilopin R (amlodipin) tabletták fejlesztése Az amlodipine Tartós hatású dihidropiridin kalcium csatorna gátló Első választandó szerek között van hypertoniában api egyszeri adás mellett is jó maradékhatás/ csúcshatás arány Indikált koszorúér betegségben is api egyszeri adás elégséges incs reflex tachycardia Szabadalmi helyzet Az amlodipin-bezilátra vonatkozó szabadalom lejár: 2007. 12. 28. Ez hazánkban eljárás-szabadalom Független eljárással gyártott termék a szabadalom lejárata előtt is forgalomba hozható EGIS a hatóanyagot innovatív, független eljárással gyártja Ennek védelmére az EGIS szabadalmi bejelentést tett 18
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása EGIS CC 2 H 5 PFIZER H 3 CC H 3 C H 2 H Cl 3 CC CH CC 2 H 5 + CC 2 H 5 + Az EGIS H 3 C H 2 H H 3 CC CC 2 H 5 H 3 C 1. ai 85 % H Cl 2. H 3 CC CC 2 H 5 H 3 C 45 % Cl Cl 80 % I - + Cl S 3 H 50 % H 3 CC CC 2 H 5 H 3 C H 3 CC CC 2 H 5 H H 3 C Cl H Cl S - 3 + H 3 Cl 25 % 1. H 2 H 2 2. sóképzés 81 % eljárása kerüli a Pfizer szabadalmát. Az EGIS eljárás kiküszöböli a hidrazin-hidrát használatát. Az EGIS hatóanyag szennyezése igen alacsony. AMLDIPIE BESYLATE 19
EGIS Minőség Az amlodipine szennyezései Szennyezés Előírás (%) EGIS átlag (%) 1 st Intermediate MT 0.01 <0.01 2 nd Intermediate MT 0.1 <0.01 3 rd Intermediate MT 0.1 <0.01 4 th Intermediate MT 0.1 <0.03 5 th Intermediate MT 0.1 <0.03 6 th Intermediate MT 0.1 <0.03 Impurity-D MT 0.3 <0.03 Egyéb (egyedileg) MT 0.10 0.05 0.08 ÖSSZES MT 0.30 0.08 0.20 20
A Cardilopin R bioekvivalencia eredményei Cmax AUCt AUCinf 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 A Cardilopin tabletta bioekvivalens, ezért terápiásan egyenértékű a orvasc tablettával 21
Ripedon R (risperidon) 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletták Egy korszerű, biztonságos atípusos antipsychotikum 22
A Ripedon R (risperidon) filmtabletták fejlesztése A risperidon Az első biztonságos, általában jól tolerált, mindmáig meghatározó terápiás jelentőségű atípusos szer Kiterjedt és kedvező klinikai tapasztalat Vérképzőszervi mellékhatások (l. clozapine) hiánya A csoportban kedvező metabolikus profil (l. olanzapine) Az újabb atípusos molekulák profilja némiképp eltér, a risperidonhoz képest áttörő fejlődést nem hoztak Szabadalmi helyzet Az alapszabadalom lejár: 2006.03.26. Ez hazánkban eljárás-szabadalom A Janssen cég elmulasztott pipeline termékoltalmat kérni Független eljárással gyártott termék bármikor forgalomba hozható EGIS a hatóanyagot innovatív, független eljárással gyártja Ennek védelmére az EGIS szabadalmi bejelentést tett 23
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása Cl + H H F F 92 % EGIS H F F 46 % EGIS 96 % H F HU-195793 67 % F RISPERIDE 24
