A diabetes mellitus, a metabolikus szindróma és a hypoglikaemia kórélettana Prof. Dr. SzabóGyula tanszékvezető egyetemi tanár
Élettan & biokémia Gátolja a hepatikus glükóz termelést Inzulin szekréció Fokozza a perifériás glükóz felvételt Plazma glükóz Izom (a postprandiális glükóz 80%-t használja fel) Glükóz felszívódás Központi idegrendszer Zsírszövet 2
Diabetes mellitus A diabetes mellitus olyan krónikus anyagcsere betegség, amelyet jellemez: Az inzulin szekrécióés/vagy az inzulin hatás csökkenése és az emiatt kialakuló hyperglikaemia A zsír és fehérje anyagcsere kóros eltérései Krónikus komplikációk kialakulása Különösen a szem, vese, idegek, szív, és erek vonatkozásában A krónikus komplikációk fajtái: Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények Ketoacidózis és kóma: diabéteszes ketoacidózis és nem-ketotikus hyperozmoláris kóma Hypoglikaemia 3
Diabetes mellitus (2003-2025) 80 2003 2025 Millió beteg 60 40 20 0 Afrika Amerika Európa DK Ázsia Közel kelet Csendes óceán Diabetes Atlas 2nd ed(2003) IDF 4
6. vezető halálok Veseelégtelenség Várható élettartam 5-10 év Vakság Diabetes mellitus Cardiovaszkuláris betegségek 2x -4x Idegi károsodás a betegek 60% - 70%-ban Amputáció A diabetes mellitus miatt alakul ki a legtöbb vese elégtelenség és vakság, valamint oka a legtöbb nem-traumás eredetű amputációnak is 5
Diagnosztikai kritériumok Diabetes mellitusra gondolunk, ha A tetszőleges időpontban mért glükóz koncentráció> 11.1 mmol/l Az éhezési (éhomi) plazma glükóz (éhezési plazma glükóz FPG) > 7.0 mmol/l Éhezés: a vizsgálatot megelőző 8 órában nincs kalória felvétel A plazma glükóz szintje az orális glükóz (75 g) tolerancia tesztet (OGTT) követően (2h-PG) > 11.1 mmol/l Megerősítő vizsgálat minden esetben szükséges 6
Kóros éhgyomri plazma glükóz Orális glükóz tolerancia test (75 g glükóz) 2 hrplazma glükóz Diabetes mellitus Diabetes mellitus 7.0 mmol/l 11.1 mmol/l Kóros éhgyomri glükóz Kóros glükóz tolerancia 5.6 mmol/l 7.8 mmol/l Normális Normális 7
Kóros éhgyomri vércukor szint (IFG) és kóros glükóz tolerancia (IGT) A normális glükóz anyagcsere és a diabetes mellitus közötti átmeneti állapot Az anyagcsere/metabolikus szindróma (X szindróma vagy inzulin rezisztencia szindróma ) kialakulásával állnak kapcsolatban Kockázati tényezők a diabetes mellitus és a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában (cardio-diabetológia) Megnövekedett éhezési vércukor érték (IFG) ha a vércukor >= 5.6 mmol/l de < 7.0 mmol/l Férfiak és középkorúak betegsége Inkább hepatikus inzulin rezisztencia jellemzi Az inzulinszekréció korai fázisának zavara mutatható ki 8
Kóros glükóz tolerancia (IGT) IGT-ben manifeszt hyperglikaemia csak akkor mutatható ki, ha orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) végzünk Az IGT-ben szenvedők 25%-ában 2-es típusú diabetes fejlődik ki Nők és idősebbek betegsége Perifériás (vázizomzat) inzulin rezisztencia Markrovaszkuláris komplikációk előfordulnak Normalizálható drasztikus életmód korrekcióval 9
A diabetes mellitus etiológiai osztályozása A diabetes mellitus négy főbb típusba sorolható I. 1-es típusúdiabetes mellitus (1a és 1b típus) II. 2-es típusúdiabetes mellitus III. Egyéb specifikus diabetes mellitus Az inzulin szekrécióés hatás genetikai zavara Maturity-onset diabetes of the youth (MODY) a diabetes ~2%-a Csökken az inzulin szekréció (6 gén zavara ismert), de nincs inzulin rezisztencia Örökölt autoszóm domináns jelleg Inzulin receptor mutációk Az exokrin pankreász betegségei Endokrinopátia amely hyperglycemiátokoz Akromegália, Cushingszindróma, glükagonoma, pheochromocytoma, somatostatinomaés aldoszteronoma 10
Gyógyszer-indukálta diabetes Fertőzések miatt kialakuló diabetes Coxsackievírus B, cytomegalovírus, adenovírus, és mumps Diabetesszel kísért genetikai szindrómák Wolfram, Down, Klinefelterés Turner szindróma IV. Gesztációs diabetes mellitus (GDM) A glükóz intolerancia megjelenése vagy felismerése terhesség alatt -általában a 2. és 3. trimeszterben A terhességek 2-4%-ában idősebb, elhízott, + családi anamnézisű nőkben A glükóz tolerancia a terhesség 24-28 hetében vizsgálandó Szülés után 81-94%-ban visszatér a normális vércukorszint, de 10-20 éven belül a GDM esetek 30-40%-ában csökkent glükóz tolerancia mutatható ki 11
1-es típusú diabetes mellitus 1a diabetes mellitus Autoimmun folyamat a pankreász szigetek ellen (ß-sejt destrukciómiatt inzulin hiány van, ketoacidózisrahajlamosít). Ellenanyagok: az inzulin (IAA), a glutaminsavdecarboxyláz (GADA), vagy a sziget sejtek ellen (ICA) képződnek Genetika kifejezett HLA asszociáció, DQA és B, DRB gének Gyermekkorban leggyakoribb de előfordulhat bármely életkorban. A diabetes mellitus esetek 10%-a 1-es típusúdiabetes Betegek ritkán elhízottak. Gyakran társul más autoimmun betegséggel: Basedow-Graves kór, Hashimotothyroiditis, Addison betegség, vitiligo, és anaemia perniciosa 12
Az autoellenanyagok az inzulin (IAA), a glutaminsav decarboxyláz (GADA), vagy sziget sejt (ICA) ellen képződnek 13
