Alkaloidok Azokat a nitrogéntartalmú növényi bázisokat, amelyek pontosan körülírt fiziológiás hatással bírnak alkaloidoknak nevezzük. Az alkaloidok különböző vegyületcsaládokba tartozhatnak, mivel nincs egységes szerkezetük. Csoportosításuk történhet szerkezet, biológiai hatás és bioszintézisük alapján. Alkaloidok Valódi alkaloidok Proto alkaloidok Pszeudo alkaloidok N-heterociklust tartalmaznak Aminosavakból képződnek Nem tartalmaznak N-heterociklust N-heterociklust tartalmaznak, de nem aminosavakból képződnek A pszeudo alkaloidok bioszintézise történhet terpenoidokból vagy purinból. Egy növényben általában több alkaloid is előfordulhat, melyek alapvázának szerkezete szükségszerűen hasonló. A legnagyobb mennyiségben jelenlévő alkaloidokat fő alkaloidoknak, míg a kisebb mennyiségben jelenlévőket mellék alkaloidoknak nevezzük. 240
Valódi alkaloid Proto alkaloid Pszeudo alkaloid 241
Heterociklusos vegyületek Csoportosításuk történhet a gyűrű tagszáma, a heteroatomok minősége és száma szerint. Lehetnek telítettlenek, részlegesen vagy teljesen telítettek. Gyűrűtagszám szerint: Heteroatom minősége szerint: Heteroatom száma szerint: A molekula telítettségi foka szerint: Elnevezésükre triviális nevek mellet a Hantzsch Widman nevezéktant használjuk, mely utal a molekula gyűrűtagszámára, heteroatom minőségére, számára, helyzetére és a gyűrű telítettségi fokára is. 242
Hantzsch Widman nevezéktan Az alapnevet a heteroatom(ok) nevéből származó előtag(ok)ból és a gyűrűtagszámára utaló szótövekből képezzük. A heteroatomok felsorolása megadott sorrendben történik, szükség esetén a név előtti helyzetszámokkal. A monociklusos vegyületek esetében a gyűrűt a legmagasabb rangú heteroatomtól (O S N) indulva számozzuk úgy, hogy a heteroatomok a lehető legkisebb helyzetszámot kapják. O oxigén oxa- N nitrogé n S kén tia- aza- Gyűrűméret Telítetlen Telített Gyűrűméret Telítetlen Telített 3 -irén -irán 7 -epin -epán 4 -et -etán 8 -ocin -okán 5 -ol -olán 9 -onin -onán 6 -in -án 10 -ecin -ekán A 3, 4, 7, 8, 9 és 10 tagú gyűrűk végződésének szótövét a megfelelő sokszorozó tagokból képezzük: ir-t a tri-ből, et-et a tetrá-ból, ep-et a heptá-ból, ok (oc)-ot az oktá-ból, on-t a noná-ból, ek (ec)-et a deká-ból; ezekhez telítetlen gyűrűk esetén az in (a 3 tagú gyűrűk esetén az én), telített gyűrűk esetén az án utótagot kapcsoljuk. 243
Háromtagú heterociklusos vegyületek A háromtagú, egy heteroatomot tartalmazó telítetlen vegyületek - oxirén, az 1H- és 2H-azirin és a tiirén rendkívül instabil vegyületek. A háromtagú, egy heteroatomos telített rendszerek három alapvegyülete az oxirán, az aziridin és a tiirán. Ismeretesek két heteroatomos telített heterociklusok is, így a dioxirán, az oxaziridin) és a diaziridin származékai. 244
Négytagú heterociklusos vegyületek Általában a telítetlen alapvegyületek fokozott bomlékonyságuk miatt nem vagy csak különleges körülmények között állíthatók elő. Bizonyos származékaik viszont létképes, stabilis vegyületek. A négytagú egy heteroatomos telített heterociklusok három alapvegyülete az oxetán (trimetilén-oxid), az azetidin (trimetilén-imin) és a tietán (trimetilén-szulfid). Mindhárom vegyület a síkalkattól eltérő konformerek különböző arányú elegyeként létezik. 245
Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek Az öttagú, egy heteroaromás vegyületek közül a legjelentősebb a pirrol, a furán a tiofén és e vegyületek gyakorlati szempontból legfontosabb származékai a tetrahidrofurán, a pirrolidin, a tetrahidrotiofén, valamint benzokondenzáltjaik sorában a dibenzofurán, az indol és a karbazol. 246
A furán, pirrol és tiofén szerkezete és előállítása 122 KJ/mol 90 KJ/mol 68 KJ/mol 247
A furán, pirrol és tiofén kémiai tulajdonságai Aromás elektrofil szubsztitúció Savérzékeny molekulák! 248
Reakció bázisokkal Addíciós reakciók 249
Öttagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek 250
Hattagú, egy és több heteroatomot tartalmazó vegyületek legfontosabb képviselői A hattagú, egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek a -elektronhiányos heterociklusok közé tartoznak. 251
A piridin és származékainak kémiai tulajdonságai 252
Nukleofil szubsztitúciós reakciók A piridingyűrű nukleofil reagensekkel viszonylag könnyen reagál S N Ar reakcióban. 253
Pirrolidin alkaloidok A dohány fő alkaloidja a nikotin, míg a nornikotin, anatabin és az anabasin mellékalkaloidok. E vegyületek mindegyike tartalmaz egy piridin gyűrűt. Ezen kívül a nikotinban és a nornikotinban egy pirrolidin, míg a anatabin és az anabasin esetében tetrahidropirimidin gyűrű található. Valamennyi dohány alkaloid bázikus sajátságú, olajos anyag. A nikotin kis mennyiségben serkenti az agyat. Ennek köszönhető a dohányzás megszokása. Nagyobb mennyiségben azonban erős idegméreg, ezért rovarölő szerként is használják. A higrin és a cuscohigrin a koka cserje mellék alkaloidjai. Jelentőségük eltörpül a koka cserjében található tropán vázas alkaloidok mellett 254
Tropánvázas alkaloidok A tropán vázas alkaloidik közös alapváza a 8-azabiciklo[3.2.1]oktán. Ezen alkaloidok legtöbbje a Solanaceae tartozó növényekben fordul elő. családhoz 255
Atropin A növényekben szekunder anyagcseretermék, gyógyszerként számos hatása van. A muszkarinos acetilkolin receptoron kompetitív antagonista. Mivel potenciálisan halálos méreg, Atroposzról, a Moirák egyikéről kapta a nevét; a görög mitológiában ő döntötte el ki hogy fog meghalni. Maszlagos nadragulya (Atropa belladona) A muszkarin az acetilkolin neurotranszmitter hatását utánozza; a metabotróp muszkarinos acetilkolin receptorokhoz kapcsolódik. A muszkarinmérgezés tünetei: a megnövekedett nyálelválasztás, izzadás, könnyezés a gomba fogyasztása után 15-30 perccel. Nagy adagok bevételét hasfájás, hányinger, hasmenés, homályos látás és nehéz légzés kíséri. A mérgezés tünetei 2 óra után enyhülnek. Ritkán halálhoz vezethet, amit szívelégtelenség, légzési elégtelenség okoz. Az ellenméreg az atropin. Agonisták: azok az anyagok, amelyek valamely receptorhoz kötődnek, és azon biológiai válaszreakciót idéznek elő. Az agonisták valamely endogén ligand (hormon vagy neurotranszmitter) hatását utánozzák azzal, hogy ugyanazon receptorhoz kötődnek. Antagonisták: azok a vegyületeket, amelyek megakadályozzák az agonisták által kiváltott hatásoknak a létrejöttét azáltal, hogy a receptorhoz kötődnek. A szemészetben az atropint sugárizom-bénítónak használják, mert átmenetileg bénítja az alkalmazkodási reflexet, valamint pupillatágítóként. Mivel az atropin hatása lassan cseng le (2-3 nap), ma már inkább a tropicamideot vagy a phenylephrinet (α-adrenerg agonista) használják pupillatágítóként Az atropin hatásai két hétig is eltrarthatnak. Az acetilkolin a paraszimpatikus idegrendszer fő neurotranszmittere. Az atropint alkalmazzák idegmérgek mint például a Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VX antidótumaként is. 256