EGIS Minőség - risperidon Szennyezés European Pharmacopoeia előírás (%) EGIS előírás (%) EGIS átlag (%) A 0.2 - - B 0.2 0.1 < 0.03 C 0.2 0.1 < 0.03 D 0.2 0.1 < 0.03 E 0.2 0.1 < 0.03 F 0.1 0.1 < 0.03 H 0.1 0.1 < 0.03 I 0.1 0.1 < 0.03 Total 0.3 0.2 0.12 25
7,0 6,0 5,0 4,0 ng/ml Plazmakoncentrációk (MC-0067) Ripedon (risp) Ripedon (met) Risperdal (risp) Risperdal (met) 3,0 2,0 1,0 0,0 óra 0 20 40 60 80 100 26
A Ripedon R bioekvivalencia eredményei (MC-0067, n = 27) Cmax AUCt Risperidon AUCinf Cmax AUCt 9-H-Risperidon AUCinf 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 A Ripedon tabletta bioekvivalens, ezért terápiásan egyenértékű a Risperdal tablettával 27
Stimuloton R (sertraline) 50 mg és 100 mg filmtabletták Egy hatékony SSRI típusú antidepresszáns 28
A Stimuloton R (sertraline) filmtabletták fejlesztése A sertraline Egy hatékony SSRI antidepresszáns Hatása nem függ a metabolizációtól em szükséges dózismódosítás májfunkciós zavar esetén Vesefunkció csökkenés esetén nem módosul a kinetika Széles indikációs kör: depresszió, kényszerbetegség, pánikbetegség, poszttraumás stressz zavar, szociális fóbia Szabadalmi helyzet Az alapszabadalom hazánkban eljárás-szabadalom Független eljárással gyártott termék a szabadalom lejárata előtt is forgalomba hozható volt Az EGIS a szintézisút több lépésére is saját eljárásszabadalommal rendelkezik. 29
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása H Az EGIS-eljárás a tetralon köztitermék előállítására lényegesen egyszerűbb a leírtnál, az izomer szennyező mennyisége csekély. A hidrogénezés jobb hozammal adja a cisz racemátot és kevesebb a szennyezés (dezklór melléktermék). Rendkívül tiszta termék! EGIS leírt út Cl AlCl 3 * Cl Cl Cl 6 lépés Cl Cl Cl CH 3 H 2 CH 3 H H-CH 3 Cl Cl H 2 /Pd(C) * * EGIS eljárásszabadalom H racém [RS,RS] cisz D(-)-mandulasav H H Cl + H-CH 3 Cl 95:5 1. rezolválás 2. ah 3. HCl HCl Cl H H H-CH 3 Cl racém [RS,SR] transz Cl Cl sertraline hidroklorid 30
EGIS Minőség A sertraline szennyezői Szennyezés Előírás (%) EGIS átlag (%) Impurity 1 MT 0.1 < 0.05 Impurity 2 MT 0.1 < 0.05 ImpCH sun,uv MT 0.10 < 0.03 ImpCH ox1 MT 0.10 < 0.03 ImpCH ox2 MT 0.10 < 0.03 ImpCH ox3 MT 0.10 < 0.03 Egyéb (egyedileg) MT 0.10 0.03 0.04 ÖSSZES MT 0.3 0.03-0.10 31
A Stimuloton R bioekvivalencia eredményei Cmax AUCt Sertraline AUCinf Cmax AUCt Metabolit AUCinf 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 A Stimuloton filmtabletta bioekvivalens, ezért terápiásan egyenértékű a Zoloft filmtablettával 32
Talliton R (carvedilol) 6.25 mg, 12.5 mg és 25 mg tabletták Egy kimagasló hatású béta-blokkoló 33
A Talliton R (carvedilol) tabletták fejlesztése A carvedilol Összetett farmakológiai hatás on-szelektív béta-blokád Alfa-1 receptor gátlás Antioxidáns hatás Kiváló vizsgálati eredmények szívelégtelenségben A kardiovaszkuláris kontinuum valamennyi szakában indikált Hypertonia Szívelégtelenség Kedvező metabolikus profil Perifériás érbetegek számára is adható Szabadalmi helyzet EGIS a hatóanyagot innovatív, független eljárással gyártja Jó hatásfok, kiváló szennyezésprofil Ennek védelmére az EGIS szabadalmi bejelentést tett 34