Az 1-es típusú diabetes mellitus bekövetkeztére hívhatja fel a figyelmet intravénás glükóz tolerancia vizsgálatakor az inzulin szekréció első fázisának elmaradása A pankreász nem termel megfelelő mennyiségű inzulint a glükóz adáskor Idővel glükóz intolerancia alakul ki, amely vagy diabeteses ketoacidózis vagy hyperglikaemia formájában nyilvánul meg. Ez az az állapot, amikor 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedőket diagnosztizáljuk (a pankreász ß-sejt állomány ~90% -a elpusztult) Amikor az 1-es típusú diabetes mellitus kialakul, a betegeket inzulinnal kell kezelni. Az inzulin vagy a C-peptid nem mutatható ki a vérből. Ellentétben a 2-es típusú diabetes mellitussal, az inzulin érzékenység normális marad. 14
Klinikai megjelenés Polyúria: ozmotikus diuresis a magas vércukor miatt Polydipsia: dehydrációaz ozmotikus diuresis miatt Polyphagia(folyamatos éhségérzet): kevés energia jut a sejtekhez (gyengeség ) Homályos látás: hyperozmozis Az 1-es típusúdiabetes mellitus komplikációi Retinopátia vakság A retina degenerációja Cataracta képződése protein glikoziláció miatt Neuropátia Nephropátia 15
16
1b diabetes mellitus Idiopátiás formája örökölt (ázsiai, afrikai, latino előfordulása ismert), nincs immunológiai bizonyíték a béta-sejthez köthető autóimmunitásra, és a betegség nem HLA asszociált Epizodikus ketoacidózis és változó mértékű inzulin hiány a fellángolások között Fulmináns formájú1-es típusúdiabetes mellitus új altípus (2000) Vírus infekciót követően az arra genetikailag fogékony egyénekben (HLA) kialakuló immunreakcióhatására gyors és majdnem teljes ß-sejt destrukcióalakul ki Japánban az 1-es típusúdiabetes mellitus esetek 15-20%-a fulmináns diabetes 17
2-es típusú diabetes mellitus Az összes diabetes mellitus esetek ~ 90%-a Etiológia Kifejezett genetikai alapja van (90%-ban pozitív a családi anamnesis). Öröklődése komplex és nem pontosan meghatározott A betegség fokozatosan alakul ki: A betegek többsége elhízott, inzulin rezisztenciája van, hypertenziós vagy dyslipidemiás (ld. metabolikus szindróma). Gyakori nőkben GDM-tkövetően. A betegség kockázata a kor előrehaladtával, az elhízással és a fizikai aktivitás hiányával nő A diagnóziskor a hyperglikaemiamár hosszú ideje fenn áll (makrovaszkuláris károsodás) 18
A 2-es típusúdiabetes mellitus kialakulásában két kórélettani eltérést tételezünk fel 1. Az inzulin hatása nem megfelelő vagy inzulin rezisztencia van. Genetikai és környezeti tényezők okozhatják 2. A pankreász ß-sejt funkciózavara Az inzulin nem képes a fokozott hepatikus glükóz termelést szabályozni (glükagon túltermelés) Az inzulin szekréció nem elegendő az inzulin rezisztencia ellensúlyozására (inzulin hiány) 19
Veleszületett Ritka mutációk Inzulin receptor Szignalizációs proteinek Glükóz transzporter Gyakori forma Ismeretlen A ß-sejt megfelelően kompenzál Inzulin rezisztencia Szerzett Obesitás Inaktivitás Cigarettázás Öregedés Betegségek: PCOS Gyógyszerek Hyperglikaemia Fokozott FFA A ß-sejt nem megfelelően kompenzál Kompenzatoros hyperinzulinaemia Relatív inzulin hiány Metabolikus szindróma 2-es típusú DM Az elhízottak 20%-ban nincs inzulin rezisztencia, ezzel szemben a sovány vagy normális testtömegű egyének 20%-ban van. 20
Genetikai tényezők Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normális glükóz tolerancia ß-sejt dekompenzáció Szerzett tényezők Obesitás Ülő életmód Öregedés, stb Genetikai tényezők Kóros glükóz tolerancia ß-sejt elégtelenség 2-es típusúdm Glükóz és/vagy lipotoxicitás 21
Inzulin rezisztencia Az inzulin rezisztencia definíciója Károsodik az inzulin IC jelátvitele, több inzulin kell a normális biológiai válaszhoz Érintett szervek: zsírszövet, máj, izom Inzulin rezisztenciában az inzulin hatása csökken abban a tekintetben, hogy a stimulálja a glükóz felvételt és glikogén szintézist, valamint gátolja a glükoneogenezist és lipolízist következménye: a lipolízis és a plazma szabad zsírsav szint növekedése (FFA) az inzulin szekréció csökkenése és ßsejt apoptosis nem csökken, hogy fokozza a zsírsavak szintézisét és gátolja a ketogeneziskialakulását a májban 22
A hyperinzulinaemiának szerepe lehet az inzulin rezisztencia kialakulásában (ld. még glükóz toxicitás) Szignalizációs zavar A phosphatidylinositol kináz-3 szignalizációcsökken Eredménye: GLUT-4 transzlokáció -hyperglikaemia Mitogén-aktiváltprotein kináz (MAP) út aktivitása nem változik vagy inkább stimulálódik Mitogén és pro-inflammatoros hatás Endoteliális diszfunkció Összességében hajlamosít atherosclerosis kialakulására 23
24
Az inzulin rezisztencia kialakulásának további lehetséges magyarázatai Az energia háztartást szabályozó gének zavarának szerepe lehet a 2-es típusúdiabetes és a szabad zsírsav kialakulásában Korlátlan táplálékfelvétel és ülő életmód és takarékos (thrifty) gének: leptin rezisztencia és leptin szignalizációs zavar (ld. korábban) Hyperphagia, glükóz intolerancia, FFA, csökken a zsír oxidáció Leptin Csökken a szimpatikus aktivitás Normális körülmények között: ß 3 adrenerg receptor aktiváció - fokozza a zsírsavak oxidációját, szétkapcsolja a légzési láncot Hormon-szenzitiv lipoprotein lipáz zavara Peroxisoma proliferator-aktivált receptor (PPAR) zavara 25