Erythroxylum coca Kokain A kokain helyi érzéstelenítő gyógyszer valamint drog. Ezt az alkaloidot ma már csak a fül-orr-gégészek használják a központi idegrendszert erősen izgató hatása miatt. Az anyagot a dél-amerikaikokacserje (Erythroxylon coca) leveleiből vonják ki. A legtöbb országban kábítószerlistán szerepel, használata az ellenőrizhetetlen mellékhatások miatt tiltott. A kokain erős tudatmódosító hatású szer, használatának több a használók által is nemkívánatosnak tartott mellékhatása van. A legnevezetesebb a rovarhatás : a kokainisták a szer hatása alatt úgy érzik, mintha bogarak mászkálnának a bőrük alatt (ezeket a szakirodalom kokainbogaraknak nevezi, bár természetesen nem valódi, létező rovarokról, hanem érzékcsalódásról van szó.) A kokain közvetlen hatását az agyban fejti ki. Főképpen a dopamin és a szerotonin nevű ingerület-átvivő anyagokra hat. Mindkettő az idegsejtek kommunikációjáért felel. Előbbit alapesetben egy specializált protein, az úgynevezett dopamin transzporter szállítja vissza a helyére, miután az elvégezte feladatát. A kokain pont ezt a visszavételt gátolja meg, így a dopamin egyre csak szaporodik a szinapszisban, ettől alakul ki az eufória. A szerotoninra gyakorolt hatása, és annak szerepe még nem teljesen tisztázott. Élettani hatásai kis- és közepes mennyiség (20-99mg) esetén: az étvágy csökken, a pulzus és vérnyo-más emelkedik, a vérerek szűkülnek, a testhőmérséklet emelkedik, a pupillák kitágulnak az energia-szint növekszik. Élettani hatásai nagy mennyiség (>100mg) esetén: minden hatás a kis- és közepes mennyiségekből; valamint sokkal intenzívebb élmény (dózisfüggő), esetlegesen bizarr, kiszámíthatatlan viselkedés paranoia, izomgörcsök, szédülés, HALÁL 257
258
Piridinvázas alkaloidok A piridin vázas alkaloidok közé számos vegyület sorolható. Ezek közül csak néhánnyal ismerkedünk meg. A piperin a feketebors fő alkaloidja, ami szerkezeti szempontból egy karbonsav amid. Piperin számos enzim inhibitora mint például a CYP3A4 and és a P-glikoprotein melyeknek fontos szerepe van a xenobiotikumok metabolizmusában és transzportjában. Számos a gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó enzimnek is inhibitora, így fontos hatása van a gyógyszerek biológiai hasznosíthatóságában. A bürök a petrezselyemhez hasonló, de annál nagyobb, fehér virágú növény. Magassága 100 120 cm vagy még magasabb, gyakorlatilag a világon mindenütt előfordul mint mezei gyomnövény. Fő hatóanyaga a koniin, mely a növény minden részében benne van Hatására először az alsó végtagok bénulnak meg, majd ez felfelé halad, végül teljes öntudat mellett légzésbénulás miatt beáll a halál. A régi görög törvénykönyvekben a bürökpohár a kiszabható halálbüntetés egyik nemeként szerepelt, Szókratészt ezzel végezték ki. 259
