Orvosi gyógyszertan Brassai Attila (szerkesztő) Bán Erika-Gyöngyi Dóczi K. Zoltán 1
Orvosi gyógyszertan Tartalomjegyzék 1. Általános gyógyszertan... 7 1.1. A gyógyszertan tárgya és ágai... 7 1.2. A gyógyszer fogalma, farmakográfia... 8 2. Farmakokinetika... 12 2.1. A gyógyszerek felszívódása... 12 2.2. A gyógyszerek eloszlása... 18 2.3. A gyógyszerek metabolizmusa... 22 2.4. A gyógyszerek kiürülése... 24 2.5. Farmakokinetikai paraméterek... 26 3. Farmakodinámia... 30 3.1. Receptorok... 30 3.2. Másodlagos hírvívők... 34 3.3. Adag-hatás összefüggések... 35 3.4. A gyógyszerek nemkívánatos hatásai... 40 3.5. A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők... 47 4. A farmakogenomika alapjai... 51 5. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana... 54 5.1. A vegetatív idegrendszer élettana és neurokémiája... 54 5.2. A vegetatív idegrendszer transzmitterei... 54 5.3. A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer gyógyszertana... 56 5.4. A kolinerg idegrendszer gyógyszees befolyásolása... 59 5.4.1. Paraszimpatomimetikumok... 59 5.4.2. Paraszimpatolitikumok... 63 5.4.3. Ganglionáris hatású szerek... 67 5.4.4. Kurarizáló szerek... 70 5.5. A szimpatikus idegredszer gyógyszertana... 73 5.6. A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása... 76 2
5.6.1. Szimpatomimetikumok... 77 5.6.2. Szimpatolitikumok... 84 6. A szív-érrendszer működésének gyógyszeres szabályozása... 97 6.1. A hipertónia gyógyszeres kezelése... 97 6.1.1. Diuretikumok... 98 6.1.1.1. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok... 100 6.1.1.2. Karboanhidráz-bénító diuretikumok... 101 6.1.1.3. Csúcshatású kacsdiuretikumok... 101 6.1.1.4. K + megtartó diuretikumok... 102 6.1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerek... 104 6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitásának gátlói... 105 6.1.3.1. Angitenzinkonvertáló enzim gátlók (ACEI)... 106 6.1.3.2. Angiotenzin II-receptor antagonisták (ARB)... 110 6.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók (CaChB)... 111 6.1.5. Direkt ható értágítók a hipertónia kezelésében... 117 6.2. Az isémiás szívbetegség gyógyszeres kezelése... 119 6.2.1. Nitritek és nitrátok... 120 6.2.2. A nitrátokhoz hasonló szerkezetű készítmények... 123 6.2.3. Anyagcsere-modulátorok... 123 6.2.4. Új irányzatok az isémiás szívbetegség kezelésében... 124 6.3. A szívelégtelenség kezelése... 124 6.3.1. Pozitív inotrop hatású szerek... 126 6.3.1.1. Szívglikozidok vagy digitálisz származékok... 126 6.3.1.2. Szimpatomimetikumok és camp-szintet növelő pozitív inotrop szerek... 132 6.3.2. Nem pozitív inotrop hatású szerek... 136 6.4. A ritmuszavarok gyógyszeres kezelése... 137 6.4.1. Az aritmiák keletkezésének mechanizmusai... 137 6.4.2. Farmakológiai vonatkozások a ritmuszavarok kezelésében... 138 6.4.3. Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása... 138 6.4.4. I. Osztály Depolarizációgátlók... 141 6.4.4.1. I/A csoport:... 141 6.4.4.2. I/B csoport... 143 6.4.4.3. I/C csoport... 145 3
6.4.5. II. Osztály Antiadrenerg szerek... 146 6.4.6. III. Osztály Repolarizációt gátló szerek... 146 6.4.7. IV. Osztály Kalcium-csatorna gátlók... 149 6.4.8. Egyéb antiaritmiás szerek... 149 6.4.9. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai... 149 6.5. A vér lipidszintjét csökkentő szerek... 152 6.5.1. Lipidszintcsökkentő gyógyszerek... 156 6.5.2. Fibrátok... 156 6.5.3. Sztatinok... 158 6.5.4. Ioncserélő gyanták... 161 6.5.5. Nikotinsav (niacin)... 161 6.5.6. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek... 162 6.5.7. Egyéb hatásmechanizmusú lipidcsökkentők... 162 7. A végtagi verőérszűkületek kezelése... 164 7.1. Gyógyszeres értágítás... 165 7.2. Neurotróp szerek (alfa-blokkolók)... 165 7.3. Sima izomra ható (muszkulotróp) szerek... 165 8. A véralvadást befolyásoló szerek... 173 8.1. Trombocitagátlók (Trombocita Aggregáció Gátlók)... 174 8.1.1. A tromboxán A 2 szintézisét gátló vegyületek... 174 8.1.2. A trombocita membrán P2Y 12 receptorának antagonistái... 176 8.1.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták... 177 8.1.4. Egyéb trombocitagátlók... 178 8.2. Antikoagulánsok... 179 8.2.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok... 179 8.2.2. Orális antikoagulánsok... 185 8.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok)... 190 8.4. Vérzéscsillapítók... 193 8.4.1. Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítók... 193 8.4.2. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók... 194 9. A vérképzésre ható szerek... 198 9.1. Az anémiák gyógyszeres kezelése... 198 9.1.1. A vashiányos anémia kezelése... 198 4
9.1.1.1. A vas és vastartalmú készítmények... 199 9.1.2. A megaloblasztos anémiák kezelése... 202 9.1.3. Neutropéniákban használt gyógyszerek: Növekedési faktorok... 205 9.1.4. Trombocitopéniában használt gyógyszerek: oprelvekin és trombopoietin... 206 9.1.5. Plazma pótszerek: a dextránok... 207 10. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek... 208 10.1. Az asthma bronchiale gyógyszertana... 208 10.1.1. Bevezető fogalmak... 208 10.1.2. A kórkép patogenézise... 208 10.1.3. Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása... 209 10.1.4. Bronchustágítók... 210 10.1.4.1. Béta 2 -receptor-agonisták... 210 10.1.4.2. Muszkarinantagonisták... 212 10.1.4.3. Xantinszármazékok... 213 10.1.5. Gyulladáscsökkentők és antiallergikumok... 216 10.1.5.1. Glukokortikoidok... 216 10.1.5.2. Masztocita degranulációt gátlók... 218 10.1.5.3. Leukotrienek hatásának gátlása... 219 10.1.5.4. H 1 -receptor-antagonisták... 219 10.1.5.5. Más gyulladáscsökkentők... 220 10.1.5.6. Az allergén elkerülése és a hipo- vagy deszenzibilizálás... 220 10.1.6. További lehetőségek az asthma gyógyszeres kezelésére... 221 10.1.7. Oxigén... 221 10.2. Köhögéscsillapítók... 224 10.2.1. Centrális támadáspontú szerek... 225 10.2.2. Perifériás támadáspontú szerek... 226 10.3. Köptetők... 227 10.3.1. Szekréciót fokozó szerek (secretolyticumok)... 227 10.3.2. Nyákoldók (mucolytikumok)... 230 10.3.2. Szekretomotorikumok... 231 10.3.3. Surfactant anyagok... 231 11. Az emésztőrendszer gyógyszertana... 232 11.1. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei... 232 5
