Ph.Hg.VIII.-Ph.Eur.6.7-1 04/2010:0132 BŐRFELÜLETRE SZÁNT (DERMÁLIS), FÉLSZILÁRD GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Praeparationes molles ad usum dermicum E cikkely követelményei minden bőrfelületre szánt, félszilárd gyógyszerkészítményre vonatkoznak. Bizonyos testfelületek vagy nyálkahártyák kezelésére szánt, félszilárd készítményekre adott esetben további, speciális követelmények találhatók egyéb általános cikkelyekben, mint pl. a Fülészeti gyógyszerkészítmények (0652), az Orrüregben alkalmazott gyógyszerkészítmények (0676), a Végbélben alkalmazott (rektális) gyógyszerkészítmények (1145), a Szemészeti gyógyszerkészítmények (1163) és a Hüvelyben alkalmazott (vaginális) gyógyszerkészítmények (1164) című cikkelyekben is. A bőrfelületre szánt, félszilárd gyógyszerkészítményeket azzal a céllal alkalmazzák, hogy a hatóanyagok helyileg vagy a bőrön keresztül felszívódva fejtsék ki hatásukat, de cél lehet bőrpuhító vagy bőrvédő hatás elérése is. A készítmények homogén külleműek. A bőrfelületre szánt, félszilárd készítmények egyszerű vagy összetett készítményalapban (pl. alapkenőcsben) oldva, ill. egyenletesen eloszlatva, rendszerint egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. A készítményalap összetételétől függően befolyásolhatja a készítmény hatását. A készítményalap összetevői között természetes és mesterséges anyagok egyaránt találhatók; maga az alap egyfázisú és többfázisú rendszer is lehet. A gyógyszerkészítmény a készítményalaptól függően hidrofil vagy hidrofób tulajdonságú. Tartalmazhat alkalmas segédanyagokat is, pl. mikrobiológiai tartósítószereket, antioxidánsokat, stabilizátorokat, emulgenseket, viszkozitásnövelő és penetrációt elősegítő anyagokat. A súlyosan sérült bőr kezelésére szánt készítményeknek sterileknek kell lenniük. A készítmények tartályainak meg kell felelniük a Gyógyszeres tartályok előállításához használt anyagok (3.1 és alfejezetei) és a Gyógyszeres tartályok (3.2 és alfejezetei) című fejezetek követelményeinek, ha ezek előírásai vonatkoztathatók a felhasznált tartályokra. A bőrfelületre szánt, félszilárd gyógyszerkészítményeket az alábbiak szerint csoportosíthatjuk: kenőcsök,
Ph.Hg.VIII.-Ph.Eur.6.7-2 krémek, gélek, paszták, borogató kenőcsök, gyógyszeres tapaszok, bőrfelületre szánt tapaszok. A kenőcsök, krémek és gélek szerkezetüknek megfelelően általában viszkózuselasztikus anyagként viselkednek és a nem-newtoni folyadékokra jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyen pl. a nagy nyírófeszültség hatására fellépő plasztikus, pszeudoplasztikus vagy tixotróp típusú folyás. Paszták esetében gyakran tapasztalható dilátancia. ELŐÁLLÍTÁS Ha a bőrfelületre szánt (dermális), félszilárd készítmény mikrobiológiai tartósítószert tartalmaz, akkor a készítmény kifejlesztése során a választott tartósítószer szükségességét és hatékonyságát az illetékes hatóság számára kielégítően bizonyítani kell. A felhasznált anyagok tartósító tulajdonságainak megítélésére alkalmas vizsgálati módszer és követelmények A mikrobiológiai tartósítás hatékonyságának vizsgálata (5.1.3) című fejezetben találhatók. A dermális, félszilárd gyógyszerkészítmények gyártása, csomagolása, tárolása és forgalmazása folyamán megfelelő módon biztosítani kell a mikrobiológiai tisztaságot; erre nézve a Nem steril gyógyszerkészítmények és gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztasága (5.1.4) című fejezetben találunk ajánlásokat. A steril készítményeket olyan anyagokból és olyan eljárásokkal kell előállítani, melyekkel biztosítható a sterilitás, elkerülhető a szennyezések bevitele és a mikroorganizmusok szaporodása; erre vonatkozó ajánlások a Steril készítmények előállítása (5.1.1) című fejezetben találhatók. A készítmény