Az adipocytákból származóanyagok szintje megnő Resistin serkenti az inzulin rezisztenciát IL-6 serkenti az inzulin rezisztenciát Plazminogen aktivátor inhibitor-1 gátolja a fibrinolízist, serkenti a mikrothrombusok képződést és az inzulin rezisztenciát Tumor nekrózis faktor α (TNFα) TNFα vagy TNFα receptor knock-out állatokban javul az inzulin rezisztencia és csökken a NEFA mennyisége Csökkenti az adiponectinszintjét Az adipocytákból származóadiponectin szintje csökken Normálisan: fokozza a PPAR és az AMP-aktivált kináz aktivitást fokozza a FFA oxidációt és a glükóz felvételt az izomszövetben; csökkenti a hepatikus glükóz produkciót Mutációja gyakori metabolikus szindrómában 26
Retinolkötő protein 4 27
Resistin hozzájárul az inzulin rezisztencia és az elhízás miatt kialakuló diabetes mellitus kialakulásához. A keringő resistin szint csökken fogyáskor. Adiponectin az energia homeostasisregulációjában vesz részt. Adiponectinszint emelkedik fogyás esetén; alacsony adiponectin szint hozzájárul az elhízás kialakulásához 28
Adipocyta-specifikusfehérje Ha szintje csökken, nő a haskörfogatés inzulin szint csökken a lipoprotein-lipáz aktivitás 29
Az inzulin rezisztencia együtt jár centrális vagy viscerális obesitással, ami hasonlóan együtt jár fokozott mennyiségű, keringő szabad zsírsavval, valamint hyperglikaemiával, inzulin rezisztenciával, dyslipidemiával (jellemzi: fokozott triglicerid, csökkent nagy denzitású lipoprotein [HDL] és fokozott mennyiségű kis denzitású lipoprotein[ldl] koncentráció), hypertenzióval, fokozott mennyiségű gyulladásos cytokinekkel (C-reactiv protein (CRP), abnormális endotél funkcióval, csökkent fibrinolízissel ( plazminogenaktivátor inhibitor type-1 (PAI-1) szint), valamint nem-alkoholos zsírmáj és nem-alkoholos steatohepatitis kialakulásának fokozott rizikójával 30
Az inzulin-érzékeny egyénekben (fiatal, egészséges, sovány) kis mennyiségű inzulin szükséges a normális vércukorszint fenntartásához. A kevésséinzulin-érzékeny vagy kifejezettebben inzulin-rezisztens egyéneknek (öregedés, elhízás vagy ülő életmód) több inzulin szükséges a kompenzációhoz. A normális kompenzátoros válasz genetikai zavara esetén a béta sejtek nem képesek megfelelően fokozni az inzulin termelést, és előbb csökkent glükóz tolerancia majd 2-es típusú diabetes mellitus fejlődik ki. Az obesitás nem vezet automatikusan 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásához ilyenkor a béta sejtek elegendő inzulint termelnek és képesek a kompenzációra (ld. slide 21) 31
Azonban az ilyen egyénekben is magas lehet a triglicerid, alacsony a HDL szint, és/vagy hypertenzió stb lehet, jelezve az inzulin rezisztenciát. Ezek a folyamatok diabetessel IGT-vel vagy anélkül, fokozzák az atherosclerosist. 32
Az inzulin szenzitivitás vonatkozásában sokkal inkább az viscerális abdominális zsír %-a és nem a testtömeg index (BMI) játszik fontos szerepet, bár a centrális adipositásbanszenvedőknél általában a BMI is fokozott. Bizonyos népcsoportokban (ázsiaiak) szignifikáns viscerális obesitás tapasztalható annak ellenére, hogy a BMI kisebb mint 25 kg/m 2. 33
34
Genetikai tényezők Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normális glükóz tolerancia ß-sejt dekompenzáció Szerzett tényezők Obesitás Ülő életmód Öregedés, stb Genetikai tényezők Kóros glükóz tolerancia ß-sejt elégtelenség 2-es típusúdm Glükóz és/vagy lipotoxicitás 35
Inzulin és glükagon hatása a normális glükóz homeostasisra Éhezés A glükagon fokozza a májban glikogenolízist, majd később a glükoneogenezistis. Az inzulin produkció ilyenkor gátlódik. A két hatás eredményeként a vércukor szint fokozódik Glükagon α-sejt Inzulin ß-sejt Postprandiális állapot A táplálkozás utáni magas vércukrot az inzulin szint emelkedése (a glükagon gátlása) csökkenti Hepatikus glükóz termelés Glükóz felvétel Vércukor Glükóz Glükagon Glükóz Glükagon 36
Normális sziget Langerhans sziget α-sejt 2-es típusú DM ß-sejt Amyloid plakkok α-sejtglükagontszekretál ß-sejt inzulint szekretál és inzulin receptorok találhatók az α sejteken A delta sejtek somatostatint termelnek, és egyéb sejtek is vannak: pankreász progenitor (PP) sejtek α-sejtdiszfunkció: túlságosan sok glükagonttermel Kevesebb ß-sejt(40-60% ) elégtelen mennyiségű inzulint szekretál Amyloidplakkok 37
2-es típusúdiabetes mellitus Az inzulin szekréció normális, pulzatilis és napi ultradian ritmusa (a béta sejtek pulzatilis módon inzulint szekretálnak éhezéskor is károsodik/megszűnik. Az inzulin szintézis hatásossága romlik: nő a proinzulin: inzulin arány. Az inzulin szekréció első fázisa elvész a diabetes kialakulásakor. Az első fázis inzulin felszabadulás megszünteti a máj glükóz produkcióját. A második fázis is csökkenhet, késhet vagy hosszantartó és túlzott lehet (ami akár reaktív hypoglikaemiát is okozhat, ami a 2-es típusú diabetes mellitus előhírnöke!!!). 38
Normális Inzulin Glükagon A 2-es típusúdiabetes mellitusban: 1. Kóros az inzulin szekréció 2. Károsodik a glükóz hatására bekövetkező glükagon szuppresszió (a glükagon szuppresszióhiánya szerepet játszik a ketogenezis kialakulásában 1-es típusú diabetes mellitusban!) 3. Csökken az incretinek hatásossága (Creutzfeldt-től származik az elnevezés: intestinal secretionleadingto insulinaugmentation). 39