11.2. A gyomorsav szekréció mechanizmusa... 233 11.3. A gyomorsav szekréció gátlása... 235 11.3.1. Hisztamin H 2 -receptor gátlók... 235 11.3.2. Muszkarinreceptor antagonisták... 236 11.3.3. Protonpumpagátlók... 237 11.3.4. Egyéb szekréciógátló vegyületek... 238 11.4. Az elválasztott gyomorsósav közömbösítése... 238 11.5. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése... 240 11.5.1. Sucralfat... 240 11.5.2. Kolloidális bizmutvegyületek... 241 11.5.3. Prosztaglandinok... 241 11.6. A HP eradikálása... 242 11.7. Az emésztés farmakológiája, máj és epeműködésre ható szerek... 243 11.7.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása illetve hiányának pótlása... 243 11.7.2. Az emésztőenzimek pótlása... 244 11.8. Máj- és epeműkődésre ható szerk... 244 11.8.1. Epesavak... 245 11.8.2. Májműkődésre ható szerek... 247 11.9. Hashajtók és hasmenést gátló szerek... 249 11.9.1. Hashajtók... 249 11.9.2. Hasmenést gátló szerek (obstipánsok)... 255 11.10. Hánytatók és hányáscsillapítók... 259 11.10.1. Hánytatók... 261 11.10.2. Hányáscsillapítók... 261 11.11. A gyomor- és bélmotilitást fokozó (prokinetikus) és csökkentő (görcsoldó) szerek... 266 11.11.1. Prokinetikus szerek... 266 11.11.2. Görcsoldók... 269 11.12. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek... 271 6
1. Általános gyógyszertan 1.1. A gyógyszertan tárgya és ágai A gyógyszertan (farmakológia) az élő szervezetek és az élő szervezetek működését befolyásoló anyagok (farmaconok) között fellépő kölcsönhatásokat tanulmányozó tudományág. Legfontosabb ága az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az ember, és a betegségek megelőzésére (prevenció), felismerésére (diagnosztizálás), gyógyítására (szanálás), használt anyagokkal foglalkozik. A pharmacon (gör.) gyógyszert, mérget, kábítószert egyaránt jelent, ezért használata nem azonos a magyar gyógyszer szóval. A gyógyszertan szerteágazó tudomány, magában foglalja az alábbi ágakat: o Farmakodinámia: a gyógyszerek hatásait, hatásmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a folyamatokat, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben. o Farmakokinetika: Követi a gyógyszerek sorsát az emberi szervezeten belül. o Kísérletes gyógyszertan: a laboratóriumi körülmények között végzett kísérletek összességét öleli fel. o Klinikai farmakológia: a gyógyszertani ismeretek emberre való alkalmazásával foglalkozik. o Toxikológia (méregtan): a farmakonok által az emberi szervezetre gyakorolt káros hatásokkal foglalkozik. Az orvosi toxikológia feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak a tanulmányozása. o A gyógyszerészet (farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően, nem a gyógyszerek és az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival foglalkozó tudomány. A gyógyszertan és a gyógyszeres terápia kialakulásának rövid története Már az ősember megismert bizonyos olyan anyagokat, amelyek használata során bódító, részegítő, izgató, hánytató, hashajtó, fájdalomcsillapító hatást ért el. De az első következetesen használt, farmakológiai hatást kiváltó szer a nyílméreg volt. Az egyik legrégebbi, gyógyszerként használt szer, amelyről írásos bizonyíték maradt fenn a ricinusolaj, amelyet az óegyiptomi, un. Ebers papiruszok említenek, mint hashajtót. Afrikában, Ázsiában, Dél- 7
Amerikában mindmáig fennmaradt a hagyományos orvoslás szájhagyományon alapuló formája. Ám, például Indiában ezeknek a tradicionális orvoslási formáknak létezik egy írott oktatási változata is. Európában a tapasztalatból származó ismeretek rendszerezése a Hippokratész nevéhez kapcsolódik, akitől a primum nil nocere (előszór is ne árts) kijelentés is származik. A továbbiakban, egészen a XV- XVI. századig a Galenus által a Galenica-ban összefoglalt irányelvek alapján folyt a gyógyítás. Ennek a Paracelsus-i felfogás vetett részben véget. Paracelsus ugyanis a tapasztalati út fontosságát hirdette. A XVIII. században az ún. allopátia irányzat jelent meg, majd tanának ellenhatásaként a XIX. században következett Hahnemann tanítása, az ún. homeopátia, mely az utóbbi időben újra divatba jött. A gyógyszeres terápia tudományos alapjának megteremtése a Claude Bernard nevéhez kapcsolódik, aki a kuráré vizsgálata során elvégezte az első pontos farmakológiai analízist, és ezzel lefektette az experimentális farmakológia alapköveit. Ettől kezdve a farmakológia egyenes irányú fejlődése figyelhető meg: a XIX. században a Dorpat-i (ma Tartu, Észtország, akkor német nyelvű oroszországi univerzitás volt) egyetemen Buchheim vezetésével megalapították az első önálló gyógyszertani tanszéket. Tanítványát, a lett származású Schmiedeberget, tekintik a modern gyógyszertani oktatás megalapítójának. Az experimentális farmakológiai irányzat eredményei csak a XX. században kezdtek megmutatkozni. A kemoterápia alapjainak lerakása (Ehrlich) és az antibakteriális terápia kibontakozása (Domagk, Fleming, Waksman), az endokrinológia nagy felfedezései (Banting és Best, Minot és Murphy) mérföldköveknek számítanak. Rendkívüli jelentősége volt a gyógyszer receptorok felismerésének, melynek nyomán egyre többet tudunk a gyógyszerhatás molekuláris mechanizmusairól. Az utóbbi években a természetes, növényi vagy állati eredetű szerek helyét egyre inkább elfoglalják a biotechnológiai vagy géntechnológiai eljárásokkal előállított ún. humán eredetű szerek. A magyar gyógyszertan kiemelkedő alakjai meg kell említeni Hőgyes Endre és Bókay Árpád nevét, majd az ők tanítványai közül Issekutz Bélát, Knoll Józsefet és a MTA volt elnökét Vizi Szilvesztert. 1.2. A gyógyszer fogalma, farmakográfia A gyógyszer olyan anyag, amelyet betegségek megelőzésére, gyógyítására vagy diagnosztizálására használhatunk. A gyógyszerek lehetnek mesterségesen előállított vegyi anyagok vagy természetes eredetű (általában növényi) anyagok. 8
A gyógyszerek előírásának módszereit a farmakográfia foglalja magában. Gyógyszerelésnek a gyógyszer szedésének előírását nevezzük. A legtöbb gyógyszer kizárólag orvosi rendelvény (recept, vény) alapján szedhető. Az előírt szer lehet gyári vagy magisztrális készítmény. A magisztrális gyógyszer felírása az orvos feladata. A magisztrális recept megírásakor meg kell adni a hatóanyag és a vivőszer megnevezését, ezek adagjait, az adagolás módját és időtartamát. A gyári gyógyszerek törzskönyvezett, ipari mennyiségben, ellenőrzött körülmények között gyártott készítmények. A gyógyhatású szerek osztályozása A gyógyszereket számos szempont figyelembevételével különböző csoportokba sorolhatjuk, így figyelembe vehetjük az előfordulást, eredetet, a hatásmechanizmus helyét, a hatás irányát, intenzitását, idejét és célpontját (1.1 Táblázat). 1.1 Táblázat: A gyógyszerek osztályozása Szempont Csoport Megjegyzések, példák Előfordulás szerint a. fiziológiás b. xenobiotikus anyagok A szervezetben is termelődnek (kortizol, inzulin, adrenalin) A szervezetben nem termelődnek (penicillin) Eredet szerint a. természetes b. szemiszintetikus c. szintetikus pld. Extractum Belladonnae siccum pld. penicillinum pld. ranitidin Hatásmechanizmus helye a. helyi hatású b. szisztemás hatású pld. kenőcsök, szemcseppek pld. fájdalomcsillapítók Hatásmechanizmus módja a. direkt b. indirekt pld. adrenalin pld. guanethidin A hatás iránya a. serkentő (stimuláló) b. gátló (deprimáló) pld. acetilkolin pld. atropin A hatás intenzitása a. erős b. közepe c. gyenge pld. noradrenalin pld. efedrin pld. fenilefrin A hatás ideje a. azonnali hatás b. késői hatás pld. nitroglycerin pld. pentaerythril tetranitrat 9
