1 of 5 4/23/2009 7:10 AM Kórokozók változóban Virulencia és szelekció Az AIDS-vírusok legősibb alakját a mandrillokban találták meg Néhány éve, amerikai látogatásunk idején, két ott élő bölcsész barátunk egymástól függetlenül, mély meggyőződéssel fejtegette, hogy a szerzett immunhiány (AIDS) vírusa, a HIV a CIA laboratóriumaiból szabadult ki. A kérdés csak az: szándékosan szivárogtatták-e ki vagy maga szökött meg a rosszul őrzött laboratóriumból? Mielőtt rátérnék e kérdésre, röviden összefoglaljuk amit cikkünk előző részében a kórokozók virulenciájról, az általuk okozott fertőzés súlyosságára ható szelekciós tényezőkről írtunk. Említettük: egy-egy fertőzött személyben a gyorsabban szaporodó, virulensebb változatok szaporodnak el. De ha az a beteget ágyhoz köti és gyors halálát okozza, kevés alkalma van továbbadódni. Különösen igaz ez, amikor a fertőzés közvetlenül terjed. A kórokozók között a megfertőzött egyedek szervezetében folyó szelekció tehát a nagy virulenciára, a továbbfertőzés kényszere végső soron a kis virulenciára szelektál. A fertőzött és fogékony egyedek gyakori találkozása növeli a kórokozó virulenciáját. A fertőzöttek elkülönítése nemcsak a járvány terjedését gátolja, hanem hosszú távon a betegség várható kimenetele szempontjából is kedvező. Az ember kórokozói közül a közvetítő szervezetekből belénk kerülők gyakrabban okoznak halálos betegséget, mint azok, amelyek közvetlenül emberről-emberre terjednek.
2 of 5 4/23/2009 7:10 AM Ősmandrill terjeszt kórt 1. ábra. Az AIDS-vírusok csoportjának evolúciós törzsfája Az AIDS megjelenése és járványszerű terjedése valóban sok izgalmas kérdést vet fel. Honnan került közénk, és miért éppen a XX. század második felében bukkant fel? Lehet, hogy embertársaink egy része már régebben is ebben a betegségben halt meg, csak akkor még a HIV fertőzést nem tudták azonosítani? Vagy csak nemrégiben, talán az ötvenes években szabadult ki az AIDS vírusa egy laboratóriumból, netán valamilyen más állatfajból? Az evolúcióbiológusok a fajok rokonsági viszonyait úgy vizsgálják, hogy összehasonlítják örökítőanyaguk (DNS-ük vagy RNS-ük) építőköveinek sorrendjét. Minél kevesebb helyen különböznek ezek az óriásmolekulák, annál közelebbi rokonságban állnak, annál kevesebb idő telt el azóta, hogy evolúciós útjuk szétvált, s egymástól függetlenül fejlődtek tovább. A HIV egy retrovírus*, amelynek egy RNS, azaz ribonukleinsav óriásmolekula az örökítőanyaga. Számos főemlősfaj hordoz az ember immunhiányos betegségéért felelős vírushoz hasonló vírust. Ezeket SIV-nek nevezzük (a majom-immunhiány vírus angol nevénekrövidítéséből). E rokon vírusok örökítőanyagának szekvenciája alapján megszerkesztették evolúciós törzsfájukat (1. ábra). Az emberi immunhiány vírusból is többféle van, a törzsfa nem is tünteti fel valamennyit, egy-egy elnevezéshez, mint a HIV-1 és HIV-2, egymástól különböző RNS-ű vírusok egy-egy csoportja tartozik. Az ördög, mint mindig, most is a részletekben van: a törzsfa szerkezetét meghatározó elágazások sorrendje annál bizonytalanabb, mennél közelebbi elágazásokról van szó. Ahol a fa megszerkesztésekor Ewald professzor bizonytalan volt, ott azt a sorrendet választotta, amely összességében a legkevesebb számú vírusátadást eredményezi két faj között. Például vannak kutatók, akik szerint az emberi HIV-1 és HIVANT70 a csimpánzvírusból (SIV-csimpánz) származik. Ehhez azonban az kell, hogy a csimpánz-siv két alkalommal ugorjon át az emberre. A bemutatott törzsfa ellenben csak egyetlen, fordított irányú átfertőzést feltételez. E fa szerint a legősibb AIDS vírus a mandrillokban található. Azokból került az emberbe, és ott viszonylag rövid idő múlva két ágon haladt tovább az