Kevert táplálék IntestinalisGLP-1 Produkció (L sejtek) GLP-1 főbb hatásai Gátolja a glükagon szekréciót és hepatikus glükóz produkciót Serkenti a glükóz-mediáltinzulin szekréciót Lassítja a gyomor ürülését Előmozdítja a jóllakottság érzetének kialakulását Előmozdítja a ß-sejtek differenciálódását és normalizálja ß-sejtfunkciót Csökkenti a ß-sejt apoptosist Csökkenti a proinzulin: inzulin arányt Fokozza a glükóz transzporter expressziót és a glükokináz működését Fokozza az inzulin gén transzkripcióját és az inzulin szintézisét Aktív GLP-1 (GLP-1 7-36 ) DPP-4 Gyors inaktiváció (> 80%) Inaktív GLP-1 (GLP-1 9-36 ) 40
Táplálék felvétel GLP-1 agonista Az incretin hormonok felszabadulása Aktív GLP-1 és GIP Inzulin a ß-sejtinzulin termelését glükóz dependens módon (GLP-1, GIP) Inzulin ß-sejt Glükagon α-sejt Fokozódik a perifériás glükóz felvétel Hatékonyabb vércukor reguláció DPP-4 inhibitor Helodermasuspectum Inaktív GLP-1 és GIP Glükagon az α-sejtglükagon termelését glükóz dependens módon (GLP-1) Csökken a hepatikus glükóz termelés 41
2-es típusú diabetes mellitusban olyan élettani állapot alakul ki, amely elősegíti a hyperglikaemia kialakulását: a béta-sejt mennyisége lecsökken, az inzulin produkció lecsökken és fokozódik a glükagon szint. Glükagon α-sejt Inzulin ß-sejt Inzulin rezisztencia Hepatikus glükóz termelés Inzulin rezisztencia Glükóz felvétel Hyperglikaemia VLDL NASH Zsír akkumuláció Fokozott lipolízis Nagymértékű zsírlerakódás az izomban / pankreászban Az intramyocellularis lipid tartalom jobban korrelál az inzulin rezisztenciával, mint a BMI-vel a derékcsípő aránnyal és a teljes zsírmennyiséggel. A zsír oxidációja az izomzatban csökkent. 42
Genetikai tényezők Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normálisglükóz tolerancia ß-sejt dekompenzáció Szerzetttényezők Obesitás Ülő életmód Öregedés, stb Genetikai tényezők Kórosglükóz tolerancia ß-sejt elégtelenség 2-es típusúdm Glükóz és/vagy lipotoxicitás 43
Glükóz toxicitás Inzulin szekréció Éhezési hepatikus glükóz termelés Hyperglikaemia Inzulin hatás Postprandiális glükóz szint fokozódás Progresszív hyperglikaemiaspirál: a májban glükóz túltermelés, amit az izom nem vesz fel, és kóros a pankreász inzulin szekréciója 44
Glükóz toxicitás GLUT-4 aktivitás csökken Glükóz transzport csökken ha az EC glükóz koncentráció magas Inzulin-dependensmódon vagy a glükóz tömeghatása miatt Hexózamin (glükóz glükózamin-6-p) anyagcsere út fokozódása miatt Rontja az inzulin kötődését a receptorhoz, és a glükóz transzportot (csökkenti ATP szintet) A diabetes korai fázisában az inzulin szekréció, az izom oxidálja a zsírt zsír akkumuláció inzulin rezisztencia alakul ki (csökkent zsírégető kapacitás) Késői fázisban inzulin szekréció, FFA, VLDL Nem érvényesül a karnitin gátlás a mitokondriumban ßoxidációfokozódik Randlemechanizmus Az inzulin rezisztencia tovább fokozódik 45
Lipotoxicitás Lipolízis FFA mobilizáció FFA oxidáció Inzulin szekréció FFA oxidáció glükoneogenezis Hyperglikaemia glükóz felhasználás 46
A trigliceridet a keringésben VLDL szállítja. A keringésben a HDL-ből származó koleszterin észtert a VLDL veszi fel, és a VLDL-ből a triglicerid foglalja el a koleszterin észter helyét a HDL-ben. A frissen képződött VLDL-benaz előbb említett mechanizmus zajlódik le a VLDL és LDL között. Az LDL-ből kis, denz, LDL alakul ki. A triglicerid transzfer fokozódása miatt nő a triglicerid szint. A koleszterin észter távozása után a HDL degradálódik és a vese kiválasztja, ezért a HDL szint alacsony lesz 47
A lipid metabolizmus zavara Emelkedett FFA és TG Túlzott mennyiségű zsír lerakódása az izomban / pankreászban Az izomban történő zsír lerakódása szorosabb korrelációt mutat az inzulin rezisztenciával, mint a BMI-vel, a csípő-derék aránnyal és teljes test zsírmennyiséggel Az izom szubnormálisan alacsony aktivitással oxidálja a zsírt 48
Lipid toxicitás (hosszú láncú Fatty acyl-coa) GLUT-4 gén expressziója csökken Csökken az inzulin szignál transzdukció(glut-4 ) Csökken az inzulin-mediált glükóz felvétel Hexokinázgátlása (Csökken a glikogén szintézis) A zsírsav metabolizmusból keletkező NADH segíti a glükoneogenezist Randlehypothesis: A zsír oxidáció rontja glükóz metabolizmust 49
Inzulin rezisztencia, ß-sejtdiszfunkció és hyperglycémia 2-es típusú diabetesben Pankreász b-sejt Inzulin rezisztencia plazma NEFA 3. Fokozott lipolízis Csökkent inzulin termelés Alacsony a plazma inzulin szint 1. Fokozott hepatikus glükóz termelés Izom (PKC ) TNFa Hyperglikaemia 2. Csökken a glükóz transzport & csökken a GLUT-4 expresszió 50
[Az érett adipocyták: inzulinérzékeny, optimálisan tárolja a zsír és adiponectintszekretál, ami fokozza az inzulin szenzitivitást és anti-inflammatoroshatású] Fokozott mennyiségű visceráliszsír A preadipocyták érett adipocytákká történő differenciációjanem megfelelő IL1, IL6, TNF-α, FFA PAI-1, RAS, leptin, resistin Adiponectin Cytokinek szubsztrátok, hormonok Inzulin rezisztencia Hyperglikaemia Hypertenzió Dyslipidemia Endotéldiszfunkció Gyulladás 51