c. irreverzibilis hatás pld. phenoxybenzamin Gyógyszer-hatás a. főhatás pld. a vérnyomáscsökkentő szer ritmuszavart b. mellékhatás okoz A hatás célpontja a. organotrop Az emberi szervezetre ható b. parazitotrop Az emberi szervezet valamely élősködőjére hat A magisztrális és gyári készítményeket gyógyszerformák szerint is osztályozhatjuk: I. Szilárd készítmények: 1) Osztatlan porok: kanállal adagolhatóak, erős hatású szert nem tartalmazhatnak. Léteznek külsőleges és belsőleges alkalmazású készítmények. 2) Osztott porok: pontos adagolásuk lehetséges. 3) Granulátum: nagyobb porszemcsét jelent. Általában kanállal adagolják, de létezik tasakban kiszerelt formában is. 4) Pellet: szabályos gömb alakú szemcsékből álló készítmény. 5) Tabletta: a porok préselése során nyert készítmények. A tabletták léteznek orális, sublinguális, vaginális vagy implantációs bejuttatási formákban. 6) Drazsé: bevont felületű tabletta. A bevonat általában cukor tartalmú, íz javító szereppel rendelkezik, de a modern készítmények esetében a felszívódás szabályozásában, késleltetésében is szerepe van. 7) Pilula: galenikai laborokban előállítható gyógyszerforma. 8) Kapszulák: gyógyszertokban található (általában rossz ízű) porok, granulák vagy folyadékok. II. Félszilárd készítmények 9) Kúpok: végbélkúp és hüvelygolyó formájában léteznek. Vivőanyaguk testhőmérsékleten olvad (általában kakaóvaj vagy Adeps solidus). 10) Kenőcsök, krémek: bőrfelületek vagy nyálkahártyák kezelésére használhatóak. A krém vízzel lemosható, olaj/víz típusú, míg a kenőcs zsírosabb, víz/olaj típusú. A szemkenőcsöket aszeptikus körülmények között készítik. III. Folyékony készítmények 11) Oldatok: alapkövetelmény, hogy a hatóanyagoknak tökéletesen kell oldódniuk, és állás közben sem válhatnak ki. Ha ennek a feltételnek nem felelnek meg, segédanyag hozzáadással szuszpenzió vagy emulzió készíthető. Ilyenkor figyelni kell, hogy alkalmazás előtt fel kell rázni. Az oldatok közül a cseppek jelentik a legpontosabb adagolást. Létezik szemcsepp, fülcsepp és orrcsepp. IV. Gázhalmazállapotú készítmények 10
12) Aerosolok: porlasztó segítségével belélegezhető porok vagy folyadékok. V. Egyéb 13) Injekció: steril por vagy folyadék állagú ampullába/fiolába zárt anyag. Pontos adagolást, gyors hatás elérését biztosítja. Fontos az aszepszis-antiszepszis szabályainak a betartása. 14) Gyógyszerterápiás rendszerek: programozott hatóanyag-leadást biztosítanak. Lehetnek szisztémás vagy helyi hatású szerek. Léteznek transzdermális tapaszok (TTS), infúziós rendszerek és per os rendszerek. 15) További készítmények a főzet (decoctum), forrázat (infusum), tinktúra (alkoholos növényi kivonat), toroköblögetők (gargarismata), mosások (lotiones), öblögetések (irrigationes). Az egyes gyógyszerformák különböző utakon juttathatók be a szervezetbe (1.2 Táblázat). 1.2 Táblázat: A gyógyszerbejuttatás lehetőségei Alkalmazás helye Alkalmazás módja Gyógyszerforma Példák Nem invazív Emésztőrendszer nyálkahártya per os per lingualis sublingualis rectalis Egyéb nyálkahártya orr hörgők, tüdő kötőhártya (szem) hüvely húgycső oldat (solutio) szirup keverék tabletta kapszula tabletta tabletta kúp spray csepp spray csepp inhalációs por csepp kenőcs kúp golyó oldat opiumoldat Ambroxol szirup Maalox, Panadol Aspirin Ampicilin Fenosept Nitroglycerin Indometacin Bixtonim xylo Rinofug Ventolin Bromhexin Intal chloramphenicol Aciclovir Ketoconazol Poligynax Clotrimazol 11
pálca, oldat Alprostadil Bőr felület kenőcs krém rázókeverék Fluocinolon Fenilbutazon Mixtura agitanda Invazív Közvetlenül a vérpályába: intravénás, intraarteriális, intracardiális A vérpályán kívül: subcutan, intramuscularis, intratecalis, intraperitonealis, intraarticularis, intrapleuralis Implantációs: bőr alatti kötőszövet 2. Farmakokinetika Farmakokinetika a gyógyszertannak azon ága, amely leírja a gyógyszerek sorsát a szervezetben, azaz a szervezet hatását a gyógyszerre. A gyógyszermolekula mozgásának törvényszerűségeit írja le, szervezeti feltételek között. A farmakokinetika foglalkozik tehát a gyógyszerek felszívódásával, eloszlásával, anyagcseréjével és kiürülésével. (2.1 ábra) 2.1. A gyógyszerek felszívódása Ahhoz, hogy a gyógyszerek kifejthessék a szervezeten belül a kívánt hatást, el kell jutniuk a célszervhez. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát nevezzük felszívódásnak, a vérből a hatás helyére, azaz a szövetekbe jutást pedig eloszlásnak. A felszívódás és az eloszlás (később pedig az elimináció) során a gyógyszermolekuláknak át kell jutniuk a biológiai membránokon. A biológiai membránok mozaikfelépítésű, inkább folyékony, mintsem szilárd szerkezetek, amelyek bimolekuláris lipoidrétegből állnak. Szerkezetüknél fogva megengedik a vízoldékony és a zsíroldékony anyagok átjutását is. A sejtmembránok lipidszerkezetüknél fogva nem jelentenek akadályt a zsíroldékony molekulák számára, a vízoldékonyak közül a kisebbek a pórusokon, a nagyobb molekulák pedig a csatornákon keresztül jutnak át. Ugyanakkor a membránok vázat is képeznek, amelyben receptormolekulák és enzimek helyezkednek el. A felszívódást befolyásoló tényezők 12