kifejlesztése során igazolni kell, hogy az egyadagos tartályban forgalomba hozott, bőrfelületre szánt, félszilárd készítmény a tartályból a névleges tartalomnak megfelelő mennyiségben kivehető. A bőrfelületre szánt, félszilárd gyógyszerkészítmények gyártása során megfelelő módon biztosítani kell, hogy a készítmény reológiai tulajdonságai kielégítsék a kívánt követelményeket. Adott esetben ajánlatos elvégezni a következő, nem kötelező vizsgálatokat is: a konzisztencia penetrometriás mérése (2.9.9), viszkozitás (látszólagos viszkozitás) meghatározása (2.2.10) és alkalmas vizsgálat a megfelelő hatóanyagleadás igazolására. Amennyiben a dermális, félszilárd készítmény olyan hatóanyago(ka)t tartalmaz, amelyek nem oldódnak az alapkenőcsben (pl. emulziós, ill. szuszpenziós készítmények esetében), az előállítás során biztosítani kell, hogy a készítmény homogenitása megfelelő legyen.
Ph.Hg.VIII.-Ph.Eur.6.7-3 Diszpergált részecskéket tartalmazó dermális, félszilárd gyógyszerkészítmények előállítása során biztosítani kell, hogy a részecskeméret az alkalmazási módnak megfelelő és ellenőrzött legyen. VIZSGÁLATOK Az adagolási egységek egységessége. Az egy adag hatóanyagot tartalmazó egyadagos tartályban, vagy meghatározott dózist adagoló tartályban forgalomba hozott, és hatóanyagaikat a bőrön keresztüli felszívódásra szánt félszilárd készítményeknek szisztémás hatásuk miatt meg kell felelniük az Adagolási egységek egységessége (2.9.40) fejezetben előírt vizsgálat követelményeinek. A hatóanyago(ka)t oldott állapotban tartalmazó félszilárd készítményeknek meg kell felelniük a "Tömegingadozás" vizsgálat követelményeinek, a hatóanyago(ka)t szuszpendált állapotban tartalmazó félszilárd készítményeknek pedig a "Hatóanyagtartalom egységessége" vizsgálat követelményeinek. A vizsgálatokat a folyékony adagolási formákra előírtak szerint kell végezni. Jelen fejezet rendelkezései nem vonatkoznak az adagolt formában forgalomba hozott gyógynövényekre és gyógynövény-készítményekre. A meghatározott dózist adagoló tartályokban forgalomba hozott félszilárd készítmények esetében, amelyekben a hatóanyag(ok) oldott állapotban van(nak) jelen, a következő módon kell eljárni. A tartályból egy adagot a levegőbe ürítünk. Ezután legalább 5 másodperc várakozás után 5 másodpercig rázogatjuk a tartályt, ha szükséges, majd ismét a levegőbe ürítünk egy adagot. Így eljárva, további három adagolást végzünk. Lemérjük a tartályt, egy adag gyógyszerkészítményt a levegőbe ürítünk, majd ismét lemérjük a tartályt, és kiszámoljuk a két tömeg közti különbséget. Az eljárást további 9 tartállyal megismételjük. A kapott adatok alapján kiszámoljuk a tömegingadozást (2.9.40). A meghatározott dózist adagoló tartályokban forgalomba hozott félszilárd készítmények esetében, ha a hatóanyag(ok) szuszpendált állapotban van(nak) jelen, a következő módon kell eljárni. Olyan készüléket alkalmazunk, amely alkalmas a meghatározott dózist adagoló tartályból kijuttatott dózis kvantitatív felfogására. A tartályt 5 másodpercig rázogatjuk, majd egy adag gyógyszerkészítményt a levegőbe ürítünk. Ezután legalább 5 másodperc várakozás után 5 másodpercig rázogatjuk a tartályt, majd ismét a levegőbe ürítünk egy adagot. Így eljárva, további három adagolást végzünk. 2 másodperc elteltével a meghatározott dózist adagoló tartályból egy adag gyógyszerkészítményt a felfogó edénybe ürítünk. A felfogó edény tartalmát egymásután átöblítve, egyesítjük, és meghatározzuk a egyesített részletek hatóanyagtartalmát. Az eljárást további 9 tartállyal megismételjük. A kapott adatok alapján kiszámoljuk a hatóanyagtartalom egységességét (2.9.40). Sterilitás (2.6.1). A felirata szerint steril készítménynek meg kell felelnie a sterilitási vizsgálat követelményeinek.