Kinolinvázas alkaloidok A kinin lázcsillapító, fájdalom csillapító és gyulladás csökkentő hatású alkaloid. Ez volt az első vegyület, amit a malária kezelésére alkalmaztak. A kinidin a kinin sztereoizomerje. A sztrichnin nagyon erős méreg, amit növényvédőszerként is alkalmaztak (rágcsálók ellen). A sztricnin mérgezés végzetes lehet az ember számára. A szervezetbe belélegzés, lenyelés útján kerülhet be, azonban a szem és a száj nyálkahártyáján keresztül is felszívódhat. A mérgezés során nagyon látványos és fájdalmas tünetek - viszonylag lassú és kellemetlen halált a vázizomzat és a légzőrendszer megbénításával idézi elő ezért népszerű az irodalomban és a filmművészerben. A brucin jóllehet szerkezetileg hasonló a sztrichninhez, azonban kevésbé toxikus vegyület. Az ábrán szereplő bázisok mivel királis vegyületek, ezért rezolválószerként alkalmazhatóak királis karbonsavak racém elegyeinek az elválasztására. A kinin élelmiszeripari felhasználása: számos üditőital, mint például a tonik ízesítője, de a vermutban is adalékanyagként alkalmazzák. 260
Fenetilamin vázas protoalkaloidok Fenilalaninból és tirozinból az egyszerűbb felépítésű protoalkaloidok (pl. efedrin, meszkalin) mellett bonyolult szerkezetű izokinolingyűrűs alkaloidok is képződnek. Az efedrin egy ősi gyógynövényben, a csikófarkban (Ephedra vulgaris) fordul elő, és érszűkítő, valamint görcsoldó hatása miatt orrcseppekben alkalmazzák. A meszkalin Mexikóban honos kaktuszfaj (Anhalonium lewinii) hallucinogén hatóanyaga. Igen intenzív és sokrétű pszichedelikus élményt nyújthat. Elfogyasztás után kb. 1 órával kezd hatni, és 6-12 óra hosszan tart. Néha előfordul, hogy a teljes visszatérés ezután még 10-12 órát is várat magára. A kezdeti fázisban kellemetlen fizikai hatások tapasztalhatók: légzési nehézségek, izommerevség, émelygés, hányinger. A meszkalin tartalmú kaktuszok aktív hatóanyagai közül egyedül a meszkalinnak van pszichedelikus hatása; de ez nem jelenti azt, hogy a többi hatóanyag ne módosítaná az élmény természetét. Legjellemzőbb mentális élmények: nyugalom, az élettel való egység érzése, felfokozott figyelem, gyorsan változó gondolati folyamatok, csukott szemmel látható képek, nyitott szemmel látható képi változások. 261
A dopamin A dopamin testben termelődő vegyület, mely az idegrendszerben neurotranszmitter szerepet tölt be, aktiválva a dopaminreceptorokat. Az agyban neurohormonként van jelen, s a hipotalamusz termeli. Szerepe hormonként, hogy gátolja a prolaktin felszabadulást. Gyógyszerként is használható, mely a szimpatikus idegrendszerre fejti ki hatását, emelve a pulzust és a vérnyomást. A dopamin nem képes átjutni a vérereken, kábítószerként vagy gyógyszerként való használata nem befolyásolja közvetlenül a központi idegrendszert. Ahhoz, hogy bizonyos betegségekben (pl Parkinson-kór) szenvedő betegeknek a dopamin-szintjét növeljük, annak szintetikus prekurzorát (L-Dopa, másnéven levodopa), amolyan elő-dopamint adnak be, mivel ez képes átjutni a vér-agy gáton. Agyi szerepe: több funkciója van az agyban, mégis messze a legfontosabb az agyi jutalmazó hatása. Akkor aktiválódik, ha valamilyen pozitív hatás éri az élőlényt. Mozgás: a dopamin a szerepet játszik a mozgás koordinációban. Szerepet játszik a Parkinson kór kialakulásában Észlelés: Az elülső lebenyben a dopamin kontrollálja az információáramlást. Ebben a régióban a dopamin-rendellenesség hanyatlást idézhet elő olyan funkciókban, mint emlékezés, figyelem, valamint problémamegoldó-képesség. Szabályozás: a dopamin a legfontosabb neuroendikrín, mely szerepet játszik az agyalapi mirigy elülső lebenyének prolaktin elválasztásában, melyeket az itt található laktotróp-sejtek termelnek, méghozzá -dopamin hiányában- folyamatosan. Motiváció és gyönyör: A dopamint többnyire az agy örömközpontjával hozzák kapcsolatba, ahol élvezetet, örömet stimulál, hogy motiválja a személyt bizonyos cselekedetek végrehajtására, hogy így még több dopaminhoz jusson. 262