evolúciója. Ennek eredménye a HIV-1 és HIV-2 csoport. A HIV-1-ből az emberből csimpánzokba átkerülve lett SIV-csimpánz vírus. A HIV-2 is számos emberi és majomvírus őse. Az AIDS bölcsője Mennyi ideje vannak jelen az AIDS vírusai az emberi populációkban? Az evolúciós események közt eltelt pontos időtartamot meghatározni nehéz feladat. Ha mint várható az óriásmolekula átalakulásának üteme az evolúciós fa egyes ágain más és más, vagy időszakonként változik, akkor a molekuláris óra pontatlan, s emiatt nagy tévedések adódnak az elágazások időpontját illetően is. Valószínű, hogy e vírusok évszázadok, sőt évezredek óta velünk vannak, s nem az ötvenes években kerültek más főemlősökből többször is az emberekbe. Egyelőre nem ismerjük a fajok közti átadódás mechanizmusát, de annyi bizonyos, hogy az elmúlt pár ezer évben más retrovírusok is többször ugráltak emberszabású majmok és emberek között. A CIA-t tehát felmenthetjük. Akkor talán a civilizáció átka? Gerald Myers nagy meglepetést okozott, amikor az RNS-szekvencia-elemzések eredményeire hivatkozva a kilencvenes évek elején azzal a javaslattal állt
3 of 5 4/23/2009 7:10 AM elő, hogy az AIDS megbetegedések zöméért felelős HIV-1 Nyugat-Afrikából származik. A tömeges fertőzés és megbetegedés ugyanis nem Nyugat-, hanem Kelet-Afrikára jellemző. A HIV-1-et csak a nyolcvanas évek közepén, véletlenül hurcolták be Nyugat-Afrikába, közép-afrikai lakosok. Mi támasztja akkor alá a HIV-1 nyugat-afrikai eredetét? Említettük, hogy a molekuláris sajátságok alapján legősibbnek látszó, a többi AIDS vírustól leginkább különböző vírusokat, a nyugat-afrikai mandrillokban találták. Ugyanonnan került elő a többi HIV-1 változattól legnagyobb mértékben eltérő RNS-szekvenciájú HIVANT70 és a vele rokon csimpánz-siv is. Ezen a területen található a nyolcvanas években izolált, a HIV-1-től nemcsak RNS-sorrendjében, de más tulajdonságaiban is nagy mértékben különböző HIV-2 változat is. E távoli rokonok együttes előfordulása utal arra, hogy a HIV Nyugat-Afrikából ered. Akkor miért nem Nyugat-Afrikában dühöng az AIDS-járvány? Paul Ewald ezt azzal magyarázza, hogy az AIDS-megbetegedések tömeges megjelenését Kelet-Afrikában az ott régóta előforduló HIV-1 virulenciájának gyors növekedése okozta. A virulencia növekedését és a járvány gyors terjedését segítő társadalmi-gazdasági feltételek Kelet-Afrikára és nem Nyugat-Afrikára jellemzőek. Az 1960-as, 70-es évek tömeges népvándorlásokat indítottak Közép- és Kelet-Afrikában. A hagyományos mezőgazdasági tevékenységből élők ellehetetlenültek, a falvakból a férfiak tömegesen mentek a városokba munkát vállalni. A családjuktól távol élő férfiak tömege piacot teremtett a prostitúció számára. Nairobi nyomornegyedeiben egy átlagos prostituált évi teljesitménye 1985-ben ezer aktus volt. A gazdagabb területeken évente csak száz. Nem véletlen, hogy a szegény prostituáltak kétharmada, a gazdagabb területeken dolgozóknak pedig csak egyharmada volt HIV fertőzött. A prostituáltakat látogató férfiaknak évente átlagosan harminc partnerük volt, a nyilvános házakat elkerülőknek csak három. Afrikában a prostitució a legfontosabb tényezője a HIV-1 fertőzésnek. Ruandában például a HIV-fertőzött férfiak 80 %-a járt prostituáltnál a vizsgálatot megelőző két évben. A gazdaságilag fejlettebb Nyugat-Afrikára inkább jellemző a monogámia, mint a prostitúció. Nyugat-Afrikát az 1960-as, 70-es években megkímélték a népvándorlások, és többé-kevésbé változatlanok maradtak a szexuális szokások. A nagy virulenciájú HIV-1 változat Nyugat-Afrikában csak egyes városokban például Abidjanban gyakori, ahol a 70-es évek közepétől megnégyszereződött a lélekszám és romlott az életszínvonal. A nagy virulenciájú