ELTARTÁS Ph.Hg.VIII.-Ph.Eur.6.7-4 Ha a készítmény vizet vagy egyéb illó anyagokat tartalmaz, akkor légmentesen záró tartályban kell tárolni. A steril készítményt steril, légmentesen záró, garanciazáras tartályban kell tárolni. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni: minden segédanyag nevét; adott esetben, hogy a készítmény steril. Kenőcsök A kenőcsök olyan félszilárd gyógyszerkészítmények, amelyek szilárd vagy folyékony anyagokat tartalmaznak egyfázisú készítményalapban (alapkenőcsben) diszpergálva. Hidrofób kenőcsök A hidrofób kenőcsök csak csekély mennyiségű vizet képesek felvenni. A hidrofób kenőcsök készítéséhez leggyakrabban használt alapkenőcsök összetevői: szilárd és folyékony paraffinok, növényi olajok, állati zsiradékok, mesterséges gliceridek, viaszok és folyékony polialkilsziloxánok. Vizet emulgeáló kenőcsök A vizet emulgeáló kenőcsök nagyobb mennyiségű vizet képesek felvenni, és ezáltal homogenizálás után a felhasznált emulgensek természetétől függően víz az olajban (v/o) vagy olaj a vízben (o/v) típusú emulziót képeznek. Ilyen célra használható v/o típusú emugeálószerek: gyapjúviasz-alkoholok, szorbitán-észterek, monogliceridek és zsíralkoholok; o/v típusú emulgeálószerek: zsíralkoholszulfátok, poliszorbátok, makrogol-cetilsztearil-éter vagy zsírsavak makrogolokkal képezett észterei. Alapkenőcsük megegyezik a hidrofób kenőcsökével. Hidrofil kenőcsök A hidrofil kenőcsök alapkenőcse vízzel elegyedik. Az alapkenőcs rendszerint folyékony és szilárd makrogolok (polietilénglikolok) keverékéből áll. Megfelelő mennyiségű vizet is tartalmazhat.
Krémek Ph.Hg.VIII.-Ph.Eur.6.7-5 A krémek lipofil és vizes fázisból álló, többfázisú készítmények. Lipofil krémek A lipofil krémek külső fázisát a lipofil fázis képezi; általában v/o típusú emulgenseket pl. gyapjúviasz-alkoholokat, szorbitán-észtereket és monoglicerideket tartalmaznak. Hidrofil krémek A hidrofil krémek külső fázisát a vizes fázis képezi; ezek o/v típusú emulgenseket, pl. nátrium- vagy trolamin-szappanokat, zsíralkohol-szulfátokat, poliszorbátokat, valamint polioxi-zsírsavakat és zsíralkohol-észtereket tartalmaznak, szükség esetén v/o típusú emulgensekkel együtt. Gélek A gélek alkalmas segédanyagokkal gélesített folyadékok. Lipofil gélek A lipofil gélek (oleogélek) esetén a készítményalap (az alapgél) rendszerint folyékony paraffinnak polietilénnel vagy zsíros olajjal képezett keveréke, amelyet kolloid szilícium-dioxiddal ill. alumínium- vagy cink-szappannal gélesítettek. Hidrofil gélek A hidrofil gélek (hidrogélek) esetén a készítményalap (az alapgél) összetevői rendszerint víz, glicerin vagy propilénglikol, amelyeket alkalmas gélképzőszerekkel, pl. poloxamerekkel, keményítővel, cellulóz-származékokkal, karbomerekkel és alumínium-magnézium-szilikátokkal gélesítettek. Paszták