Gének és környezet Inzulin rezisztencia izom, zsír, máj Pankreász sziget diszfunkció Kóros glükóz érzékelés (a glükagonszuppresszióhiánya) Az inzulin rezisztencia nem megfelelő kompenzációja (nem megfelelő szekréció) Kóros glükóz tolerancia 2-es típusú diabetes mellitus 52
Kiváltófaktorok Inzulin rezisztencia gének Inzulin szekrécióért felelős gének Elhízás gének Progressziót elősegítő faktorok Elhízás Táplálkozás (diéta) / környezeti toxinok Aktivitás/kor Normális IGT 2-es típusú DM ß-sejtdekompenzáció Fokozott inzulin szekréció: hyperinzulinaemia Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemiaés enyhe hyperglikaemia 53
A 2-es típusú diabetes mellitus lefolyása DIAGNÓZIS Postprandiális glükóz Glükóz (mmol/l) 15 10 5 Éhezési glükóz Relativ ß-sejt funkció (%) 250 200 150 100 50 0 A diabetes kialakulásának kockázata Metabolikus szindróma Elhízás IGT ß-sejt elégtelenség Inzulin szint Diabetes Inzulin rezisztencia Nagyfokú hyperglikaemia Klinikai jellegzetességek Makrovaszkuláris elváltozások Mikrovaszkuláris elváltozások Év -10-5 0 5 10 15 20 25 30 Adapted from Type-2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center; 2000. 54
A 2-es típusú diabetes mellitus kialakulása A 2-es típusú diabetes mellitus kialakulása előtt már évekkel kimutatható az inzulin rezisztencia. A béta sejtek kezdetben kompenzálják az inzulin rezisztenciát, és a szérum glükóz szint a normális tartományban marad. Romlik az izom zsír oxidáló képessége, a zsír akkumulációfokozódik a perifériás inzulin érzékeny szövetekben inzulin rezisztencia. Amikor a béta-sejt dekompenzáció kialakul és az inzulin szekréciócsökken, postprandiális glükóz szint emelkedése következik be. Ezt követi az éhezési glükóz szint növekedése is. A növekvő szérum glükóz koncentráció tovább károsítja az inzulin szekréciót és az inzulin hatását (glükóz toxicitás). 55
Hyperglikaemia Diabetes mellitus Túlzott mennyiségű FFA Inzulin rezisztencia Oxidatív stressz Protein kináz C aktiváció Nitrogén monoxid Nitrogén monoxid Endothelin-1 NF-κB aktiváció Angiotenzin-II Angiotenzin-II Aktivátor protein-1 Nitrogén monoxid Prosztaciklin PAI-1 Szöveti faktor Vazokonstrikció Hypertenzió vaszkuláris símaizom sejt növekedés Gyulladás Kemokin, cytokin felszabadulás, Celluláris adhézios molekulák Atherogenezis Thrombosis Hypercoguláció Vérlemezke aktiváció Csökkent fibrinolízis 56
2-es típusú DM IGT Hypertónia Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemia Magas LDL koleszterin, magas triglicerid és alacsony HDL koleszterin szint Abdominális elhízás Mikroalbuminúria Hypercoagulabilitás 57
A diabetes mellitus vaszkuláris szövődményei Makrovaszkuláris szövődmények Agy (cerebrovaszkuláris betegségek) Tranziens ischemiás attack Cerebrovaszkuláris katasztrófa Kognitív funkció romlása Szív (koronária betegségek) Akut koronária szindróma Pangásos szívelégtelenség Mikrovaszkuláris szövődmények Szem Retinopátia Cataracta Glaucoma Vese (nephropátia) mikroalbuminúria makroalbuminúria vese elégtelenség Végtagok(perifériás vaszkuláris betegségek) Fekély Gangréna Amputáció Idegek (neuropátia) Perifériás Autonóm 58
Mikrovaszkuláris szövődmények Diabeteses retinopátia A 65 éves kor előtti vakság leggyakoribb oka a diabetes mellitus A diabeteses retinopátia formái Háttér (background) vagy nem proliferativ retinopátia Proliferativ retinopátia Diabeteses nephropátia A glomerulus bazális membrán megvastagodása, glomerulosclerosis A végstádiumveseleggyakoribb oka Diabeteses neuropátia A diabetes mellitus a nem-traumás amputációk leggyakoribb oka Disztális szimmetrikus polyneuropátia Mono-neuropátia (perifériás, agyidegek) Vegetatív neuropátia 59
Diabeteses retinopátia Háttér (background) vagy nem proliferativretinopátia a retinopátia legkorábbi stádiuma Mikroaneurysmák Intra-retinális vérzések Macularis ödéma Proliferativ retinopátia retinitis proliferans Legsúlyosabb látásvesztést okozhat Retina leválás, retina vérzés Neovaszkulárizáció az erek az üvegtestbe nőhetnek bele 60
61
62
Diabetesesretinopátia 63
Diabetesesretinopátia 64
Cataracta 65
Diabeteses nephropátia Diabetes mellitus fennállása > 20 év klinikailag bizonyított nephropátia Mikroalbuminúria a nephropátia első jele (30-300 mg albumin/24 hr) ACE és angiotenzin receptor blokkolók kivédhetik Manifeszt nephropátia albumin ürítés > 300 mg/24 hr Általában hypertenzió is van A diabeteses vese elégtelenség kialakulását és progresszióját ronthatja Hypertenzió Szisztolés >135 Hgmm, diasztolés > 85 Hgmm Hólyagürítési zavarok: hydronephrosis és fertőzések kialakulásához vezet Egyéb húgyúti fertőzések és obstrukciók Nephrotoxikus gyógyszerek szedése NSAID, krónikus analgetikumabusus, radiocontrastanyagok 66
Diabeteses nephropátia I. stádium Hyperfiltráció vese hypertrophia, GFR 20-50% növekedés II. stádium (3-5 év) Normoalbuminúria, GBM vastagodás, normális GFR III. stádium (6-15 év) Mikroalbuminúria incipiens nephopátia, mesangialis akkumuláció, GFR csökkent IV. stádium (15-25 év) Hypofiltráció nephropátia, GFR csökkent (10ml/min/év), proteinúria, se kreatinin fokozott, hypertenzió V. stádium (25-35 év) Végstádium vese (GFR < 10ml/min/év), proteinúria, se kreatinin fokozott, hypertenzió 67
Diabeteses nephropátia 68