Amfetamin és származékai Az amfetamin az alkaloidok közé tartozó, mesterségesen előállított szerves vegyület, melyet korábban elterjedten használtak gyógyszerek alapanyagaként, újabban viszont inkább mint stimuláló (élénkítő) hatású kábítószer ismert. Az amfetamin elnevezés bár eredetileg csak egy vegyületet neveztek el így mégsem pontos, ugyanis manapság értjük alatta ezen vegyület származékait, illetve a farmakológiában a hasonló biológiai hatású (bár kémiailag esetleg eltérő jellegű) drogokat, gyógyszereket is. Az amfetaminszármazékok közé tartozik maga az amfetamin is, valamint a metamfetamin ("Speed"), metiléndioxi-amfetamin (MDA) és a metiléndioxi-metamfetamin (MDMA, "Ecstasy", "Adam" stb.) is. Az amfetamin típusú szerek hatásai: stimuláló (élénkítő); anorexigén (étvágycsökkentő hatás); entaktogén (társas kapcsolatokat könnyítő). Az amfetaminszármazékok felszabadítják az idegvégződésekben a szerotonin, a dopamin valamint a noradrenalin raktárakat, egyben gátolják ez utóbbi két hírvivő-molekula visszavételét. Nagy dózisban pedig még ezek enzimatikus lebontását is megakadályozzák (MAO-gátlók). A végerdmény tehát a serkentő hatású ingerület-átvivő anyagoknak a megnövekedett mennyisége. 263
Izokinolinvázas alkaloidok A mákfélék (Papaveraceae) családjába tartozó növényekből izolálható alkaloidok többsége izokinolin gyűrűt tartalmazó származék, mely vegyületek bioszintézise a növényekben tirozinból indul ki. A bioszintézis kulcsintermedierje a dopamin és a p-hidroxifenil-acetaldehid Manninch-kondenzációjával keletkező (S)-norkoklaurin, amely több lépésben (R)-retikulinná alakul. 264
265
266
A máknövény főalkaloidját, a morfinánvázas morfint 1930-ig kizárólag az éretlen máktok bemetszésekor kifolyó tejnedvből, az ún. ópiumból nyerték ki, de azt követően Kabay János magyar gyógyszerésznek köszönhetően, a kicsépelt száraz máktok és mákszalma lett a fontos gyógyszer előállításának alapanyaga. Kabay János 1896. 12. 27. 1936. 01. 29. A morfin káros mellékhatásai (hozzászokás, eufória stb.) ellenére a mai gyógyászatnak is nélkülözhetetlen fájdalomcsillapítója. A morfin tömény savas közegben történő hevítése vízvesztéssel járó morfinán aporfin vázátrendeződéshez vezet. A képződő apomorfint korábban hánytatószerként alkalmazták, a legutóbbi időben az impotencia gyógyszereként került forgalomba. 267
A kodein gyenge fájdalomcsillapító hatású köhögéscsillapító. A tebain jelentéktelen analgetikus hatása miatt közvetlenül nem használható gyógyszerként, de számos félszintetikus készítményt lehet belőle előállítani, pl. a kábítószerbetegek gyógykezelésére alkalmas naloxont és a buprenorfint. Vérehulló fecskefű A vérehulló fecskefüvet (Chelidonium majus) a népi gyógyászat a szemölcs eltávolítására használta. Alkaloidja a benzofenantridinvázas kelidonin citotoxikus hatású. A pipacs (Papaver rhoeas) forrázatát szemborogatásra használták, hatóanyaga a benzazepin gyűrűt tartalmazó röadin fokozza a szem belső nyomását. 268