Ph.Hg.VIII.-Ph.Eur.6.7-6 A paszták olyan bőrfelületre alkalmazható, félszilárd gyógyszerkészítmények, amelyek a készítményalaphoz (alapkenőcshöz) viszonyítva nagy mennyiségű, finoman diszpergált, szilárd anyagot tartalmaznak. Borogató kenőcsök A borogató kenőcsök hidrofil, hővisszatartó alapkenőcsből és a bennük diszpergált szilárd vagy folyékony hatóanyagokból állnak. A készítményeket megfelelő kötszerre kenve, rendszerint vastag rétegben, alkalmazás előtt felmelegítve helyezik a bőrre. Gyógyszeres tapaszok A gyógyszeres tapaszok egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, flexibilis, bőrfelületre szánt gyógyszerkészítmények. A gyógyszeres tapaszokat úgy alakítják ki, hogy a hatóanyag szoros érintkezésben legyen a bőrrel, és így lehetővé váljék a lassú felszívódás, illetve a védő vagy keratolitikus hatás. A gyógyszeres tapaszok természetes vagy szintetikus anyagból készült, megfelelő hordozóra egyenletes rétegben felvitt, egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, esetenként színes, tapadó alapból állnak. A tapasz nem irritálhatja, és nem szenzibilizálhatja a bőrt. A tapadó réteget alkalmas védőlap borítja, amelyet el kell távolítani, mielőtt a tapaszt a bőrre helyeznénk. A védőlap eltávolítása közben a készítmény nem válhat le a külső hordozórétegről. A gyógyszeres tapaszokat a célra közvetlenül alkalmazható méretekben, vagy használat előtt méretre vágandó, nagyobb lapok formájában forgalmazzák. A gyógyszeres tapasz már enyhe nyomásra is szorosan rátapad a bőrre, és eltávolítható róla anélkül, hogy a bőr számottevően megsérülne, vagy a készítmény a külső hordozórétegről leválna. VIZSGÁLATOK Kioldódás. A megfelelő hatóanyagleadást alkalmas vizsgálattal, pl. a Transzdermális tapaszok hatóanyagok kioldódási vizsgálata (2.9.4) fejezetben előírt vizsgálatok egyikével bizonyítjuk.
Bőrfelületre szánt tapaszok Ph.Hg.VIII.-Ph.Eur.6.7-7 A bőrfelületre szánt tapaszok egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, flexibilis, bőrfelületre szánt gyógyszerkészítmények. A bőrfelületre szánt tapaszokat úgy alakítják ki, hogy a hatóanyag szoros érintkezésben legyen a bőrrel, és így lehetővé váljék a helyi hatás. A bőrfelületre szánt tapaszok természetes vagy szintetikus anyagból készült, megfelelő hordozóra egyenletes rétegben felvitt, egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, esetenként színes, tapadó alapból állnak. A tapasz nem irritálhatja, és nem szenzibilizálhatja a bőrt. A tapadó réteget alkalmas védőlap borítja, amelyet el kell távolítani, mielőtt a tapaszt a bőrre helyeznénk. A védőlap eltávolítása közben a készítmény nem válhat le a külső hordozórétegről. A bőrfelületre szánt tapaszokat a célra közvetlenül alkalmazható méretekben forgalmazzák. A bőrfelületre szánt tapasz már enyhe nyomásra is szorosan rátapad a bőrre, és eltávolítható róla anélkül, hogy a bőr számottevően megsérülne, vagy a készítmény a külső hordozórétegről leválna. VIZSGÁLATOK Kioldódás. A megfelelő hatóanyagleadást alkalmas vizsgálattal, pl. a Transzdermális tapaszok hatóanyagok kioldódási vizsgálata (2.9.4) fejezetben előírt vizsgálatok egyikével bizonyítjuk.