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása EGIS IFARM Az originátor szintézisében az utolsó lépésben nagy mennyiségű (~44 %) dimer melléktermék képződik a szabad amino funkció miatt. Br H Me Me Br Br H 2 Br Br H Me Br Me H 3 Az EGIS-eljárás ezt teljes mértékben kiküszöböli, jobb termeléssel (71 % vs. 33 %) szolgáltat tiszta végterméket. H H Me H Me H H 2, Pd/C 2 lépés: Σ 71 % H H 2 33 % H H Me CARVEDILL Me 35
EGIS Minőség A carvedilol szennyezői Szennyezés Specifikáció (%) EGIS jellemző (%) Impurity-A MT 0.20 0.01 0.08 Impurity-B MT 0.10 < 0.02 Impurity-C MT 0.02 < 0.01 Impurity-CHuv MT 0.10 < 0.01 Impurity-CHox MT 0.10 < 0.01 Egyéb (egyedileg) MT 0.10 0.01 0.07 ÖSSZES MT 0.50 0.03 0.15 36
Talliton R bioekvivalencia eredmények Cmax AUCt AUCinf Cmax AUCt AUCinf 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 A Talliton tabletta bioekvivalens, ezért terápiásan egyenértékű a Dilatrend tablettával 37
Az originális gyógyszerkutatás eredményei az EGIS Gyógyszergyárban 38
Az EGIS Gyógyszergyár originális gyógyszerkutatási tevékenysége 1. Új originális molekulák felfedezése a központi idegrendszer betegségeinek gyógyításának céljával - szorongás - depresszió - neuroprotekció 2. Az értékes hatású új molekulák preklinikai fejlesztése 3. A klinikai vizsgálatok hatóanyagszükségletének biztosítása Hatóanyag DMF elkészítése 39
Az originális kutatás lépései Felfedező kutatás - vezérmolekula keresés - vezérmolekula optimalizálás - vezérmolekula fejlesztése Kémiai szintézis Preklinikai fejlesztés Klinikai fejlesztés 1-2 év 3-5 év 6-8 év Screen I Screen II Screen III Stage A Stage B 500 vegyület/év 80 vegyület/év 6 vegyület/év 2 vegyület/év 1 vegyület/év In vitro Receptor Electrofiz. In vivo szűrő modellek Cél-farmakológia, ADME vizsgálatok Toxikológia, biztonsági vizsgálatok Toxikológia, speciális vizsgálatok 40
Az EGIS originális molekuláinak fejlesztése 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 EGIS-7229 Stage-A Stage B x EGIS-8465 Stage A x EGIS-10037 Stage A x EGIS-8332 Stage A x EGIS-8858 Stage B x EGIS-10730 Stage A x EGIS-10649 x EGIS-10608 Stage A x x EGIS-11004 Stage A Stage B x EGIS-11148 EGIS-11150 Stage A Stage B Phase I EGIS-11256 x 41
EGIS-8332 Terápiás indikáció: Hatásmechanizmus: agyi iszkémia AMPA negatív modulátor CH 3 C CH 3 Esemény Időpont Szintézis 1996. Szabadalmi bejelentés 1997. 12. H 2 (+-)-7-acetil-5-(4-amino-fenil)-7,8-dihidro- 8-ciano-8-metil-9H-1,3-dioxolo-[4,5- h][2,3]benzodiazepin Screen III befejezése Preklinikai összefoglaló Fejlesztés leállítása 1997. 1999. 2000. 09. 42