A gyógyszerek felszívódását tekintve a legfontosabb befolyásoló tényező a lipoid-víz közötti megoszlási hányados. Ez azt jelenti, hogy a molekula milyen mértékben oszlik meg a szerves és a vizes fázis között: a vizes fázis ebben az esetben a puffer hatású plazmát, az organikus fázis pedig a membránt jelenti. Továbbá fontos tényező a disszociációs konstans (K d ), amely azt mutatja meg, hogy egy adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált illetve nem ionizált az oldó közeg ph-ján. Az előbbiekből már következik, hogy a felszívódást befolyásolja a gyógyszerek ph-ja is. A disszociációs konstans és a ph közötti összefüggéseket a Henderson-Hasselbach féle egyenletek mutatják (2.2 Ábra). pk d a disszociációs konstans negatív logaritmusa [C] koncentráció Ugyanakkor a gyógyszerek felszívódását befolyásolják a fizikokémiai tulajdonságok, a bevitt gyógyszerforma és a gyógyszer felépítésében megtalálható egyéb anyagok. A gyógyszermolekulák transzportjának a törvényszerűségei A gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről bejusson a szisztémás keringésbe (kivéve intravaszkuláris adagolás). A gyógyszernek csak az a része hasznosul, amelyik bejut a keringésbe. A gyógyszermolekulák szállításában a következő folyamatok vesznek részt: 1. Passzív diffúzió: a gyógyszermolekulák koncentrációgrádiens irányába történő vándorlása. A folyamat addig tart, ameddig a membrán két oldalán a koncentráció kiegyenlítődik. Ez a gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és legfontosabb útja. A folyamat intenzitását elsősorban a molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosa befolyásolja, ugyanis legkönnyebben a magas megoszlási hányadossal rendelkező szerek vándorolnak. A passzív diffúzió szabályait a Fick-törvény írja le (2.3 ábra) ahol: v a transzport sebessége; D a diffúziós koefficiens; L a membrán vastagsága; A a membrán területe; K a megoszlási hányados 2. Filtráció: függ a membrán két oldalán levő nyomástól, a gyógyszermolekula nagyságától valamint a membrán pórusainak a nagyságától. A filtrációs nyomás a vérnyomásból adódik. 13
3. Tömeges szállítás (bulk flow) a vérárammal: ebben az esetben a szállítást a molekula mérete, zsírvagy vízoldékonysága egyáltalán nem befolyásolja. A vérkeringés rövid idő alatt a szervezet bármely pontjára eljuttatja az anyagokat, és a kapillárisfalon való átjutás gyorsabb, mint a penetráció bármilyen más membránon. A tömeges szállítást kizárólag a keringés és a perctérfogat befolyásolja. 4. Aktív transzport: ebben az esetben a molekulák a koncentrációgrádiens ellenében vándorolnak, és ehhez a folyamathoz energia szükséges. A transzporthoz elengedhetetlenül szükséges egy hordozó molekula, az ún. carrier-fehérje vagy pumpa jelenléte, amellyel a gyógyszer komplexet képez. Az aktív transzport szelektív folyamat, a hordozófehérjék anyagspecifikusak. Ezenkívül jellemző rá, hogy a folyamat telíthető és hőmérsékletfüggő. Az aktív transzport ismerete kettős jelentőséggel bír: egyrészt néhány gyógyszer felszívódását, eliminációját biztosítja, másrészt számos gyógyszer éppen azáltal hat, hogy gátolja a szervezetben valamely endogén molekula aktív felszívódását (pld. a triciklikus antidepresszánsok). Az aktív transzport folyamatában résztvevő transzporter molekulák sokfélék, de alapvetően négy család különböztethető meg: az organikus kation transzporterek (OCT), organikus anion transzporterek (OALT, OATP), a multidrug resistance protein (MDR) és a multi resistance associated protein (MRP). 5. Facilitált transzport (diffúzió): az aktív transzporthoz hasonló folyamat, csak annyiban tér el attól, hogy koncentrációgrádiens irányába szállít, ezért nem energiaigényes. 6. Ionpártranszport: lényege az, hogy az erősen ionizált molekulák ionpárt képeznek a tápcsatorna mucinjával, és így polaritásukat árnyékolják, ezt követően pedig passzív diffúzióval felszívódhatnak. 7. Endocitózis: az a folyamat, amikor a sejt membránja körülfogja és bekebelezi a gyógyszermolekulát. Két formája van a fagocitózis, amikor a sejt felszínére adszorbeált részecskék (baktériumok, vírusok, gyógyszermolekulák) felvétele és a pinocitózis, amikor folyékony anyagok felvétele megy végbe. A fordított irányú folyamatot exocitózisnak nevezzük. Az endocitózis folyamata napjaink kutatásaink egyik fő területe, ugyanis a sejt endocitózis képessége felhasználható arra, hogy a gyógyszert szelektíven halmozzuk fel bizonyos sejtekben pld. tumorsejtek, és így a mellékhatásaik jelentősen lecsökkenthetőek. Az átjutás mindig jobban megy a zsíroldékony, nem ionizált formáknak, míg a vízoldékony, ionizált változatok nehezebben jutnak át. A felszívódás kinetikáját tekintve megkülönböztetünk 1 rendű folyamatot (ez jellemző a gyógyszerek többségére), amikoris a sebesség koncentrációfüggő, illetve 0 rendű, amikor a felszívódás sebessége állandó. (2.4 ábra) 14
A gyógyszerek felszívódása a különböző helyekről A gyógyszerek felszívódása a szájüregből A gyógyszereket leggyakrabban szájon keresztül adagoljuk, ez a per os adagolás. A szájüreg alkalmas a gyógyszerek felszívódására, mert bő a vérellátása és vékony a nyálkahártyája (epithelium). Kedvezőtlen a kis felszívófelület, de ezt kompenzálja az előbb említett két jellemző. A ph közel semleges (ph 6). Ilyen körülmények között a molekulák nagy része disszociálatlan, így lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak. A nikotin például gyenge bázis (ph 8,5) a szájüregből négyszer gyorsabban szívódik fel, mint a gyomor-bélhuzamból, éppen amiatt, hogy a szájüregben a molekulák nagyrésze nem ionizált. Ezt használják ki a nikotinos rágótabletták előállításánál. A szilárd gyógyszerformák viszonylag rövid ideig tartózkodnak a szájüregben, ezért innen aránylag kis mennyiségben szívódnak fel. De például sublinguális adagolás esetén (pld. nitroglicerin) a felszívódás teljessé tehető. A szájüregből felszívódó, direkt a szisztémás vérkeringésbe jutó szerek ugyanis elkerülik az ún. first pass effektust, azaz nem metabolizálódnak a májban idő előtt. A gyógyszerek felszívódása a gyomorból A gyomorból a felszívódást elősegíti a gyomor nagy felszíne és a bő vérellátás. A gyomornedv alacsony ph-ja (ph 1-2) miatt a bázikus gyógyszerek ionizálódnak (a gyógyszerek zöme bázikus), és nem szívódnak fel. A bázikus gyógyszereknek el kell jutniuk a bélhuzamba, ahhoz, hogy felszívódhassanak. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy a bázikus gyógyszerek mennyi idő múlva szívódnak fel. A savas jellegű gyógyszerek jól felszívódnak a gyomorból. A gyomor motilitását (összehúzódások, ürülés) több tényező befolyásolja. Ezek közül meg kell említeni a következőket: a fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, a testhelyzet, a pszichés állapot. A gyomor legintenzívebb összehúzódásai éhség alatt vannak. A motilitást csökkenti a jóllakottság, a fekvő helyzet és az antikolinerg szerek. Egyáltalán nem mindegy, hogy az egyes gyógyszereket evés előtt vagy étkezés után adagoljuk. Figyelembe kell venni, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint amikor a gyomor telt. Ezért a savra érzékeny gyógyszereket, valamint azokat, amelyek a gyomor falát károsíthatják, étkezés után ajánlatos bevenni. A gyomor az egyetlen szerv az emberi szervezetben, ahol a gyomor lumene (ürege) ph 1 és a gyomor falát ellátó vérpálya ph 7,4 között a biológia membrán ilyen ph különbséget határol el egymástól. Ennek a tényezőnek a következménye az, hogy a vérből a nem ionizált, zsíroldékony 15
