Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.4-1 SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Praeparationes buccales 04/2012:1807 Ez a cikkely nem alkalmazható a fogászati készítményekre és az olyan készítményekre, mint pl. a rágótabletták (0478), gyógyszeres rágógumik (1239), orális liofilizátumok, és egyéb, szilárd vagy félszilárd készítmények, amelyeket e cikkely nem sorol fel. A cikkely - indokolt és engedélyezett esetekben - állatgyógyászati készítményekre sem alkalmazandó. DEFINÍCIÓ A szájnyálkahártyán alkalmazott készítmények olyan szilárd, félszilárd vagy folyékony, egy vagy több hatóanyagot tartalmazó készítmények, amelyeket a szájüregben és/vagy a torokban alkalmazunk lokális vagy szisztémás hatás elérése érdekében. A lokális alkalmazásra szánt készítmények úgy is tervezhetők, hogy a szájüreg megadott területén, pl. a fogínyen, vagy a torokban fejtsék ki a hatásukat (fogíny- ill. száj-garat-készítmények). A szisztémás hatás elérésére szánt készítményeket úgy kell megtervezni, hogy hatóanyaguk döntően a szájnyálkahártya egy vagy több pontjáról szívódjon fel (pl. nyelvalatti készítmények). A nyálkahártyához tapadó készítményeket úgy tervezik, hogy a szájnyálkahártya hámrétegéhez tapadva a szájüregben maradjanak. Ezek a készítmények módosíthatják a hatóanyagnak az alkalmazás helyéről történő felszívódását. Számos szájnyálkahártyán alkalmazott készítmény hatóanyagának egy részét a beteg lenyeli és így az a gyomor-bél traktuson keresztül is felszívódhat. A szájnyálkahártyán alkalmazott készítmények megfelelő mikrobiológiai tartósítószer(eke)t,és egyéb segédanyagokat pl. diszpergáló, szuszpendáló, viszkozitást növelő, emulgeáló, tompító, nedvesítő, szolubilizáló, stabilizáló, ízjavító anyagokat és édesítőszereket is tartalmazhatnak. A szilárd készítmények ezen kívül tartalmazhatnak még csúsztató és síkosító anyagokat valamint a hatóanyag kioldódását befolyásoló segédanyagokat is. A szájnyálkahártyán alkalmazott készítmények tartályainak meg kell felelniük. A gyógyszeres tartályok előállításához használt anyagok (3.1 fejezet és alfejezetei) és a Gyógyszeres tartályok (3.2 fejezet és alfejezetei) fejezetekben leírt követelményeknek. A szájnyálkahártyán alkalmazott készítmények több típusát különböztetjük meg. Ilyenek pl. a toroköblítők, szájöblítők, fogínyecsetelők, szájnyálkahártyán alkalmazott oldatok és szuszpenziók, szájnyálkahártyán alkalmazott félszilárd készítmények (pl. a fogínygélek, a fogínypaszták, a szájnyálkahártyán alkalmazott gélek és paszták), szájnyálkahártyán alkalmazott cseppek, a szájnyálkahártyán alkalmazott és a nyelvalatti spray-k (beleértve a száj-garat spray-ket is) szopogató tabletták és pasztillák, préselt szopogató tabletták, nyelvalatti (szublingvális) tabletták és bukkális tabletták, szájnyálkahártyán alkalmazott kapszulák, szájnyálkahártyához tapadó készítmények,
Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.4-2 szájban diszpergálódó filmek. A mikrobiológiai tartósítószert tartalmazó, szájnyálkahártyán alkalmazott készítmények kifejlesztése során a választott tartósítószer hatékonyságát az illetékes hatóságok számára kielégítő módon bizonyítani kell. A készítmények tartósító tulajdonságának értékelésére alkalmas vizsgálati módszert és követelményeket A mikrobiológiai tartósítás hatékonyságának vizsgálata (5.1.3) című fejezetben találhatunk. A szájnyálkahártyán alkalmazott készítmények gyártása, csomagolása, tárolása és forgalmazása során, megfelelő módon biztosítani kell a készítmények mikrobiológiai tisztaságát. Erre vonatkozó ajánlások a Nem steril gyógyszerkészítmények és gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztasága (5.1.4) című fejezetben találhatók. A diszpergált részecskéket tartalmazó félszilárd és folyékony, szájnyálkahártyán alkalmazott készítmények gyártása során biztosítani kell a készítmény alkalmazási módjának megfelelő és ellenőrzött részecskeméretet. Az adagolási egységek egységessége. Az egyadagos szájnyálkahártyán alkalmazott készítményeknek meg kell felelniük Az adagolási egységek egységessége (2.9.40) fejezetben előírt, illetve indokolt és engedélyezett esetekben A hatóanyagtartalom egységessége vagy A tömeg egységessége alább leírt vizsgálatok követelményeinek. A gyógyszerkészítményben jelenlevő növényi drogokra és