Hatás (%) 22,5 20,0 17,5 15,0 12,5 10,0 Az EGIS-8332 és a referens vegyületek hatása fokális isémia teszten (középsõ agyi artéria roncsolása egéren) 7,5 5,0 2,5 * p<0.05 ** p<0.01 * ** ** ** * EGIS-8332 GYKI-52466 GYKI-53405 GYKI-53655 0,0 1 3 10 30 mg/kg ip. Az EGIS-8332 a referens vegyületekkel azonos mértékben fejt ki neuroprotektív hatást egér fokális iszkémia modellben, mellékhatás profilja azonban sokkal kedvezőbb a referensekénél. 43
Terápiás indikáció: szorongás Hatásmechanizmus: EGIS-8858 (S 21409) ismeretlen Esemény Időpont CH 3 Szintézis 1993. Szabadalmi bejelentés 1995. PCT bejelentés 1996. Screen III befejezése 1997. 06 Stage A 1997. 10. 1-(4-fluor-sztiril)-4-metil-7,8- metiléndioxi-5h-2,3-benzodiazepin F Stage B 1998. 10. Preklinikai összefoglaló Fejlesztés leállítása 1999. 01. 2000. 06. 44
pen time (sec) 35 30 25 20 15 10 Elevated plus-maze test in rat ** =p<0.01 compared to vehicle ** umber of beam interruptions 900 600 300 0 Spontaneous motor activity test in mouse Vehicle E-8858 10 E-8858 100 Treatment (mg/kg p.o.) Time of social investigation (%) 5 0 15 12 9 6 3 0 Vehicle E-8858 0.003 E-8858 0.01 E-8858 0.03 Treatment (mg/kg p.o.) Socia l interaction test after application of an a cute non-social stressor in rat * =p<0.05 compared to vehicle+str Vehicle Vehicle+ str E-8858 1+str CDP 5+str Treatment (mg/kg p.o.) * A 2,3-benzodiazepin EGIS- 8858 (S 21409) nem kötődik a szorongásoldásban szerepet játszó ismert receptorokhoz. Mégis jelentős anxiolitikus hatást mutat állatkísérletes modellekben, miközben nem rendelkezik az 1,4- benzodiazepinekre jellemző kedvezőtlen mellékhatásokkal. 45
EGIS-11004 (S 36550) Terápiás indikáció: Hatásmechanizmus: H H szorongás ismeretlen HCl 5-(2-(4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin- 5-il)-piperazin-1-il)-etilamino)-2Hpiridazin-3-on hidroklorid Esemény Időpont Szintézis 1999. 06. Screen III befejezése 2001. 06. Stage A 2001. 07. Szabadalmi bejelentés Preklinikai összefoglaló 2001. 09. 2002. 03. Stage B 2002. 04. PCT bejelentés 2002. 09. 46
open time 40.00 EGIS-11004 on elevated plus-maze open time sec 90,00 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 * * control 0.01mg/kg 0.1mg/kg 1mg/kg ** 40 Vehicle EGIS-11004 35.00 30.00 * ** ** 20 o p e n ti m e (s ) 25.00 20.00 15.00 10.00 * * * * 0 3 µg/kg 10 µg/kg 30 µg/kg 100 µg/kg 300 µg/kg 1000 µg/kg 0 20 40 60 80 100 120 time, min 5.00 % 60 delta AW QW LS DS PS theta alpha beta gamma total peak ν ampl. 0.00 v eh icle D iaz 1 0.0 001 0.0 0 0 3 0.0 0 1 dose (mg/kg) Az EGIS-11004 rendkívül hatékony anxiolitikum, patkányban 0.01 mg/kg po dózisban azonos mértékű szorongásoldó hatást fejt ki mint a diazepám 1.0 mg/kg dózisban. Ugyanebben a rendkívül alacsony dózisban egérben is hatékony (inzert). 0.0 0 3 0.0 1 0.1 1 1 0 EGIS-11004 (10 mg/kg) CDZ FPR FPL FPR FPL 40 20 0-20 % 60 40 20 0-20 % 60 40 20 0-20 % 60 40 20 0-20 A vegyület nem nyújtja a QTintervallumot, és a benzodiazepinekétől teljesen eltérő EEG-spektrumot mutat 47