molekulák bejutnak a gyomor lumenébe, ahol ionizálódnak, és így számukra a membrán átjárhatatlanná válik. És ez a folyamat addig tart, ameddig a membrán két oldalán azonos koncentráció alakul ki. Érdekes, hogy azok a szerek, amelyeket intravénásan adagolunk, de így a gyomorba jutnak, a belekből úgy szívódnak fel, mintha szájon keresztül adagoltuk volna. A savas jellegű vegyületek disszociációja visszaszorul a gyomor lumenében, ezért ezek átjutnak a biológiai membránon, és bekerülnek a keringésbe. Mivel a vér ph-ja 7,4 ezek a molekulák ionizálódnak és a folyamat mindaddig tart, ameddig a gyógyszer teljes mennyisége felszívódik. A gyógyszerek felszívódása a belekből A vékonybélből duodenum, ileum, jejunum való felszívódást elősegíti a speciális felszívó hengerhám, a nagyon nagy felszívó felület (a nyálkahártya felületét a bélbolyhok megsokszorozzák), a bőséges vér- és nyirokkeringés és a ph amely 5-6 között van. A gyógyszerek felszívódása általában befejeződik a jejunum felső szakaszán. Felszívódási mechanizmusokat tekintve, a belek szintjén valamennyi előfordul, így a passzív diffúzió, facilitált diffúzió, aktív transzport, endocitózis, filtráció. A belekből való felszívódást befolyásolja az áthaladás sebessége: a lassú áthaladás elősegíti, a gyors áthaladás hasmenéses állapot csökkenti a felszívódás mértékét. A vastagbélnek (colon) főként a gyors perisztaltikával járó állapotok esetében van szerepe a felszívódásban, mert különben a felszívódás már korábban befejeződik. A végbél (rectum) különösen fontos adagolási lehetőség minden olyan esetben, amikor a beteg nem működik együtt: kisgyerek, eszméletlen beteg, illetve, ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártyaizgalmat okoz (hányingert, hányást). A végbélből felszívódó szerek szintén elkerülik a first pass effektust (mert a v. cava inferiorba jutnak). A gyomor-béltraktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők A korábbiakban már felsorolt befolyásoló tényezők mellett fontos néhány, a gyomor-bélrendszerre specifikus tényezőt is megemlíteni, így például a gyomor ürülési sebességét, a belek motilitását is. A gyomor ürülési sebességét bizonyos tényezők fokozzák (folyadékok bevitele, duodenumfekély, hasnyálmirigy-gyulladás, kolinerg-vegyületek), míg mások csökkentik (szilárd táplálékok, zsírok, savak, hasi trauma, fájdalom, szülés, diabetes mellitus, fájdalomcsillapítók) azt. A belek motilitását tekintve tudni kell, hogy a keverőmozgások előnyösen befolyásolják a felszívódást, míg a hasmenés csökkenti. A gyógyszerek felszívódása a tüdőből 16
A tüdőből való felszívódást elősegíti a nagy alveoláris felület (50-100 m 2 ), a vékony membrán, a jó vérellátás, hiszen a tüdő az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a áthalad. A vér és a levegő közötti megoszlási hányados szintén jelentősen befolyásolja a tüdőből való felszívódást. A tüdő különböző területei a levegő-átáramlásuk függvényében különbözőképpen vesznek részt a felszívódásban. A tüdő szintjén számos vegyület alkalmazható, így gázok, voletábilis anesztetikumok, aerosolok. adagolhatók itt. A felszívódási lehetőségek közül kiemelkedő jelentőségű a passzív és facilitált diffúzió valamint a fagocitózis. Legjobbak az 1 és 5 mikron közötti átmérővel rendelkező részecskék. Az ennél nagyobb átmérőjüek elakadnak a felső légutakban, míg az ennél kissebek legtöbbje pedig hatás nélkül, azonnal távozik a kilélegzett levegővel. A gyógyszerek felszívódása a bőr felületéről A bőr felületéről való felszívódást elősegíti a nagy felszín, a jó vér- és nyirokellátás, ugyanakkor gátolja az elszarusodó laphám. A krémek és kenőcsök általában nem szívódnak fel, hanem helyi hatást idéznek elő. A nagy lipoid-víz megoszlási hányadosú molekulák felszívódása jelentős lehet a bőrön keresztül. A felszívódást fokozni lehet dörzsöléssel (helyi vérbőség), párolgásgátló anyagok alkalmazásával, mint pld. zárótapasz felhasználásával. Zárótapasz hatására akár 50%-al megnőhet a hámsejtek víztartalma, a duzzadás a sejtek fellazulását eredményezi. A bőrfelszívódás a tapaszok megjelenésével vált terápiás értékűvé A tapaszok előnyei közé tartózik, hogy nem együttműködő betegek esetében is lehet használni, kényelmesen alkalmazható, a felszívódás jól szabályozható, túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani. Léteznek programozott kioldású gyógyszerek ez úgy érhető el, ha a hatóanyagot gyantához, abszorbenshez kötik. A tapaszok alkalmazásával elkerülhető a változó vérkoncentráció. A bőrön keresztül liposzómákhoz kötött gyógyszereket is be lehet juttatni. Ebben az esetben a szer gyorsan felszívódik, és a bőrben képez raktárakat. Hátránya, hogy túladagolás esetén nem lehet megszüntetni a további beáramlást. A gyógyszerek parenterális felszívódása Leggyakoribb az izomba (im.) és a bőr alatti kötőszövetbe (sc.) történő adagolás. 17
Mindkét esetben gyors felszívódás tapasztalható, de intramuscularisan gyorsabb. A felszívódást befolyásolja a helyi vérellátás és a kötőszövet denzitása. Érszűkítő-, értágító szerek párhuzamos adagolása jelentősen befolyásolja az adagolást, főleg a helyi érzéstelenítőket szokás érszűkítőkkel együtt adni. Léteznek olyan parenterális készítmények, amelyek raktárt (depót) képeznek a beadás helyén, és napokig, hetekig megfelelő vérszintet biztosítanak. Intravénás (iv.) adagolás esetén nem beszélhetünk felszívódásról, mert a szer közvetlenül a vérbe jut, fő veszélye a túladagolás. Előnye, hogy nagy mennyiség is bevihető (perfúzió, infúzió), és lehet kevésbé semleges ph-jú is. A felszívódás lassítása A felszívódás lassítása bizonyos esetekben előnyös lehet. Ezáltal megvalósítható a tartós és egyenletes általános hatás biztosítása, ritkább bevitel mellett; a helyi hatás megnyújtása, valamint az általános mérgező hatások csökkentése. A lassú felszívódású, retard készítmények bevihetők intramuscularisan, amikor oldat helyett szuszpenziót fecskendeznek be, és így először oldódnia kell az anyagnak. Ilyen készítmények pl. a Moldamin, egyes észterek, makromolekuláris vivőanyagok. De bejuttathatók bőrön keresztül, transzdermális terápiás szisztémák (TTS) segítségével vagy steril tabletták bőr alá való ültetésével, pl. a disulfiram, egyes hormonok. Ugyanakkor retard készítmények adagolhatók a tápcsatornán keresztül is: például a drazsék bevonásával úgy, hogy a hatóanyagok két rétegben helyezkednek el, a külsőt könnyebben oldódó, a belsőt ellenállóbb védőréteg borítja. Programozott gyógyszerleadású készítmények használatosak a szemészetben is. 2.2. A gyógyszerek eloszlása A gyógyszerek eloszlása (disztribúció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszer a szisztémás keringésből a szövetekbe jut (2.5 ábra) Az eloszlást befolyásoló tényezők: a kapillárisok permeabilitása a szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége a gyógyszerek plazma- és szöveti-fehérje kötődése a helyi ph eltérések a transzportmechanizmusok fajtái a különböző szöveti membránok permeabilitása 18
