A budesonid MMX helye a colitis ulcerosa kezelésében Dr. Bor Renáta Szegedi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika
Colitis ulcerosa terápiája Bal oldali CU-ban: középsúlyos, 5-ASA refrakter (EL1b) és súlyos aktivitás esetén ( ECCO; EL1b). Kiterjed CU-ban: Enyh-középsúlyos aktivitásnál 5-ASA refrakteritás esetén (ECCO; EL1a). Súlyos aktivitásnál (ECCO; EL1b) Műtét Cyclosporin? Biológiai terápia - infliximab, adalizumab - Immunoszupresszánsok - azathioprin, metothrexat, 6-merkaptopurin - Orális kortikoszteroid - prednisolon, metil-prednisolon - Lokális kortikoszteroid Súlyos Középsúlyos Enyhe Lokális vagy szinsztémás 5-aminoszalicilát - mesalazine, sulphasalasine
Kortikoszteroidok alkalmazása Akut fellángolás kezelésére, remisszió indukcióra. Hosszútávú kezelésre mellékhatások miatt nem javasolt. Asafv f Pszichés - Alvászavarok - Hangulatzavarok - Psichosis Bőr és lágyrészek - Cushingoid alkat - Hasfali stria - Acne - Hirsutismus - oedema Neurológiai - Neuropathia - Pseudotumor cerebri Kardiovaszkuláris - Hypertonia Vázrendszer - Osteoporosis - Asepticus csontnecrosis - Myopathia Endokrin - Diabertes mellitus - Mellékvesekéreg szupresszió Immun - Lymphopenia - Immunszupresszió - Fals negatív bőrtesztek Szem - Cataracta - Szűkzugú glaucoma Fejlődés - Növekedési zavar
2. generációs kortikoszteroidok 2. generációs kortikoszteroid alacsony szisztémás hatással. CYP450 3A enzim segítségével 2 metabolit: 16 α -hidroxiprednisolon és 6β-hidroxibudesonid. Aktivitásuk 1-15%-a az anyavegyületének. 90% first-pass metabolismussal átalaklul a májban. Orális bevitel után magas felszívódás.
Budesonid MMX technológiája
Terápiás kérdések Biztonságosság Mellékhatásprofil Mellékvesekéreg szupresszió Hatékonyság Felszívódás Budesonid MMX vs. Placebo Klinikai remisszió Nyálkahártya gyógyulás Relapszus késleltetés Kombinációs kezelés
Farmakokinetikai vizsgálat Jelölt, 153 Sm-budesonid felszívódása farmako-szcintigráfiával 12 bevont betegnél. A jelöl 153 Sm-budesonid 95,9 ± 4,2%-a elérte colont 4-24 órával a beadás után. Brunner et al, Br J Clin Pharmacol, 2006
Cortiment MMX placebo kontrollált és klinikai hatékonysági vizsgálatok Fázis III: RCT, hatékonyság és biztonságosság aktív, 5-ASA rezisztens bal oldali CU-ban. CORE I: fázis III vizsgálat az USA-ban, MC-RCT, remisszió indukció enyhe-közepes CUban 9 mg Cortiment MMX-el. COREII: fázis III vizsgálat (EU, Oroszország, Izrael, Ausztrália) MC-RCT, remisszió indukció enyhe-közepes CU-ban 9 mg Cortiment-MMX-el.