Diabeteses neuropátia A diabetesben szenvedők 60-70% -térinti Szenzoro-motoros perifériás neuropátia Szimmetrikus, disztális, bilaterális, a felső/alsó végtagokra lokalizálódik Kesztyűujj-szerűen jelentkező érzéketlenség, zsibogás vagy égető, tűszúrás-szerű fájdalom. A progresszió eredményeként a protektív szenzoros funkció elvész Diabeteses láb (metatarus rendellenesség (kalapács lábujj), fekély, gangréna) Mono-neuropátia Diabeteses amyotrophia 69
Diabeteses neuropátia 70
71
Autonóm neuropátia Gastroparesis diabeticorum Hasi distensio/puffadás evés után Diabeteses diarrhoea GI-s stasis miatt szekunderen alakul ki (baktérium dysbiosis) Neurogén hólyag (detrusorparesis) Gyakori vizelés, incontinencia vagy retenció Csökkent cardiovaszkuláris reflex válaszok Orthostatikus hypotenzió, fixált tachycardia, légzési arritmia eltűnése, fixált hypertenzió Impotencia Keringési és idegrendszeri abnormalitások miatt Láb (neuropátiás) problémák 72
A diabeteses neuropátia pathogenezise Anyagcsere ok Polyol anyagcsere út : aldolase reductase - sorbitol-myoinositol és taurin képződés Ischemiások Csökkent endoneurális véráramlás és idegi ischemia Oxidatív stressz miatt mértéke korrelál a hyperglycaemiával A két fenti mechanizmus konvergál az oxidatív stressz elméletben A glükóz sorbitollá és fruktózzáalakulásának eredménye a NADPH és NAD + raktárak depléciója - sejt érzékennyé válik a reaktiv oxigén gyökökkel szemben Az ischemia reaktív oxigén gyökök felszabadulást okozza Neurotrophikus faktorok hiánya miatt Neurotrophikusfaktorok hiánya (NGF, neurotrophin-3) 73
Lelassulaz ideg vezetésisebessége 74
Fibrinogen(oxidáció, kereszt kötés kialakulás, aggregáció), fibrin lerakódás. Apoprotein oxidáció, LDL aggregáció. Collagen oxidáció; kereszt kötés, artériafal keményedés ROS NO. inaktiváció; vazospazmus; ONOO- képzés Protein Lipid LDL oxidációés fokozott felvétel (makrophag) cytotoxicitás, endoteliális károsodás DNS Mutáció gén expresszió változás 75
76
77
Mikrovaszkuláris betegségek diabetesben Retinopátia 21% Nephropátia 18% Erectilis diszfunkció 20% A. dorsalis pedis pulzus hiányzik 13% Ischemiás bőr elváltozások (láb) 6% Abnormális vibrációs küszöb (láb) 7% 78
Makrovaszkuláris betegségek A diabeteses betegek kb80%-a hal meg kardiovaszkuláris betegségben Koronária betegség Akut koronária szindróma Csendes ischemia (a nem diabetesekhez viszonyítva 2-3x MI) Cerebrovaszkuláris betegség Perifériás érbetegség Okklúzív: láb Ischemiás: vese artéria stenosis 79
Hypertenzió 1-es típusú diabetes mellitus: A hypertenzió a nephropátia diabeticorumeredményeként (30 %) alakul ki 2-es típusú diabetes mellitus: A hypertenzió része a metabolikus szindrómának. Nephropátia diabeticorumelőfordulása: 15-20% Pangásos szívelégtelenség Atherosclerosis 80
Multiplex kardiovaszkuláris rizikótényezők szerepe a makrovaszkuláris károsodás kialakulásában Cigarettázás Az atherosclerosis családi előfordulása Dyslipidemia Hypertenzió Centrális típusú elhízás Hyperglikaemia Hyperinzulinaemia/inzulin rezisztencia Etiológia Dyslipidemia Hypertenzió Centrális elhízás Atherosclerosis Hyperglikaemia Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemia Cigarettázás Kardiovaszkuláris ris betegség 81
Inzulin rezisztencia szindróma és kardiovaszkuláris kockázat Genetikai Metabolikus szindróma Hypertenzió, obesitás, koronária betegség, és diabetes inzulin rezisztenciával kapcsoltan Hyperglikaemia Elhízás Testmozgás hiánya Inzulin rezisztencia Hypertenzió Dyslipidemia Thrombosis kockázat Cardiovaszkuláris kockázat Mikroalbuminúria 82
Makrovaszkuláris betegség 2-es típusú diabetesben Cerebrovaszkuláris betegség 7% Fatális stroke kockázata:2 3 x Fatális szívbetegség kockázata:2 4 x Abnormális ECG 18% Hypertenzió 35% Claudicatio intermittens 4.5% Amputáció kockázata:15 x 83
Diabeteses ketoacidózis és kóma 84
Diabeteses ketoacidózis Nem (megfelelően) kezelt 1-es típusú diabetes mellitusban vagy ritkán súlyosan dekompenzált 2-es típusú diabetes mellitusban alakulhat ki A diabeteses ketoacidózis kialakulásához vezet Az 1-es típusú diabetes első megjelenése idősebb betegben Inzulin hiánya vagy az inzulin nem megfelelő adagolása Az inzulin ellenes hormonok növekedése Katekolaminok, kortizol, glükagon, & GH Intercurrens fertőzés stressz a glükagon és glükokortikoid termelés - glükoneogenezis az adrenalin és noradrenalin termelés - glikogenolízis Éhezés 85
A diabeteszes ketoacidózis két fő jellemzője 1.Kompenzálatlan ozmotikus diuresis Volumen depléció (6.5 liter) Nausea és hányás Hiányos per os folyadék felvétel Hyperozmoláris állapot A vesén keresztüli folyadékvesztés miatt másodlagosan alakul ki Súlyosbítja: izzadás, hányás és kálium vesztés Elektrolit vesztés ICF/ECF elektrolit zavarok Vizelet elektrolit vesztés 2.Ketogenezis korlátlan ketontest képzés és csökkent felhasználás Szérum ketontest szint:10-20 mm Acidózis, ph 6.8-7.3 HCO 3 < 15 mmol/l 86
87
Diabeteses ketoacidózis 88
89
90
Tünetek és szimptómák diabeteses ketoacidózisban Tünetek diabeteses ketoacidózis Hypotermia Kussmaul légzés Acetonos lehelet Dehydráció Hyporeflexia Akut has Stupor(enyhe manifeszt kóma) Hypotonia és hypotenzió Koordinálatlan szemmozgások Szimptómák diabeteses ketoacidózis Anorexia, nausea, hányás Abdominális fájdalom Dyspnoe Myalgia Fejfájás 91