A máknövény benzilizokinolin-vázas alkaloidjai közül a gyógyászatban a papaverin és származékai, mint simaizomgörcsoldók kerülnek alkalmazásra. A berberin legnagyobb mennyiségben a sóskaborbolyában (sóskafa; Berberis vulgáris) fordul elő. Biológiai hatása igen széles körű, többek között antibakteriális és citotoxikus hatást is mutat. Az ópiumszármazékokat, mint fájdalomcsillapítókat az orvostudomány nem nélkülözhette és sok esetben ma sem nélkülözheti. Bár nagyon sok szintetikus morfiumszármazékot sikerült előállítani, s majd mindegyiket valamilyen célra fel is használja az orvostudomány (némelyiket fájdalomcsillapítóként, másokat a műtéti érzéstelenítés során), de olyat még ez ideig nem sikerült találni, amelyik ha a morfiumnál kisebb mértékben is, de ne okozzon megszokást. A galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó hánytatógyökér (Cephaelis ipecacuanha) vizes kivonatát régóta használják köptetőszerként és a vérhas gyógyítására. Hatóanyaga a benzokinolizidin gyűrűt tartalmazó emetin 269
Heroin Az ópiátok családjába tartozik, tehát az ópium finomított és módosított változata. 1874-ben állították elő először. Az 1900-as években terjedt el a heroin mint kábítószer. Az 1920-as években hoztak korlátozásokat, törvényeket használatának visszaszorítására. Napjainkban legnagyobb mennyiségben Afganisztánban termesztik a heroin alapanyagául szolgáló mákot. A heroin a szervezetbe jutva rendkívül gyorsan hat. A kialakuló állapot ismerős, megszűnik a belső feszültség, s túláradó önbizalom, eufória foglalja el a helyét. Ebben tehát a másik két szerhez viszonyítva nincs különbség. Más azonban a hatás időtartama, míg az ópium vagy a morfium hatása kb. tíz óráig is eltart, addig a heroiné csak három órán keresztül. Az igazán tragikus különbség azonban abban van, hogy a heroin után vágy (mind a testi, mind a lelki függőség következményeként) a leghatalmasabb valamennyi ópiumszármazék közül. A metadon (INN: methadone) egy szintetikus opoid, fájdalom- és köhögéscsillapító, 1937-ben állította elő először Max Bockmühl és Gustav Ehrhart német kutató. Függőséget okoz, de elvonási tünetek csak 2-4 nap elteltével jelentkeznek, és rendszerint enyhék. Kereszt-tolerancia révén eredményesen csökkenti a heroin megvonásakor keletkező súlyos tüneteket, ezért alkalmazzák elvonókúrák során (Dole-Nyswander módszer). A pácienseket először metadonra állítják át, majd fokozatosan csökkentve az adagot teljesen megszüntetik a kábítószer adását. 270
Indolvázas alkaloidok A ma ismert alkaloidok többsége indolvázat tartalmaz, és triptofánból képződik. A növények közül különösen a tárnicsvirágúak (Gentianales) rendjébe sorolható télizöldfélék (Apocynaceae), a sztrichninfafélék (Loganiaceae) és a galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó növények termelnek monoterpén-indol alkaloidokat. A kongói johimbefa (Coryanthe yohimbe) kérgét afrodiziákumként használták. Hatóanyaga a johimbin a fehér kvebracsófa (Aspidosperma quebracho-blanco) kérgében is megtalálható. A télizöldfélék családjába tartozó kis télizöld (Vinca minor) fő alkaloidja a vinkamin. Vérnyomáscsökkentő hatású, a gyógyászatban egyik származéka az etil-apovinkaminát (Cavinton ) keringésjavító szerként kerül forgalomba, ami a hazai gyógyszeripar egyik legsikeresebb készítménye. 271