Cortiment MMX - pilot vizsgálat (N=36) Bal oldali aktív CU, ahol: CAI 14 és rezisztencia 2 hónap 5-ASA (0-3g/nap) terápiára Cortiment MMX 9 mg/nap (N=17) Placebo (N=15) Cortiment MMX 9 mg/nap (N=13) Cortiment MMX 9 mg/nap (N=13) Colonoscopia biopsziával 4. hét Rectosigmoideoscopia biopsziával 8. hét Eredményesség meghatározása: Klinikai tünetek (CAI 50% csökkenése); Nyálkahártya gyógyulás. Biztonságosság: Adverz reakciók; Laboreltérések és klinikai vizsgálat alapján. D Haens GR et al., JCC, 2010
>50% CAI csökkenés a 4. héten 60,00% Terápiás válasz 4. és 8. héten Betegek aránya 70,00% 50,00% 47,06% 40,00% 30,00% 20,00% p=0,1393 33,33% 10,00% 0,00% Cortiment MMX 9 mg/nap Placebo GYORS terápiás válasz! DE: a két csoport között csak TENDENCIÁLIS eltérések láthatóak, szignifikáns eltérés NEM! Ok: kis esetszám. Esetszám növelés szükséges. D Haens GR et al., JCC, 2010
Biztonságosság: adverz reakciók ADVERZ REAKCIÓK BETEGEK ARÁNYA Fejfájás 11,86% Hasi fájdalom 8,47% Felső légúti infekció 6,77% Hasmenés, puffadás, influenza 5,08% SÚLYOS GYÓGYSZERHASZNÁLATTAL ÖSSZEFÜGGŐ REAKCIÓ A VIZSGÁLAT SORÁN NEM VOLT. D Haens GR et al., JCC, 2010
Biztonságosság: mellékvesekéreg szupresszió A Cortiment MMX nem szuprimálta a mellékvese cortisol termelését! D Haens GR et al., JCC, 2010
CORE I és II vizsgálat: remisszió indukció - Kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok nagyszámú beteg bevonásával - Enyhe-középsúlyos CU (CAI 4-10). Legalább 6 hónapja fennáll. Immunszupresszáns 8 héten, szteroid 4 héten, biológiai kezelés 3 hónapon belül. Súlyos vagy szövődményes CU. Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014
CORE I és II vizsgálat: remisszió indukció - Kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok nagyszámú beteg bevonásával - BEVONT BETEGEK VIZSGÁLATI VÉGPONTOK Klinikai és endoszkópos remisszió a 8. héten: CAI score 1 a rectalis vérzés és székletszám subscore 0 értékével. Endoszkópos eltérés hiánya a score 1 csökkenésével. Budesonid MMX 9 mg Budesonid MMX 6 mg Placebo Asacol 2,4 g Entocort 9 mg Klinikai javulás: CAI score 3 pontos csökkenése. Endoszkópos javulás: Endoszkópos score 1 pontos csökkenése. Tünetmentesség. Hisztológiai gyógyulás. Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014
CORE I és II vizsgálat: Klinikai és endoszkópos remisszió 24% 20% 16% 12% 8% 4% 4,50% p=0,0047 17,40% 8,30% 12,60% Bal oldali colitis esetén: 17,7% vs. 5,8% (p=0,0268). Kiterjed colitis esetén: 13,8% vs. 0,0% (p=0,1350). 0% Placebo Budesonid MMX 9 mg Budesonid MMX 6 mg Entocort 9 mg Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014
CORE I és II vizsgálat: másodlagos végpontok p=0,0361 p=0,0047 Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014
CORE I és II vizsgálat: biztonságosság Mellékhatások tekintetében nem volt szignifikáns különbség.
Összefoglalás Budesonid MMX az új formulának köszönhetően a vastagbélben is kifejteni hatását alkalmas colitis ulcerosa kezelésére még bal oldali érintettség esetén is. Kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok igazolták hatékonyságát a klinikai és endoszkópos remisszió, valamint tüneti javulás elérésében. Biztonságos: enyhe, kis számú mellékhatás érdemi mellékvesekéreg szupresszió nélkül.