Nem-ketotikus hyperozmoláris kóma Más elnevezés szerint: hyperglikaemias hyperozmoláriskóma Akut, életveszélyes, magas mortalitással járóanyagcsere zavar Idős betegekben fordul elő, ismert 2-es típusúdiabetes mellitus vagy eddig nem diagnosztizált diabetes mellitus esetén Inzulin jelen van és elegendő hogy meggátolja a ketoacidózist Súlyos hyperglikaemia Plazma vagy szérum ozmolalitás magas (> 340 mosm) Súlyos dehydráció(átlagos folyadékvesztés 9 liter) Fokális neurológiai jelek előfordulnak (cerebrovaszkuláris katasztrófát utánozhat: hemisensoros deficit, hemiparesis, aphasia, görcsök) Enyhe konfúzió, letargia 92
93
Miben különbözik a nem-ketotikus hyperozmoláris kóma a diabeteses ketoacidózistól? Fontosabb kórélettani jellegzetességek nem-ketotikus hyperozmoláriskómában A betegek idősek: 60 év vagy felette Kialakulását hosszabb nem kompenzált ozmotikus diuresis előzi meg Nagyobb mértékű a volumen depléció Az acidemia (ph > 7.3) és ketosis enyhébb Magasabb a mortalitás: gyakran 30-50%, elsődlegesen vaszkuláris ok vagy fertőzések miatt 2-es típusú diabetesben fordul elő Gyakran az enyhe vagy nem felismert formákban 94
A diabetes mellitus 95
A diabetes mellitus hosszú távú laboratóriumi követése Hemoglobin A1c (HbA1c) A hemoglobin α lánc nem-enzimatikusglikozilációja A teljes hemoglobin %-ban kifejezve (normális 4-6%) Az elmúlt 2-3 hónap vér glükóz koncentrációjáról ad felvilágosítást. Akut táplálékfelvétel nem hat rá A HbA1c meghatározás előnyei Objektíven tükrözi a terápiát és a beteg glükóz anyagcseréjét Nem manipulálható rövid távon Reverzibilis (hetek alatt) Irreverzibilis (hetek alatt) Schiffbázis Amadori termék pl: HbA1c Glikozilációs végtermék pl: bazális membrán 96
Relatív rizikó 15 13 11 9 7 5 3 1 Retinopátia Nephropátia Neuropátia 7 8 9 10 11 12 HbA1c, % Diabetes Control and Complication Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. 97
98
99
Diabetes a nem kaukázusi népességben Fokozott genetikai prediszpozíció Fokozott viscerális obesitás Cytokinek szubsztrátok, hormonok Fokozott inzulin rezisztencia ß-sejtdiszfunkció Kóros glükóz tolerancia 2-es típusú diabetes mellitus 100
Metabolikus szindróma Metabolikus eltérések csoportja; együttes előfordulásuk hajlamosít diabetes mellitusra, szív- és érrendszeri megbetegedésekre. A metabolikus szindrómát jellemzője: Abdominális obesitás Atherogén dyslipidemia: hypertrigliceridemia és alacsony HDL szint Vérnyomás 130/85 mmhg Inzulin rezisztencia vagy glükóz intolerancia vagy inzulin rezisztencia szindróma Prothrombotikus állapot Emelkedett fibrinogen és plazminogen aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) Pozitív korreláció a PAI-1 és plazma triglicerid szint között 101
Proinflammatoros állapot Emelkedett C-reactiv protein (CRP) CRP megtalálható az atherosclerotikus plakkban Gátolja az NO képzést Stimulálja az adhéziós molekulák expressziójátaz endotél sejten A második világháború előtt a metabolikus szindróma ritkán fordult elő, ma átlagos előfordulása 25% 102
103
104
Inzulin rezisztencia Éhezési inzulin Éhezési glükóz Elhízás Testtömeg index Derék/csípő Metabolikus szindróma Lipidek HDL koleszterin TG,apoB,LDL-c HDL < 1 mmol/l; < 1.3 mmol/l TG > 1.7 mmol/l LDL > 2.6 mmol/l Vérnyomás Szisztolés Diasztolés Centrális elhízás 94-102 cm 80-88 cm Éhgyomri vércukor 5.6 mmol/l HBA 1C > 6.5 % Vérnyomás 130/80 Hgmm 105
106
Hypoglikaemia 107
A hypoglikaemia hormonális regulációja Glükóz (mmol/l) Válasz A választ mediálja hatás < 4.4 Inzulin Alacsony vércukor szint, A keringő katekolaminok α adrenerg hatása A pancr. ß sejtek szimpatikus beidegzése glükóz felvétel (izom és zsír) glikogenolízis (máj) glükoneogenezis (máj & vese) lipolízis (zsírszövet) Az vegetatív idegrendszer aktiválódik Alacsony vércukor szint inzulin szekréció, glükagon szekréció, glikogenolízis (máj & izom), glükoneogenezis (máj & vese), lipolízis (zsírszövet) < 3.9 Éhség Paraszimpatikus rendszer Táplálkozás Glükagon Alacsony vércukor és inzulin szint A keringő katekolaminok ß adrenerg hatása A pancr. α sejtek szimpatikus beidegzése glikogenolízis (máj), glükoneogenezis(máj) < 3.3 GH ACTH, kortizol Alacsony vércukor szint Alacsony vércukor szint lipolízis antagonizálja az inzulin hatást az izomban lipolízis és izom lebomlás 108
A hypoglikaemiák osztályozása Éhezési hypoglikaemia Alacsony inzulin szinttel Alkohol Endokrin zavarok Máj funkciócsökkenés / elégtelenség Vese funkció csökkenés / elégtelenség Szeptikus shock Terhesség Tumorok Veleszületett szénhidrát anyagcsere zavarok Magas inzulin szinttel Inzulin hatása diabeteses betegekben Hypoglikaemiafactitia Autoimmun hypoglikaemia Pentamidine Inzulinoma Postprandiálishypoglikaemia Strukturális / organikus Táplálkozási Korai 2-es típusúdiabetes mellitus Funkcionális vagy reaktív hypoglikaemia Idiopátiás postprandiális szindróma 109