Ergotalkaloidok Az anyarozs (Secale cornutum) a Claviceps purpurea nevű gomba által okozott fertőzés a gabonaszemeken. Szokás a vegyületeket az anyarozs angol és francia neve az ergot után ergotalkaloidoknak is nevezni. Az anyarozsból több mint 30 alkaloidot izoláltak, ezek között több sztereoizomer pár is található. A vegyületek többsége vagy savamid- (pl. az ergometrin), vagy peptidszerkezetű (pl. az ergotamin). A vegyületek erélyes lúgos hidrolízisének közös lebontási terméke a lizergsav, vagy annak C-8 epimere, az izolizergsav. Az anyarozsban található epimerpárok közül csak a lizergsavszármazékok mutatnak élettani hatást. Így például, a méhizomzatra kifejtett összehúzó hatásuk miatt a szülések utáni vérzések csillapítására használják. A lizergsav dietilamidja az LSD szintetikus termék, ami erős hallucinogén hatású. 272
Xantinvázas alkaloidok A koffein a kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab is tartalmazza. A központi idegrendszert izgatja (különösen az agykérget), élénkíti a szívműködést, javítja a szellemi funkciókat, csökkenti a fáradtságot és álmosságot. Az izmok teljesítőképességét fokozza. Az agyalapi vegetatív központok izgatása révén emeli a testhőmérsékletet, a mellékveséből adrenalint mobilizál, hatására a vese erek tágulása miatt fokozódik a vizelet kiválasztás. A nem kábító fájdalomcsillapítók hatását erősíti (elsősorban fejfájás esetén hatásos). A teobromin a kakaó és a csokoládé főalkaloidja. A csokoládé 0,5-2,7% teobromint tartalmaz. Kis mennyiségben jelen van a kóladióban (1.0-2.5%), a teanövényben is. Az emberi májban a koffein 10%-ban teobrominná, 4%-ban teofillinné, és 80%-ban paraxantinná metabolizálódik A teofillint légúti betegségek úgymint krónikus obstruktív tüdőbetegség és asztma kezelésére használnak. A teában is megtalálható csekély mennyiségben (~1mg/l), ami sokkal kisebb a terápiás adagnál. Hatásai: a hörgők simaizmainak ellazítása; pozitív inotróp hatás (a szívizom kontraktilitásának és hatékonyságának növelése); pozitív kronotróp hatás (a szívfrekvencia növelése); vérnyomás emelés; a vese véráramlásának fokozása; gyulladáscsökkentő hatás 273
Mi az alkaloidok szerepe a növényekben? 274
Fizikai és kémiai hadviselés emészthetetlen sejtfal: cellulóz, lignin,kallóz (β-1,3 kötésekkel összekapcsolódó glükóz polimer) hidrofób réteg, ami megakadályozza a kórokozók behatolását, és a növények kiszáradását. vastag kéreg a gyökereken, és a szárakon? Vízvesztés megakadályozása, mikrobák és növényevők távoltartása tüskék, tövisek, szőrök (kémiai anyagokkal töltve) a növényevők ellen gyanták, mézszerű ragacsok nagyfokú regenerációs képesség Proteinek, enzimek: Kitináz (gombák ellen) β-1,3-glükanázok (baktériumok ellen) peroxidázok, fenoláziok, proteáz inhibitorok; toxalbuminok: toxikus proteinek Ricinus communis ricin Leucoagglutinin Vicia faba (lóbab) 275
Több mint 100000 másodlagos anyagcsereterméket (secondary metabolits) izoláltak eddig a növényekből. Ezeknek a vegyületeknek egy prominens csoportját alkotják az alkaloidok, melyek száma meghaladja a 21000! Ez csak a természetes forrásból izolált vegyületeket jelenti, nincsenek benne az előállított származékok. Egyéb N tartalmú vegyületek is ismertek: ~ 700 nem fehérjealkotó aminosav; ~ 100 amin; ~ 60 cianogén glikozid; ~100 glükózinolát; ~ 150 alkilamid Golgotavirág (passiflora kermesina) Ez egy glükózinolát típusú vegyület! Ez adja a torma és a mustár csípős ízét! 276
Magas fehérjetartalma miatt jó állati takarmány! DE! Quinolizidin alkaloidokat tartalmaz (2 6%) neorotoxikus Édes farkasbab alkaloid tartalma kisebb mint 0.02%!! DE! Farkasbab (lupin) Általában az alkaloidok multifunkcionálisak biológiai hatás szempontjából. Nem csak növényekben képződnek, baktériumok, gombák, tengeri szivacsok, emlősök is termelhetek. 277