növényi drogkészítményekre ezen bekezdés rendelkezései nem vonatkoznak. A hatóanyagtartalom egységessége (2.9.6). A 2 mg-nál vagy az össztömeg 2 százalékánál kevesebb hatóanyagot tartalmazó egyadagos készítményeknek indokolt és engedélyezett esetek kivételével meg kell felelniük Az egyadagos gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalmának egységessége című vizsgálat A pontjában (préselt vagy öntött gyógyszerformák) vagy B pontjában (kapszulák) leírt követelményeknek. Amennyiben a készítmény több hatóanyagot is tartalmaz, a követelmény csak azokra a hatóanyagokra vonatkozik, amelyek megfelelnek a fent említett feltételnek. A tömeg egységessége (2.9.5). Az egyadagos szilárd készítményeknek meg kell felelniük Az Egyadagos gyógyszerkészítmények tömegének egységessége című vizsgálat követelményeinek. Amennyiben a hatóság valamennyi hatóanyagra a hatóanyagtartalom egységességének vizsgálatát írja elő, vagy indokolt esetben azt engedélyezi, a tömeg egységességét nem kell vizsgálni. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni az alkalmazott mikrobiológiai tartósítószer(ek) nevét. TOROKÖBLÍTŐK DEFINICÍÓ A toroköblítők gargarizálásra, és ezzel helyi hatás elérésére szánt vizes oldatok, amelyeket lenyelés nélkül alkalmazunk. A forgalmazott készítmények lehetnek használatra kész vagy hígítandó, tömény oldatok. A toroköblítők, porokból vagy tablettákból vízben való oldással, felhasználás előtt is elkészíthetők. A toroköblítők tartalmazhatnak a lehetőség szerint semleges ph beállítására alkalmas segédanyagokat is.
Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.4-3 SZÁJÖBLÍTŐK DEFINICÍÓ A szájöblítők a szájüreg nyálkahártyájával történő közvetlen érintkezésre szánt vizes oldatok, amelyeket általában vízzel való hígítás után, lenyelés nélkül alkalmazunk. A forgalmazott készítmények lehetnek használtra kész vagy hígítandó, tömény oldatok. A szájöblítők porokból vagy tablettákból vízben való oldással, felhasználás előtt is elkészíthetők. A szájöblítők tartalmazhatnak a lehetőség szerint semleges ph beállítására alkalmas segédanyagokat is. FOGÍNYECSETELŐK DEFINICÍÓ A fogínyecsetelők a fogínyen történő alkalmazásra szánt oldatok, melyek felvitelére megfelelő eszközöket használnak. SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT OLDATOK ÉS SZUSZPENZIÓK A szájnyálkahártyán alkalmazott oldatok és szuszpenziók a szájüregbe történő bevitelre szánt folyékony készítmények, melyek szájüregbe juttatására megfelelő eszközöket használnak. A szájnyálkahártyán alkalmazott szuszpenziókban előfordulhat üledék, de ennek rázogatással könnyen diszpergálódnia kell, és olyan szuszpenziónak kell képződnie, amely elég stabil marad ahhoz, hogy a készítmény pontosan adagolható legyen. SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT, FÉLSZILÁRD KÉSZÍTMÉNYEK A szájnyálkahártyán alkalmazott félszilárd készítmények a szájüregben vagy annak meghatározott részén, - mint pl. a fogínyen (fogínygél, fogínypaszta) történő alkalmazásra szánt hidrofil gélek vagy paszták, melyek egyadagos készítmények is lehetnek. A szájnyálkahártyán alkalmazott félszilárd készítményeknek meg kell felelniük a Bőrfelületre szánt (dermális), félszilárd készítmények (0132) című cikkely követelményeinek. SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT CSEPPEK, SPRAY-K ÉS NYELVALATTI (SZUBLINGVÁLIS) SPRAY-K A szájnyálkahártyán alkalmazott cseppek, spray-k valamint a nyelvalatti spray-k helyi vagy szisztémás hatást kifejtésére alkalmas oldatok, emulziók vagy szuszpenziók. Ezeket a készítményeket becsepegtetéssel vagy bepermetezéssel juttatják a szájüregbe vagy a szájüreg egy megadott területére, pl. a nyelv alá (nyelvalatti spray) vagy a torokba (száj-garat spray). Az emulziók szétválhatnak ugyan, de rázogatásra könnyen újra kell képződniük. A szuszpenziókban előfordulhat üledék, de ennek rázogatással könnyen diszpergálódnia kell, és olyan szuszpenziónak kell képződnie, amely elég stabil marad ahhoz, hogy a készítmény pontosan adagolható legyen. A szájnyálkahártyán alkalmazott folyékony spray-ket mechanikus porlasztó szeleppel lezárt tartályban vagy adagoló illetve folyamatosan működő szeleppel ellátott és a Túlnyomásos gyógyszerkészítmények (0523) cikkelyben leírt követelményeknek megfelelő, túlnyomásos tartályokban hozzák forgalomba.
Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.4-4 A spray-k cseppecskéinek méretét úgy kell szabályozni, hogy azok az alkalmazási szándéknak megfelelően a szájüregben vagy a torokban rakódjanak le. A szájnyálkahártyán alkalmazott, egyadagos tartályokban kiszerelt cseppek, a szisztémás hatást kifejtő, adagolható spray-k, valamint a nyelvalatti spray-k egyedi adagjainak - az indokolt és engedélyezett esetek kivételével meg kell felelniük az alábbi vizsgálatok követelményeinek. EGYADAGOS TARTÁLYOKBAN FORGALMAZOTT SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT CSEPPEK Az adagolási egységek egységessége. Az egyadagos tartályokban forgalmazott szájnyálkahártyán alkalmazott cseppeknek meg kell felelniük Az adagolási egységek egységessége (2.9.40) fejezetben előírt, illetve indokolt és engedélyezett esetekben A tömeg egységessége vagy A hatóanyagtartalom egységessége alább leírt vizsgálatok követelményeinek. A gyógyszerkészítményben jelenlevő növényi drogokra és növényi drogkészítményekre ezen bekezdés rendelkezései nem vonatkoznak. A tömeg egységessége. Az oldatos szájnyálkahártyán alkalmazott cseppeknek meg kell felelniük a következő vizsgálat követelményeinek. Tíz, lehetőleg tökéletesen kiürített tartály tartalmát egyenként lemérjük, és kiszámítjuk az átlagos töltettömeget. Legfeljebb két tartály egyedi töltettömege térhet el 10%-nál nagyobb mértékben az átlagtömegtől, de 20 %-nál nagyobb eltérés egyetlen egyedi töltettömeg esetében sem lehet. A hatóanyagtartalom egységessége (2.9.6). A szuszpenziós és emulziós szájnyálkahártyán alkalmazott cseppeknek meg kell felelniük a következő vizsgálat követelményeinek. A tartályokat lehetőleg tökéletesen kiürítjük, és a hatóanyagtartalmat egyenként meghatározzuk. Az eredmények feleljenek meg a hatóanyagtartalom egységessége B vizsgálat követelményeinek. SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT ADAGOLÓ SPRAY-K ÉS SZUBLINGVÁLIS SPRAY-K Az adagolási egységek egységessége. Az szájnyálkahártyán alkalmazott adagoló spray-knek és szublingvális spray-knek meg kell felelniük Az adagolási egységek egységessége (2.9.40) fejezetben előírt, illetve indokolt és engedélyezett esetekben A tömeg egységessége vagy A kibocsátott dózis egységessége alább leírt vizsgálatok követelményeinek. A gyógyszerkészítményben jelenlevő növényi drogokra és növényi drogkészítményekre ezen bekezdés rendelkezései nem vonatkoznak. Az oldatos szájnyálkahártyán alkalmazott adagoló spray-ket és szublingvális spray-ket a következő módon vizsgáljuk. Egy alkalommal a levegőbe fúvatunk, ezután legalább 5 másodpercig várunk, majd 5 másodperces rázogatás után ismét kifúvatunk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. Lemérjük a tartály tömegét, ismét kifúvatunk egyszer a levegőbe, majd újra lemérjük a tartályt. A két mérés különbségét feljegyezzük. Így járunk el további kilenc tartállyal is. Kiszámítjuk a tömegingadozás értékét (2.9.40). A szuszpenziós és emulziós szájnyálkahártyán alkalmazott adagoló spray-ket és szublingvális sprayket a következő módon vizsgáljuk. Olyan készüléket használunk, amely alkalmas a permetező feltéttel kifúvatott dózisok mennyiségi felfogására. A tartályt 5 másodpercig rázogatjuk, majd egy dózist a levegőbe fúvatunk. Ezután legalább 5 másodpercig várunk, és 5 másodperces rázogatás után ismét a levegőbe fúvatunk egy dózist. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. 2 másodperc várakozás után a permetező feltét működtetésével egy adag spray-t a felfogó edénybe fúvatunk. A felfogó edény tartalmát többszöri átmosással kiürítjük, és az egyesített mosófolyadékban meghatározzuk a hatóanyagtartalmat. Így járunk el további kilenc tartállyal is. Kiszámítjuk a hatóanyagtartalom egységességét (2.9.40). A tömeg egységessége. Az oldatos szájnyálkahártyán alkalmazott adagoló spray-knek és szublingvális spray-knek meg kell felelniük a következő vizsgálat követelményeinek. Egy alkalommal a levegőbe
Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.4-5 fúvatunk, ezután legalább 5 másodpercig várunk, majd 5 másodperces rázogatás után ismét kifúvatunk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. Lemérjük a tartály tömegét, ismét kifúvatunk egyszer a levegőbe, majd újra lemérjük a tartályt. A két mérés különbségét feljegyezzük. Így járunk el további kilenc tartállyal is. A készítmény akkor tekinthető megfelelőnek, ha legfeljebb két egyedi érték tér el az átlagértéktől 25%-nál nagyobb mértékben, és egyetlen érték sem mutat 35%-nál nagyobb eltérést. A kibocsátott dózis egységessége. A szuszpenziós és emulziós szájnyálkahártyán alkalmazott adagoló spray-knek és szublingvális spray-knek meg kell felelniük a következő vizsgálat követelményeinek. Olyan készüléket használunk, amely alkalmas a permetező feltéttel kifúvatott dózisok mennyiségi felfogására. A tartályt 5 másodpercig rázogatjuk, majd egy dózist a levegőbe fúvatunk. Ezután legalább 5 másodpercig várunk, és 5 másodperces rázogatás után ismét a levegőbe fúvatunk egy dózist. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. 2 másodperc várakozás után a permetező feltét működtetésével egy adag spray-t a felfogó edénybe fúvatunk. A felfogó edény tartalmát többszöri átmosással kiürítjük, és az egyesített mosófolyadékban meghatározzuk a hatóanyagtartalmat. Így járunk el további kilenc tartállyal is. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a készítmény akkor tekinthető megfelelőnek, ha legfeljebb egy egyedi hatóanyagtartalom esik kívül az átlagérték 75 125%-án, de mindegyik a 65 135%-os határok között található. Amennyiben két vagy legfeljebb három egyedi hatóanyagtartalom kívül esik ugyan az átlagérték 75 125%-án, de a 65 135%-os határértékeken belül található, a vizsgálatot további húsz tartállyal megismételjük. A készítmény akkor tekinthető megfelelőnek, ha a harminc egyedi hatóanyagtartalomból legfeljebb három esik kívül az átlagérték 75 125%-án, de egyetlen egyedi érték sem lépi túl a 65 135%-os határértékeket. SZOPOGATÓ TABLETTÁK ÉS PASZTILLÁK A szopogató tabletták és a pasztillák szilárd, egyadagos készítmények, melyeket arra szánnak, hogy elszopogatva őket, helyi hatást fejtsenek ki a szájüregben és a torokban. Rendszerint ízesített és édesített alapkészítménybe ágyazva egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, és szopogatás közben a szájban lassan feloldódnak ill. szétesnek. A szopogató tabletták öntéssel nyert kemény készítmények. A pasztillák viszont lágyabb, rugalmas készítmények, amelyeket természetes és szintetikus polimerek ill. gumi és édesítőszerek keverékeinek felhasználásával, szintén öntéssel állítanak elő. PRÉSELT SZOPOGATÓ TABLETTÁK A préselt szopogató tabletták szilárd egyadagos készítmények, amelyek elszopogatva helyi vagy szisztémás hatást fejtenek ki. Ezeket a készítményeket préseléssel állítják elő és általában romboid alakúak. A préselt szopogató tabletták megfelelnek a tabletták általános definíciójának. A gyártási műveletekkel biztosítani kell, hogy a tabletták megfelelő mechanikai szilárdsággal rendelkezzenek, ne morzsolódjanak és ne töredezzenek. Ezek a tulajdonságok a Bevonat nélküli
Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.4-6 tabletták kopási vesztesége (2.9.7) és a Tabletták törési szilárdsága (2.9.8) fejezetekben leírt vizsgálatokkal bizonyíthatók. Kioldódás. A szisztémás hatás elérésére szánt préselt szopogató tabletták esetében alkalmas vizsgálattal bizonyítani kell a megfelelő hatóanyagleadást. NYELVALATTI (SZUBLINGVÁLIS) TABLETTÁK ÉS BUKKÁLIS TABLETTÁK DEFINÍCIÓ A nyelvalatti tabletták és a bukkális tabletták szilárd, egyadagos készítmények, amelyeket a nyelv alatt ill. a szájüreg speciális részén, a fogíny külső része és a szájüreg belső fala között (bukkális üreg) alkalmazunk, azzal a céllal, hogy szisztémás hatást fejtsenek ki. Előállításuk úgy történik, hogy a porkeveréket vagy granulátumot a felhasználási módnak megfelelő alakú tablettává préselik. A nyelvalatti tablettáknak és a bukkális tablettáknak meg kell felelniük a tabletták általános definíciójának. A nyelvalatti tabletták és a bukkális tabletták gyártása során biztosítani kell a tabletták megfelelő mechanikai szilárdságát, amely lehetővé teszi törés és szétmorzsolódás nélküli felhasználásukat. A nyelvalatti tabletták és a bukkális tabletták megfelelő mechanikai szilárdsága, a Bevonat nélküli tabletták kopási vesztesége (2.9.7) és Tabletták törési szilárdága (2.9.8) című fejezetekben leírt vizsgálati módszerekkel igazolható. VIZSGÁLAT Kioldódás. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével alkalmas vizsgálattal bizonyítani kell a megfelelő hatóanyagleadást. SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁN ALKALMAZOTT KAPSZULÁK A szájüregben alkalmazott kapszulák rágásra vagy elszopogatásra szánt lágy kapszulák. SZÁJNYÁLKAHÁRTYÁHOZ TAPADÓ KÉSZÍTMÉNYEK A szájnyálkahártyához tapadó készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazó készítmények, amelyek hatóanyaga a szájnyálkahártyán keresztül, hosszabb idő alatt, szisztémásan szívódik fel. Ezek a készítmények lehetnek szájnyálkahártyához tapadó bukkális tabletták, bukkális filmek vagy szájnyálkahártyához tapadó egyéb, szilárd vagy félszilárd készítmények. Rendszerint hidrofil polimereket tartalmaznak, amelyek nyál általi nedvesedésük után a szájnyálkahártyához tapadó hidrogélt képeznek; a bukkális filmek ezen felül fel is oldódhatnak. A szájnyálkahártyához tapadó bukkális tabletták préseléssel előállított egy vagy többrétegű tabletták. A bukkális filmek megfelelő anyagból készült egy- vagy többrétegű lapok.
Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.4-7 A gyártási műveletek során biztosítani kell, hogy a szájnyálkahártyához tapadó bukkális tabletták és bukkális filmek megfelelő mechanikai szilárdsággal rendelkezzenek, ne morzsolódjanak és ne töredezzenek. Szájnyálkahártyához tapadó bukkális tabletták ezen tulajdonságai a Bevonat nélküli tabletták kopási vesztesége (2.9.7) és a Tabletták törési szilárdsága (2.9.8) fejezetekben leírt vizsgálatokkal bizonyíthatók. Kioldódás. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével alkalmas vizsgálattal bizonyítani kell a megfelelő hatóanyagleadást. SZÁJBAN DISZPERGÁLÓDÓ FILMEK A szájban diszpergálódó filmek megfelelő anyagból készült, egy- vagy többrétegű lapok, melyek a szájba helyezve gyorsan szétoszolnak. A gyártási műveletek során biztosítani kell, hogy a szájban diszpergálódó filmek megfelelő mechanikai szilárdsággal rendelkezzenek, hogy ne károsodjanak. Kioldódás. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével alkalmas vizsgálattal bizonyítani kell a megfelelő hatóanyagleadást.