Az eloszlásra jellemző, hogy a kapillárisokból a sejtközötti térbe jutás gyors folyamat, mivel a kapillárisfal membránja, az endotélium laza szerkezetű, kivéve a központi idegrendszer szintjén. A gyógyszermolekulák az endoteliális fenesztrációkon keresztül a vérnyomás erejével filtrálódnak az interstitialis térbe, különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége nagy. A véráramlásnak köszönhetően a szervezet valamennyi szövetéhez egyszerre jut a gyógyszerkínálat, ezek után pedig az, hogy egy bizonyos szerv mennyit vesz fel a gyógyszerből, a bizonyos szerv szöveti tulajdonságaitól függ. A gyógyszerek az eloszlás során a szervezet vízterébe (kompartment) jutnak. A víztér több részből áll össze (2.6 ábra) A szervezet vízterei: a. összvíztér: a testtömeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyén esetén kb. 42 l) nők esetében kisebb b. vér: az összvíztér kb. 12%-a (42 l esetén kb. 5 l) c. intersticiális tér: az összvíztér kb. 25%-a (42 l esetén kb. 10 l) d. intracelluláris tér: az összvíztér kb. 50%-a (42 l esetén kb. 20 l) e. zsírszövet: mennyisége nagyon változó, általában a fennmaradó mennyiség nagy részét teszi ki (az összvíztér kb. 12%-a) f. transzcelluláris tér: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinális, a peritoneális, a pleurális, a synoviális folyadék, a szem csarnokvize valamint az emésztőnedvek tartóznak ebbe a kategóriába. Látszólagos eloszlási térfogat (V d ) Az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja megegyezne a mérési időpontban tapasztalt koncentrációval. Úgy számítható ki, ha az iv.-n beadott gyógyszer mennyiségét elosszuk a plazmaszinttel egy olyan időpontban, amikor az eloszlási egyensúly beállt. V d = Q/ Co ahol: V d a látszólagos eloszlási térfogat (liter), Q az adag (mg), Co a koncentráció (mg/l)) Virtuális, nem reális jellemző, kiszámításánál az feltételezzük, hogy a beadott szer nem metabolizálódik, nem ürül, és a koncentráció meghatározásának pillanatában beállt az egyensúly. A 19
feltételeknek úgy lehet a legjobban megfelelni, ha a szert iv. bolusban adjuk be és a koncentrációt a beadást követő néhány másodpercen belül határozzuk meg. A V d értékéből különböző következtetéseket lehet levonni. Így például, ha az érték kisebb, mint 5 l, a szer csak a vérben oszlott el, aminek oka valószínűleg az erős kötődés a vér fehérjemolekuláihoz, ha az érték 12 l, a szer bejutott az extracelluláris térbe is, ha nagyobb, mint 12 l, akkor az intracelluláris térbe is bejutott. Amikor a V d nagyobb, mint a szervezet összvíztere, ez arra utal, hogy a szer valahol (pl. a zsírszövetben) felgyülemlett. A gyógyszerek szelektív akkumulációja A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szövetekben szelektív felhalmozódás tapasztalható. A szelektív felhalmozódás függ attól, hogy a szív perctérfogatának hány százaléka áramlik át a szöveten, függ a liter/perc vérátáramlástól, függ a szövet nagyságától (a szervezet össztömegének hány százalékát teszi ki) és függ a szövet perfúziós állandójától, vagyis, hogy 100 g szöveten 1 perc alatt hány ml vér áramlik át. A vese a perctérfogat kb. 25%-t kapja és perfúziós aránya 350, ami azt jelenti, hogy a vesében a gyógyszer felhalmozódás jelentős. Ez a kiválasztásnak egyik fontos tényezője. A szívből jövő vér teljes mennyisége átáramlik a tüdőn, ez az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átáramlik, és perfúziós aránya is magas (400), sőt felülete alkalmas a gyógyszerek megkötésére, emiatt a gyógyszerek felhalmozódása (főleg a bázikus jellegű vegyületek esetében) a tüdőben jelentős, például az amfetamin a vérszintnek akár 200-szorosát is elérheti a tüdőben. A zsírszövet mindössze a perctérfogat 10%-t kapja és perfúziós aránya 5. De a nagy lipoid-víz megoszlású molekulák fokozott affinitással kötődnek a zsírszövetben, például az intravénás altatóként használt thiopentálnak 70%-a a beadást követő 2-3 órán belül a zsírszövetben halmozódik fel. Léteznek olyan szerek, amelyek esetében kihasználják a zsírszövetben való felhalmozódást, és azt, hogy onnan hosszú ideig hatékony adagban szabadulnak fel. Az éhezés csökkenti a zsírszövet mennyiségét, ilyenkor onnan nagy mennyiségű gyógyszer szabadulhat fel. A csontszövet viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerfelhalmozódás szempontjából, mégis vannak bizonyos szerek, amelyek fokozottabban halmozódhatnak fel a csontokban, és gyermekekben csontképződési zavarokat okozhatnak. Ilyenek például a tetraciklinek és a nehézfém sók. Néhány gyógyszer nagy affinitással kötődik a retina melanin nevű pigmentjéhez és súlyos látási zavarokat okozhat. Ilyenek például a fenotiazin-származékok és az antimaláriás chloroquin. Biológiai barrierek a szervezetben 20