Tumor ellenes alkaloidok a klinikai használatban, vagy kipróbálás alatt. 6 000000 új megbetegedés / év sejtek kontrollálatlan burjánzása USA-ban a vezető halálok vinka alkaloidok és camptothecin és taxol származékok jelentős tumor ellenes aktivitással rendelkeznek. A vinkaalkaloidok biokémiai hatása sokrétű: mikrotubulusok rombolása protein és nukleinsav szintézis gátlása befolyásolja a lipid metabolizmust és a membránok lipid tartalmát Catharanthus roseus Vinca / rózsameténg 278
Camptothecin és analogjai R 1 R 4 : H = camptotechin Camptotheca acuminata Happy tree; Cancer tree; Tree of Life Főzete daganatellenes hatással rendelkezik. Belőle izolálták a Camptothecin-t. Az 1960-as években írták le a vegyület daganatellenes hatását in vitro körülmények között, azonban egészen a 80-as évek közepéig lényeges előrelépés nem történt. Ekkor fedezték fel, hogy a vegyület a topoizomeráz enzim inhibitora topotecan 279
Multidrog rezisztencia A cinkona alkaloidok (kinin, cinkonin) mint malária ellenes vegyületek váltak ismerté, azonban felfedezték azt is, hogy a daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében sikeresen vissza lehet velük fordítani a fellépő multidrog rezisztenciát (MDR). Pgp inhibitorok (P-glikoproteinek bélrendszerben találhatóak; biológiailag aktív vegyületek eliminációjáért felelős fehérjék é transzportfehérjék) Klinikai I./II. fázis vizsgálatai azt mutatták, hogy a kinint együtt alkalmazva különböző kemoterapetikumokkal (mitoxantrone, vincristine, adriamycin, vagy paclitaxel) kedvező hatás érhető el rezisztens akut leukémia, tüdő daganat, és non-hodgkin limfóma esetében. Későbbi klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a cinkonin hatékonyabb a kininnél a mint multidrog rezisztenciát csökkentő szer. Klinika I. fázisban sikeresen alkalmazták doxorubicin, vinblastine, cyclophosphamide, és methilprednisolonnal kombinálva. A fejlesztések ezután olyan származék előállítására fókuszálódott, amely szelektív Pgp inhibitor hatással rendelkezik. Így jutottak el az MS-209 vegyülethez, amely szelektív Pgp inhibitor, és nincs daganatellenes hatása. Továbbá toxicitása 280is kicsi 2000mg/kg.
Neurotoxikus alkaloidok a cianobaktériumból A cianobaktériumok (Cyanobacteria) egy baktériumtörzs, amelyet korábban kékmoszatok (Cyanophyta) néven a növények soroltak az ide tartozó fajok megjelenése és életmódja alapján. Fotoszintetizálnak és sok faj képez fonál, lemez vagy tömlő alakú telepet. Sejtjeik klorofillt, valamint kék vagy piros színanyagot tartalmaznak. Vízben vagy nedves helyeken élnek, egyesek növények szövetüregeiben. Vannak fajok, amelyek zuzmók felépítésében vesznek részt. Mintegy 2000 faj tartozik ide. A cianobaktériumoknak mintegy 40 nemzetsége ismert, amelyek az édes és tengervízben élve toxinokat termelnek. Ezeket a toxinokat a gerincesekben kifejtett hatásuk alapján lehet csoportosítani: hepatotoxins (pl: microcystin, nodularin) általános toxinok (pl: cylindrospermopsin) neurotoxinok (pl: anatoxin, saxitoxin) irritánsok és dermatoxinok (pl: lipopolyszaharidok és lyngbyatoxin) microcystins, nodularins, anatoxins, saxitoxins, és cylindrospermopsin potenciális veszélyforrás az emberekre. Az ivó és fürdővizek monitorozása nagyon fontos. 281
282