Első tapasztalataink a budesonide mmx használatával - Esetismertetések -
1. beteg: B.Z. - 37 éves férfibeteg 2006 2008 2010 2012 2014 60 cm-es eszközhosszig terjedő, bal oldali colitis ulcerosa: 5-ASA monoterápia mellett remisszióban. Azathioprin intolerancia Colonoscopia: sigma disztális részétől krónikus aktivitás. 2015. novembertől: 5-ASA és budesonid MMX kombinációval komplett remisszió érhető el. Hullámzó intenzitású aktivitási tünetek. Emelt dózisú 5-ASA, szisztémás metilpredinosolon és lokális budesonid hab mellett csak átmenti javulás. 1 éves IFX és 5-ASA terápia: komplett nyálkahártya gyógyulás 2015. májusától a hullámzó aktivitás intermittáló, kis dózisú metilprednisolon kezelést tesz szükségessé.
2. beteg: K.M. - 61 éves férfibeteg 2015 2014 2012 Budesonid MMX Human anti-α4β7 antitest IFX, 5-ASA, AZA Cyclosporin IFX, 5-ASA, AZA A kezelés mellett a beteg állapota jelentősen javult ugyan, de a tünetei hullámzó aktivitásra utaltak. Komplett remissziót nem sikerült elérni. 2015. novemberében aktivitási tünetek fokozódtak. Colonoscopia: a bal colonfél csőszerű, 40 cm-es eszközhosszig a nyálkahártya atrophiás, számtalan gyulladásos, fekélyes felszínű pszeudopolyppal. 2010 2006 2006-ban bal oldali colitis ulcerosa.
3. beteg: Sz.I. 54 éves férfibeteg 2011 2013 2015 Súlyos, aktív pancolitis ulcerosa Hullámzó intenzitású krónikus aktivitás. Colonoscopia: 70 cm-es eszközhosszig masszív, térképszerű fekélyek, gyulladásos pszeudopolipok. Colonoscopia: 60 cm-es eszközhossztól a bél a csőszerű, nagy összefolyó fekélyek és pszeudopolipok. Colonoscopia Azathioprin (200 mg) mellett folyamatos önkényes metil-prednisolon szedés Infliximab és azathioprin kombinációs kezelés mellett mérsékelt aktivitási tünetek. A beteg önkényesen továbbra is 4-12 mg metil-prednisolont szed. Infliximab kezelés folytatása dupla dózissal.
3. beteg: Sz.I. 54 éves férfibeteg Colonoscopia: colon ascendensben apró pszeudopolipok, majd disztál felé súlyosbodó gyulladásos jelek. 40 cm-től összefolyó fekélyek, néhol teljes hámhiányos szakaszokkal.
3. beteg: Sz.I. 54 éves férfibeteg 2011 2013 2015 Súlyos, aktív pancolitis ulcerosa Hullámzó intenzitású krónikus aktivitás. Azathioprin (200 mg) mellett folyamatos önkényes metil-prednisolon szedés Colonoscopia: 70 cm-es eszközhosszig masszív, térképszerű fekélyek, gyulladásos pszeudopolipok. Colonoscopia: 60 cm-es eszközhossztól a bél a csőszerű, nagy összefolyó fekélyek és pszeudopolipok. Infliximab és azathioprin kombinációs kezelés mellett mérsékelt aktivitási tünetek. A beteg önkényesen továbbra is 4-12 mg metil-prednisolont szed. Colonoscopia Infliximab és azathioprin kezelés mellett budesonid Infliximab kezelés MMX kezelés indul. folytatása dupla dózissal. Metil-prednisolon teljesen elhagyta. Aktivitási tünetei jelentősen javultak.
Következtetések Három betegünk kórtörténete alapján azt gondoljuk, hogy a budesonid MMX: Alkalmas lehet 5-ASA-val kombinálva mérsékelt-középsúlyos colitis ulcerosa esetén a komplett remisszió elérésére. Hatékony lehet terápia refrakter bal oldali colitis ulcerosa esetén is, és számottevő klinikai javulást eredményezhet. Szteroid dependens, nehezen uralható pancolitis ulcerosában segíthet a hagyományos szteroidról való leszoktatásban.
Köszönöm a figyelmet!