A szervezetbe jutott gyógyszerek bizonyos szervekbe nehezebben jutnak be. Az idegrendszer, a méhlepény és a herék szintjén ez bizonyos módosult szerkezetű endothel részeknek köszönhető. A központi idegrendszer szintjén az endothelium tömöttebb, visszatartó funkcióval rendelkezik. Ezt nevezzük vér-agy gátnak. A vér-agy gátnak köszönhetően, a vízoldékony vegyületek sokkal nehezebben jutnak be a KIR-be, mint más szövetekbe. Itt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a pórusokon, hanem az endothel-membránon kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak az idegszövetbe. Gyulladás- vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a vér-agy gát visszatartó funkciója, emiatt olyan gyógyszerek is átjuthatnak, amelyeket az egészséges barrier visszatart. Figyelembe kell venni azt is, hogy újszülött- és kisgyermekkorban olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnőttkorban már nem tudnak áthatolni. A részben anyai részben magzati vérrel ellátott méhlepény különböző eredetű ereit komplex biológiai membrán választja el egymástól, ezt nevezzük placentabarriernek. A placenta barrierfunkciója azonban nem abszolút, ugyanis a lipoidoldékony molekulák jól átjutnak rajta, míg a lipofób molekulákat megakadályozza az átjutásban. Az átjutás ugyanakkor a molekula nagyságától is függ: a 600 dalton alattiak könnyen, a 600-1000 dalton közöttiek gyengén, míg az 1000 daltonnál nagyobb molekulák nem jutnak át a magzati keringésbe. A placenta vérátáramlása jelentős, így a magzatban magas gyógyszer koncentráció jöhet létre. Az alkohol és a drogok könnyen átjutnak a barrieren, és a dohányzó anyák vérének karboxihemoglobin-tartalma a magzat oxigenizációját is rontja. Férfiak esetében a here-vér barriert kell megemlíteni, amelynek szelektivitása hasonló a placentáéhoz, és célja a hímivarsejtek védelme. A gyógyszerek fehérjekötődése A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz, legfőképpen az albuminhoz, de kapcsolódhatnak globulinokhoz, transzferrinhez, cöruloplazminhoz, a gliko- és a lipoproteinekhez is. A kötődés befolyásolja az eloszlást, a metabolizációt és a kiürülést. A kötött molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a nem-kötött (plazmában oldott) molekulák között dinamikus egyensúly van. A kötődési kapacitás telíthető, ennek egyik következménye, hogy a fehérjekötődés elnyújthatja a gyógyszerhatást. A gyógyszeradag növelésével a telítési dózis elérése után a hatás ugrásszerű növekedése figyelhető meg. A kötőhelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben több szer együttes adása esetén kompetició figyelhető meg. A redisztribució az a folyamat, amelynek során egy szer az elsődleges felhalmozódás helyéről a másodlagos eloszlási helyre jut. A másodlagos raktározási hely a hatás kialakulásának szempontjából 21
tekintve semleges. Például a narkotikumok elsődlegesen a KIR-ben halmozódnak fel (a jó vérellátás következményeként), majd a bőr alatti zsírszövetbe jutnak. 2.3. A gyógyszerek metabolizmusa A gyógyszerek metabolizmusa (biotranszformáció) a vegyület kémiai szerkezetét és fizikokémiai tulajdonságai megváltoztató folyamat. A gyógyszerek (többségükben) a szervezet számára testidegen anyagok, nem épülnek be a szerkezeti elemekbe és nem hasznosíthatóak energiaforrásként. Testidegen jellegűknél fogva a gyógyszereknek ki kell ürülniük a szervezetből. A metabolizmus az a folyamat amely inaktiválhatja a gyógyszert, de van, amikor a metabolit hatékonyabb, mint az eredeti molekula, ilyenkor az eredeti gyógyszer a prodrug, a termék pedig az aktív metabolit. A metabolizmus azonban minden esetben fokozza a szer polaritását, és ezáltal elősegíti annak kiürülését. A gyógyszerhatás megszűnésért tehát a kiürülés mellett a metabolizmus is felelős. A gyógyszerek metabolikus átalakulását is enzimrendszerek váltják ki. A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló-enzimekben. Emiatt és a szerv nagy tömege miatt ez a gyógyszer-metabolizáció alapszerve. Másodlagos szereppel rendelkező szervek a gyógyszer metabolizmusban a tüdő, a vese, a placenta, a bélnyálkahártya és a bőr. Az anyagcserét befolyásoló tényezők között meg kell említeni a következőket: kor, nem, genetikai- és endokrinológiai háttér. Az emberi szervezetben a metabolizáció két fázisban megy végbe. Az első fázis reakciók néha hatékonyabb, toxikusabb, adott esetekben karcinogén termékeket eredményezhetnek. Ezen reakciók során elsődleges fontosságú a P- P450 oxigenáz szerepe. A citokróm - P450 indukálása növeli a máj metabolizáló képességét. A második fázis alatt a konjugációs reakciók mennek végbe. A folyamat végén általában inaktív, vízoldékony metabolitok keletkeznek. Egyes konjugált termékek bekerülhetnek az enterohepatikus körforgásba, és így ismételten felszívódhatnak. Létezik egy preszisztémás metabolizmus, amely csökkenti a per os adott gyógyszerek biohasznosulását ( first pass effect ). Az első és a második fázisba tartozó átalakulási utakat az alábbi táblázatban foglaltuk össze (2.1 táblázat). 2.1 Táblázat: A gyógyszermetabolizáció fázisai: I. fázis reakciók Típus Altípusok, enzimek 22
1. Microsomális P450-függő oxidáció Aromás oxidáció - ez a leggyakoribb Alifás oxidáció - az endoplazmatikus retikulumban megy végbe Alkoholoxidáció - enzimei kevéssé specifikusak Dezaminálás - gyakori a monooxigenáz enzim elnevezés, ami arra utal, Dehalogénezés hogy egy oxigénatom kapcsolódik a szubsztráthoz Epoxidképzés - a monooxigenáz műkődésének feltétele az O 2 és a NADPH (nikotinadenin dinukleotid-foszfát) jelenléte 2. Nem microsomális oxidáció Aldehid- és amin-oxidáz Alkohol-dehidrogenáz Aromatáz 3. Redukció Azo-, nitro-, epoxidredukció 4. Hidrolízis Amid-, észterhidrolízis 5. Hidratáció 6. Izomerizáció 7. Vegyes reakciók Gyűrűzárás/-nyitás, Transzaminálás Dekarboxilezés II. fázis reakciók (konjugációs reakciók) 1. Glukuronidkonjugáció UDP-glukuronil-transzferáz - a legfontosabb és leggyakoribb a konjugációs reakciók közül 2. Szulfonálás Szulfotranszferáz 3. Metilezés Metil-transzferáz 4. Acetilezés Acetil-transzferáz 5. Aminosav-konjugáció 6. Glutation-konjugáció Glutation-transzferáz 7. Zsírsav-konjugáció 8. Kondenzáció Az enzimindukció az a folyamat, amelynek során egyes anyagok többszörösére növelik a microsomalis monooxigenáz (P- P450) enzimek aktivitását, és ezáltal gyorsítják önmaguk és más 23