H 3 C Terápiás indikáció: skizofrénia Hatásmechanizmus: 5-HT 2A, 5-HT 7, α 1, Cl H EGIS-11150 (S 36549) 4-kloro-5-(2-(4-(6-fluoro- benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il)- etilamino)-2-metil-2h-piridazin-3-on F Esemény Időpont Szintézis 1999. 06. Screen III befejezése Szabadalmi bejelentés 2001. 06. 2001. 07. PCT bejelentés 2001. 12. Preklinikai összefoglaló 2002. 04. Stage A 2002. 11. Stage B 2003. 06. Fázis I 2005. 03. 48
Miért különleges antipszichotikum az EGIS-11150? A propszichotikus hatású fenciklidin (PCP) kóros EEG hullámok megjelenését idézi elő a prefrontális és a szenzoro-motoros kéregben (felső panel). Az EGIS-11150 (S 36549) már 0.05 mg/kg dózisban gátolja a PCP által előidézett kóros EEG hullámok megjelenését. A referens antipszichotikumok az alkalmazott dózisokban nem mutatnak ilyen hatást (alsó panel). 49
EGIS-3886- Deramciclan Terápiás indikáció: szorongás Hatásmechanizmus: 5-HT 2A/2C Esemény Időpont (-)-2-fenil-2-(dimetilamino-etoxi)-1,7,7- trimetil-biciklo(2.2.1)heptan 2-(E)- butendioat (1:1); DERAMCICLA H H Szintézis 1978. Szabadalmi bejelentés Screen III befejezése Preklinikai összefoglaló Új szabadalmi bejelentések Klinikai vizsgálatok kezdete (GAD) Klinikai vizsgálatok leállítása (GAD) 1979. 1989. 1990. 1998-2004. 1991. 2004. Klinikai vizsgálatok új terápiás ind. 50
Deramciclan Preklinikai adatok A deramciclan egy potenciális szorongásgátló (anxiolitikus) vegyület. Szerotonerg verület, az 5-HT 2A és 2C receptor agonista. incs affinitása a GABA/benzodiazepin receptor komplexhez incs szedatív és izomrelaxáns hatása. em okoz függőséget. incs kardiológiai vagy légzésfunkciókra gyakorolt hatása. em toxikus, nem mutagén. A deramciclan több állatkísérletes modellben, jelentős szorongásoldó hatást mutatott. eltemetett gólyók átlag darabszáma 20 15 10 5 0 ID 50 = 7.1 mg/kg po. * ** ** kontroll der 0.3 der 1.0 der 3.0 der 10 der 30 nyalásszám 60 50 40 30 20 10 0 * * + kontroll shock der 0.1 der 0.3 der1.0 der 3.0 der 10.0 KEZELÉS po. Kezelés ip. 51
Klinikai fejlesztés, Fázis I.vizsgálatok Kód Vizsgálat 3013002 Egyszeri adagolás dózisemelő 3013004 Többszöri adagolás 30 mg, 27 nap 3013009 PET 5-HT 2 receptor telítés 3013011 Biológiai hasznosíthatóság 3013012 Dózisemelés (150 mg/nap) 3013015 Többszöri adagolás 60 mg, 24 nap 3013016 ADME 3013031 Plazma metabolit vizsgálat EGIS-0041 Étel interakció vizsgálat 3013021 Bioekvivalencia (rion vs. EGIS) 3012022 iv. po. 3013030 buspiron interakció 3013033 alkohol interakció 52
Klinikai fejlesztés Fázis II. GAD indikáció Szignifikáns anxiolitikus hatás a 8. hét végén 60 mg/nap adagolás után MEA TTAL SCRE 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 0 1 2 3 4 6 8 * p< 0.05 WEEK Placebo (=50) Deramciclane 60 mg (=53) = 3,1 * 53