Éhezési hypoglikaemia alacsony inzulin szinttel Alkohol (csökken a májban a glükoneogenezis, de nem a glikogenolízis) Az éhező, a fokozott testmozgást végző vagy az alkoholra érzékeny egyénekben, az alkohol fogyasztás után 12-24 órával hypoglikaemia alakulhat ki (a glikogén raktárak kimerülnek) Az alkohol metabolizmusa előnyt élvez és ezért károsodik a tejsav (a glükoneogenezis szubsztrátja) felvétele a májsejtekbe (nincs glükoneogenezis) A hypoglikaemia neuroglikopéniás tüneteinek felismerését az alkohol intoxikáció tünetei megnehezíthetik 110
Endokrin zavarok (a glükoneogenezis és/vagy a glikogenolízis károsodása) Mellékvese elégtelenség (primer vagy másodlagos), hypopituitarizmus (az ACTH és GH hiánya miatt), izolált növekedési hormon hiány (nagyon ritka), hypothyreózisvagy izolált glükagonhiány (ritka), és szimpatikus idegrendszer zavara A máj funkciócsökkenése / elégtelensége Előrehaladott máj elégtelenségben a glikogén raktárak kimerülnek vagy nem megfelelő a glükoneogenezis A vese funkciócsökkenése / elégtelensége Az inzulin a vesén keresztül választódik ki Diabetesben az inzulin dózisát helyesen válasszuk meg, hogy megelőzzük a hypoglikaemia kialakulását! 111
Szeptikus shock Hypoglikaemia kialakulhat a csökkent glükoneogenezismiatt Terhesség Csökken a glükoneogenezis, mert csökkent szubsztrátum ellátás (a magzat ellátására fordítódik) és/vagy csökken a tápanyag felvétel Tumorok Nagy mesenchymalis tumorok IGF-2 szekretálnak, vagy a tumor igénye olyan nagy, hogy a máj/vese nem képes glükózzal ellátni Veleszületett szénhidrát anyagcsere zavarok Éhezési hypoglikaemia újszülöttekben glikogén tárolási betegség esetén, vagy a glükoneogenezis enzimrendszerének zavarai miatt (ritka és a születés utáni napokban jelentkezik) 112
Éhezési hypoglikaemia magas inzulin szinttel Inzulin hatása miatt alakul ki diabeteses betegekben Ez a hypoglikaemialeggyakoribb oka, az inzulin ellátás és az inzulin igény közötti egyensúly felbomlása miatt alakul ki. Inzulin túladagolás Rosszul adagolt inzulin szekréciót fokozó gyógyszer Nem megfelelő táplálék felvétel vagy túlzott fizikai aktivitás Károsodik a kontra inzuláris (glükóz ellenregulációs) mechanizmus Csökken a glükagon válasz 1-es típusúdiabetes mellitusban, az autonóm neuropátia miatt károsodik a katekolamin válasz Hypocortizolizmus (1-es típusú diabetes mellitus + autoimmun primer mellékvese elégtelenség) Gastroparesis (kóros gyomor ürülés + autonóm neuropátia) Terhesség Vese elégtelenség (csökkent inzulin degradáció és csökken a glükoneogenezis a vese kéreg állományban) 113
Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulása után hypoglikaemiábanmegszűnik a glükagon vércukorszint emelő hatása. 114
2-es típusú diabetes mellitusban a rossz terápia miatt ismételt hypoglikaemia alakulhat ki. Az autonóm reguláció elégtelensége miatt hypoglikaemiás circulus vitiosus fejlődhet ki. 115
1-es típusú diabetes mellitus: jól beállítottakon is előfordul (nocturnalis hypoglikaemia) 2-es típusú diabetes mellitus: orális inzulin secretagogok vagy inzulin adás után Sulfonylurea(inzulin szekréció fokozó gyógyszer) vesén át választódik ki, ezért idős, rossz vesefunkciójú egyénekben hypoglikaemia alakulhat ki Hypoglikaemiafactitia Inzulin vagy orális inzulin szekréció fokozó gyógyszer bevétele/adása tévedés, öngyilkosság vagy gyilkosság esetén 116
Autoimmun hypoglikaemia(rendkívül ritka) Inzulin autoellenanyagok kötődnek a táplálkozás után szekretált inzulinhoz. A táplálkozás után 3-4 órával hypoglikaemiaalakulhat ki, amikor az inzulin-ellenanyag komplex disszociál Inzulin receptor kötődő stimuláló ellenanyagok Pentamidin(a Pneumocystis carinii pneumonia kivédésére/kezelésére AIDS-ben) A pentamidin a ßsejtek direkt károsítása révén hyperinzulinaemiát(és hypoglikaemiát) okozhat. Az akut károsodást és a ßsejtek destrukcióját követően viszont hyperglikaemia alakulhat ki. 117
Inzulinoma(ritka) (Férfi:Nő 8:1) Majdnem az összes inzulinoma a pankreászban található; 90%- ban szoliter és benignus (és mint a multiplex endokrin neoplasia szindróma 1 típusának részjelensége) 118
Postprandiális hypoglikaemia Strukturális / organikus Táplálkozási A gyomor tartalom gyors ürülése (gyomor sebészet) a vékonybélbe inzulin szint gyors emelkedése (a vagus és az enteropeptidek hatása miatt) hypoglikaemia 2-es típusú diabetes mellitus korai fázisa Korai 2-es típusú diabetes mellitusban, az inzulin szekréció első fázisa hiányzik, a második fázis viszont gyakran elnyújtott: 3-5 óra múlva ez a fokozott inzulin szekréció hypoglikaemiát okozhat Funkcionális vagy reaktív hypoglikaemia Idiopátiás postprandiálisszindróma (kizárásos alapon) A táplálék elfogyasztása után néhány órával jelentkeznek a tünetek: szédülés, fejfájás, gyengeség, koncentráció csökkenése, és remegés 119
Az autonóm idegrendszer tünetei (glükóz < 3.6 mmol/l) Szimpatikus & adreno-medulláris Paraszimpatikus Neuroglykopéniás tünetek (glükóz < 2.8 mmol/l) Glükóz < 2.8 mmol/l Glükóz < 1.7 mmol/l Tremor, szorongás, palpitáció, sápadtság Éhség, verejtékezés (diaphoresis), paresztézia Irracionális vagy kontroll nélküli magatartás Gyengeség, elkent beszéd,homályos látás, csökkent kognitiv funkció(letargia, konfúzió) reakcióidő, koncentráció, nagyfokúgyengeség és somnolencia Teljesen zavart viselkedés Eszméletvesztés (kóma)vagy képtelenség felébreszteni Görcsök Halál is bekövetkezhet 120
Hypoglikaemiára adott válasz 121