HIV-1 terjedésének feltételei végeredményben rosszabbak Nyugat-Afrikában. A nef-gén és a vírulencia Paul Ewald szerint tehát végső soron a szexuális partnerek váltogatása felelős az AIDS betegség megjelenéséért. Előző cikkünkben példát mutattunk arra, hogy egy kórokozó virulenciája igen gyorsan, néhány tucat fertőzés alatt olyannyira megnövekedhet, hogy egy könnyű betegséget okozó baktériumból halálos kórt előidéző változat fejlődik ki. Igaz ez a HIV-ra is? A HIV szaporodását egy fertőzött személyen belül az úgynevezett nef fehérje (negatív szabályozó faktor) gátolhatja a fertőzés korai szakaszában. Részben ennek a fehérjének köszönhető, hogy az immunhiányos megbetegedést okozó vírusoknak kívételesen hosszú a lappangási ideje. Ha a nef fehérjét kódoló gén a másolódások során megváltozik, a fehérje elromlik, s nem gátolja tovább a vírus szaporodását. A vírus örökítőanyagának mutációja azt eredményezi, hogy egyes fertőzöttekben a jó nef génű vírus szaporodik, másokban pedig a hibás. A fertőzöttek szervezetén belül a vírusszelekció a gyorsabban szaporodó vonalaknak kedvez, ezért mennél előrehaladottabb a fertőzés annál valószínűbb, hogy az uralkodó vírusvonalban rossz a nef gén. Ez a változatosság teremti meg a fertőzés átadásakor működő szelekció nyersanyagát: a rossz nef génű vírussal fertőzött emberrel a virulens vírusok hamar végeznek, így kisebb az esélye, hogy a vírust továbbadja. A jó nef génű vírus hordozója tovább él, és terjeszti a fertőzést. Az egyes vírusváltozatok fertőzési esélyeit például a hordozó szexuális szokásai is befolyásolják. A túlnyomórészt monogám népességekben a jó nef génű, kevésbé virulens HIV vonal lesz előnyben, míg a szexuális partnerek gyakori cseréje a rossz nef génű változatnak kedvez. A sejttenyészetekben néhány gyors, egymást követő átoltás elegendő ahhoz, hogy létrejöjjenek a nem működő nef-génű vírusvonalak. Nem kell sokáig várni arra sem, hogy a haszontalanná vált nef fehérjét alig termelő változatok jelenjenek meg a tenyészetekben. Láttuk, egy vírus szaporodásának sebessége kapcsolatban áll a vírus virulenciájával, azaz a fertőzés lappangási idejével és a fertőzést követő betegség lefolyásával. Közvetlen bizonyítéka ennek, hogy azoknál a csecsemőknél, akik édesanyjuktól gyorsan szaporodó HIV vonalat örököltek, rövidebb idő múltán léptek fel a súlyos tünetek, mint azoknál, akik lassabban szaporodó vonalakkal fertőződtek.
4 of 5 4/23/2009 7:10 AM Virulensek előre Nyugat-Afrikában a monogámia megkíméli a lakosságot a virulensebb HIV-változatoktól Egy sor járványtani adat jelzi, hogy egy-egy fertőzött személyben egyre gyorsabban szaporodó, egyre virulensebb vírusok dominálnak. A vérátömlesztés során fertőződöttekben például annál rövidebb idő után jelentek meg az AIDS első tünetei, mennél közelebb volt a véradó a tünetek megjelenéséhez. Azok a fertőzöttek, akik AIDS betegektől kapták a fertőzést, hamarabb betegedtek meg, mint azok, akiknek megfertőzőjén még nem jelentek meg a tünetek. Önmagában ez még nem bizonyítaná, hogy a különbséget az eltérő virulenciájú HIV-vonalak különböző szaporodóképessége okozza. Elfogadható magyarázat lehetne az is, hogy az AIDS lappangási ideje a fertőző vírusok mennyiségétől függ, s nem a fertőző személyből átkerülő vírusok virulenciájától. De ez ellen szól például, hogy a vérátömlesztés utáni fertőzés lappangási ideje nem függ attól, mennyi fertőzött vért kapott a beteg. A HIV örökítőanyaga még az influenzavírusokénál is változékonyabb. A változatok nagy része az RNS-ről DNS-kópiát készítő enzim, a reverz transzkriptáz pontatlan működésének eredménye. A véletlenszerű hibák miatt a vírusok egy része működésképtelenné válik, de a vírus felszínén