szerek inaktivációját, metabolizmusát. A jelenség része annak a védekező mechanizmusnak, amely megakadályozza a potenciálisan toxikus anyagok felhalmozódását a szervezetben. Gyakorlati alkalmazása ma már széleskörű. Az enzimindukcióban fontos szerepe van a xenobiotikus szenzoroknak, ezek közül a három legfontosabb a pregnán X, a konstitutív androsztán és az aromás hidrogén receptor (2.2 táblázat). 2.2 Táblázat: Az enziminduktorok osztályozása: Fenobarbitál-típus Policiklusos-aromástípus Etanol-típus Glukokortikoid-típus - 3-4 napos adagolás után növeli a máj súlyát, a P- P450 mennyiségét, fokozza a proliferációt - számos vegyület metabolizációja gyorsult - képviselő: benzpirén - hatására nő a máj súlya, fokozódik egyes szerek metabolizációja - az alkohol fokozza számos vegyület és önmaga metabolizációját - gyakori induktorok Az enzimindukció (ilyen szerek még pl. a fenitoin, a fenobarbitél, a rifampicin) felismerésének gyakorlati jelentősége van a terápiás adagok megfelelő megválasztásában illetve számos toxikológia vonatkozásban. Forditott jelenség is előfordulhat: ha két gyógyszer ugyanazon lebontó enzimért verseng, a vesztes később bomlik le, hatásideje meghosszabbodik, vagyis klinikailag egy szer fokozza a másik hatását a metabolizmusának akadályozásával. 2.4. A gyógyszerek kiürülése A gyógyszerek kiürülése (elimináció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszerek teljes mértékben távoznak a szervezetből, és ezáltal hatásuk véglegesen megszűnik. A kiürülés során a gyógyszernek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódás során, de itt a legfontosabb az aktív transzport folyamata. A gyógyszerek eliminációja különböző szerveken keresztül valósul meg. A vese a legjelentősebb szerv a gyógyszerkiválasztás szempontjából. A vesén való ürülést három tényező határozza meg. A glomerulusfiltráció (GFR) során a glomeruluskapillárisok a vizet és a benne oldott kis molekulákat a vesetubulusokba filtrálják. A glomerulusfolyadékban a gyógyszerek koncentrációja megegyezik a plazma gyógyszer-szintjével. A polaritás gátolja a filtrációt, főleg a fix negatív töltéssel rendelkező 24
anionok filtrálódnak nehezebben. Mivel percenként 130 ml plazmafolyadék filtrálódik a vesén keresztül, ez a nagy mennyiségű ultrafiltrátum lehetőséget teremt a szabad gyógyszermolekulák kiválasztására. Az aktív tubuláris szekréció számos gyógyszer számára biztosítja a kiválasztást. Az aktív szekréció ATP-függő. Jellemző, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, emiatt gátolják egymás aktív szekrécióját. Együttes adagolás esetén fontos ismerni ezen kompetició jellemzőit, mert függvényében kell változtatni a gyógyszerek adagját. Az aktív szekréció nagy intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad-gyógyszerszintjét. A passzív reabszorbció vagy passzív tubuláris redisztribució során a lipoidoldékony, nem ionizált gyógyszerek a passzív diffuzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. Az aktív tubuláris reabszorbció a kiválasztást befolyásoló negyedik tényezőnek is tekinthető, de ritkábban fordul elő. Főként az endogén anyagok (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszaszívására jellemző (2.7 ábra). A vesén kívül a gyógyszerek ürülhetnek az epén, a tápcsatornán keresztül is. Naponta kb. 1 liter epe ürül a patkóbélbe. Mivel az epe ürülése a májsejtekből aktív folyamat és lokálisan ozmotikus szívóhatást fejt ki, elősegíti más anyagok beáramlását is. A gyógyszerek nagy része a vena portae rendszeren keresztül bejut a májba, majd carrier-mediált transzport illetve passzív diffúzió révén bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolizálódnak. A májsejtekből az 1000 daltonnál kisebb molekulák az epével együtt a duodénumba juthatnak. A duodénum tartalma végighalad a tápcsatornában. Eközben néhány, a szervezet számára fontos anyag (epesavak, D 3 -, B 12 -vitamin, folsav, szteroidok) visszaszívódik, az egyéb vegyületek pedig a széklettel ürülnek. Olyan gyógyszerek, amelyek serkentik az epe ürülését (Spironolacton, Fenobarbital), gyorsítják a gyógyszerek ürülését is. A tüdőn keresztül is végbemehet a gyógyszerek, főként a gázok és más illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódása. A tüdőben nem érvényesülnek fajlagos transzportmechanizmusok, mindössze az alveoláris levegőben levő parciális nyomás határozza meg, hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe jut. Tehát a folyamat a passzív diffúzió szabályait követve megy végbe. A tüdőn keresztüli elimináció sajátosságai közé tartózik, hogy a gázok változatlan állapotban ürülnek, az elimináció arányos a légzési frekvenciával és a tüdőkeringés erősségével. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben (pld: nitrogénoxidul), a tüdőn keresztül átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ha egy 25
anyag jól oldódik a vérben, a tüdőn keresztül való ürülése lassú és elhúzódó, mint pl. az alkohol esetében. Egyes gyógyszerek vagy metabolitjaik kiválasztódhatnak az izzadtság és a nyálmirigyek exkrétumai által. A kiválasztódás módja passzív diffúzió. A kiválasztás szempontjából fontos a vér és az exkrétum közötti ph különbség. A nyálmirigyeken keresztül kiválasztódó anyagok nem minden esetben ürülnek ki, mert a nyálat a beteg lenyeli. De kiválasztódásuk során a gyógyszerekre jellemző ízérzetet idézhetik elő. Az izzadságmirigyeken keresztül kiválasztódó gyógyszerek mennyisége elhanyagolható. Jelentőségük olyan szempontból van, hogy amennyiben toxikusak (pl. brómsók), a mirigyek környékén allergiás reakciót válthatnak ki. Egy másik, igen fontos kiválasztódási út az anyatej, ugyanis ebben megjelennek az anya szervezetében jelenlevő egyes gyógyszerek. A lipoidoldékony, nem ionizált szerek passzív diffúziója a tejbe nagyon intenzív. Ebből következik, hogy a mezőgazdaságban használt szerek egy része a tehéntejjel bejuthat az emberi szervezetbe is. A gyógyszerek gyakran használják ugyanazon kiválasztási mechanizmusokat (pl. a vesében). Ilyenkor versengés alakul ki, és a vesztes gyógyszer hatása meghosszabbodik. 2.5. Farmakokinetikai paraméterek A farmakokinetika tárgya a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizációjának és kiürülésének számszerű leírása azzal a céllal, hogy az így nyert matematikai modellek felhasználhatóak legyenek a gyógyszeres terápia optimizálására. A cél érdekében megvalósul gyógyszerhatás erősségét és időtartamát meghatározó összefüggések feltárása, a racionális gyógyszeradagolás ismertetése, valamint az adagok és az adagok közötti időtartamok hozzáigazítása a páciens életkorához, neméhez, esetleg módosult máj- és vesefunkciójához. A gyógyszerek farmakokinetikai viselkedésének leírására több módszer alkalmazható. A kompartment-analízis sebességi állandókkal és feltételezett eloszlási terek segítségével írja le a gyógyszertranszport törvényszerűségeit. Alapját képezi az összes többi modellnek, és meghatározza az alkalmazott terminológiát. A statisztikus farmakokinetika alapja, hogy a módszer az átlagos tartózkodási időn (MRT) alapul. Az MRT azt a hipotetikus időtartamot jelenti, amennyit egy gyógyszer átlagosan egy kompartmentben eltölt. Hátránya, hogy bizonyos klinikailag fontos jellemzőkről nem ad felvilágosítást. A populációs farmakokinetika azon alapul, hogy nem egyénenként vizsgálja minden egyén plazmaszint-görbéjét, hanem az összes adatra illeszt modellt. Előnyei között meg kell említeni, 26