Klinikai fejlesztés, Fázis III.- GAD indikáció Study 3013018 change of HAM-A total score from baseline -2-7 -12-17 placebo deramciclane buspiron = 1.3 1 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 week 54
A fejlesztés lehetséges útjai Új Fázis III. vizsgálat GAD indikációban Kettős-vak vizsgálat Placebó előkészített vizsgálat Placebó ill. hatékony anxiolitikum összehasonlító vizsgálat Rövidtávú hatásvizsgálat (8-12 hét) Fix ill. változó dózis alkalmazása (15, 30, 35 mg deramciclan) api kétszeri adagolásos vizsgálat Beválasztási követelmények szigorítása (HAM-A > 20-22) Legalább 150 beteg / kezelési csoportonként 55
A fejlesztés lehetséges útjai Más indikációk Social Anxiety Disorders szociális szorongás Panic Disorders - pánikbetegség bsessive Compulsive Disorders bifázisos betegségek europrotection - neuroprotekció Stimulation of Cognitive Function tanulási funkció fokozása Preventing Sleep Disorders alvászavarok megelőzése 56
Műszaki Igazgatóság Mihályi György Dietz András Kutatási Igazgatóság Dr. Blaskó Gábor Dr. Dietz Miklós Dr. Dietz Gergely Dr. Blaskó Judit Dr. Blaskó Gábor Dietz Andor 57
Köszönetnyilvánítás Dr. rbán István Gál Péterné 58
Köszönetnyilvánítás Mihályi György Dr. Marosffy László Dr. Simig Gyula Dinnyés Istvánné Dr. agy Kálmán 59
Köszönetnyilvánítás Dr. Laurent Perret Dr. Emmanuel Canet Dr. Patricia Maillére Dr. Bernard Marchand Dr. Michael Spedding 60
Köszönetnyilvánítás Kémiai Kutatási Főosztály Dr. Simig Gyula Dr. Barkóczy József Dr. Bózsing Dániel Dr. Reiter József Dr. Mezei Tibor Dr. Lax Györgyi Dr. Kótay-agy Péter Dr. Lukács Gyula Dr. Volk Balázs Dr. Porcs-Makkay Márta Dr. Pongó László Dr. Rátkai Zoltán 61
Köszönetnyilvánítás Preklinikai Kutatási Főosztály Dr. Hársing László Dr. Egyed András Dr. Lévay György Dr. Szénási Gábor Dr. Dányi Dezső Gacsályi István Dr. Kapus Gábor Dr. Kovács Anikó Dr. Gigler Gábor 62
Köszönetnyilvánítás Gyógyszerfejlesztési Főosztály Dr. Bern Zoltán Dr. Ujfalussy György Dr. Fekete Pál Dr. agy Kálmánné Dr. Zsigmond Zsolt 63
Köszönetnyilvánítás rvostudományi Főosztály Dr. Csörgő Margit Dr. Szentpéteri Imre Dr. Cseh Anna Dr. Klebovich Imre Dr. Balogh Katalin Dr. Drabant Sándor 64
Köszönetnyilvánítás Kutatásszervezési és Ellenőrzési ö. osztály Koordinációs osztály Informatikai osztály Minőségbiztosítási osztály Dr. Márkus Sarolta Kiss Andrásné Dr. Kneffel Zsuzsanna Dr. Báthory Gábor Dr. Sidó Sándor 65
Köszönetnyilvánítás Törzskönyvezési osztályok Dr. Lady Blanka Dr. Kenéz Mária Dr. Kövesi Györgyné Dr. Tóth Vera Dr. Fonyó Mária Bakos Mária Bene Katalin 66
Köszönetnyilvánítás Minőségbiztosítási Főosztály Dr. Clementis György Dr. láh Sándor Furdyga Éva Góra Magdolna 67
2005 - EGIS Gyógyszergyár Servier Research Institute of Medicinal Chemistry (SRIMC) 68