levő molekulákat megváltoztató mutációk előnyösek lehetnek, mert az újabb variánsokat a megtámadott szervezet immunrendszere nem ismeri fel. A változatképződés gyakoriságának optimumát megintcsak befolyásolja, hogy a vírus milyen eséllyel fertőzhet más személyeket. Annyi bizonyos, hogy a HIV fertőzötteket, a hosszú lappangási időszak után általában nem ugyanaz a vírusváltozat pusztítja el, mint amelyik megfertőzte. Ahány HIV, annyi AIDS? Az emberi populációk olyan kisebb csoportokra oszthatók, amelyeken belül a vírus eltérő módon terjed, s ezek a vírusok számára eltérő szelekciós környezetet kínálnak. A csoportok a vírustörzsek számára átjárhatók, ám arra számíthatunk, hogy mindegyiket más-más vírustörzsek uralják. Ennek következtében nemcsak a fertőzöttség mértékében, a fertőzöttek kor szerinti megoszlásában lesz különbség a csoportok között, hanem a fertőzés és a megbetegedés közti időtartamban (a lappangási időben) és a betegség lefolyásában is. Egy new yorki vizsgálat például kimutatta, hogy az intravénás kábítószerezőkben kétszer olyan gyorsan fejlődnek ki az AIDS tünetei, mint a homoszexuális férfiakban. Ennek nemcsak az lehet az oka, hogy a drogosok szervezete amúgy is legyengült, hanem az is, hogy az injekciós tűvel közvetített fertőzés a szúnyog által átvitt betegségekhez hasonlóan a nagyobb virulenciájú vírusvonalaknak kedvez. A sterilizálatlan injekciós tűk közös használata az egész világon általános szokása a drogosoknak. Egy AIDS beteg valószínűleg hamarabb talál tűt, mint szexuális partnert, s a közös injekciós tűk közvetítésével tovább képes fertőzni, mint szexuális úton. Ráadásul a HIV napokig fertőzőképes marad az injekciós tűben, s a kábítószerfüggők általában hetenként többször is belövik magukat. Az emberi AIDS vírusok között a leglátványosabb különbség a HIV-1 és HIV-2 vírus virulenciájában van. A HIV-2 fertőzésből is lehet AIDS, de például egy szenegáli vizsgálat szerint 400 HIV-2 fertőzöttből egy év alatt csak kettőben jelentkeztek AIDS-szerű tünetek. A régebben levett vérminták vizsgálata azt mutatja, hogy a nyugat-afrikai partokon a HIV-2 fertőzés évtizedek óta
5 of 5 4/23/2009 7:10 AM elterjedt, de a megbetegedések jóval ritkábbak voltak, mint a HIV-1-el fertőzött területeken. A HIV-2-fertőzés nem érinti kiugróan a 20 és 40 év közötti korosztályt, ami pedig a HIV-1-re jellemző. A szexuális szokások változása a HIV-2 virulenciáját is megváltoztathatja. Szenegálban számos kulturális és társadalmi tényező a szexuális partner viszonylag ritka váltogatása felé hat, Elefántcsontparton nem ez a helyzet. Szenegálban ma is a csekély virulenciájú HIV-2 vonalak gyakoribbak, az elefántcsontparti HIV-2 virulensebb, de kevésbé virulens, mint a HIV-1. Laboratóriumban a kórokozó néhányszori átoltása elegendő volt arra, hogy egy gyenge HIV-2 vonalból gyorsan szaporodó, gyakori sejthalálhoz vezető vírust szelektáljanak. Jobb az óvszer, mint a gyógyszer? Akik olvasták sorozatunk első cikkét, biztosan látják már: a szexuális hűség vagy az óvszer, a vérbankok fokozott ellenőrzése, az egészségügyi intézményekben a sterilitás javítása, a drogosok steril tűhöz juttatása nem csupán általános óvatossági rendszabály. Ezek a beavatkozások nemcsak a fertőzéstől és a járvány tovább terjedésétől védik meg a lakosságot, hanem hosszú távon az AIDS eltűnéséhez is vezethetnek. Ha az emberi immunhány vírusainak kevesebb alkalma van a fertőzésre, várhatóan a szelídebb változatok terjednek el, mivel a természetes szelekció a lassan szaporodó, a sokáig lappangó, tünetmentesen élő változatoknak kedvez. Cikkünk befejező részében (35. számunkban A szerk.) az e hipotézis melletti bizonyítékokról is szólunk. Dr. Pásztor Erzsébet