Pázmány Péter program A projekt a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal támogatásával valósult meg. Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal
VEZETŐI ÖSSZEFOGLALÓ Örömmel írom a beszámolót a Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont (DNT) elmúlt 4 ½ évi munkájáról. Vállalt feladatainkat teljesítettük, egy jól működő kutatócentrumot építettünk fel: a DNT a kiinduló pontja, magja lehet a dél-alföldi régióban kiépülő élettudományi klaszternek. Legfontosabb feladatunk volt a K+F munka humán oldalának megteremtése, az emberi erőforrások koncentrációja. Sikerült bevonni a neurobiológiai témájú projektekbe a Város és az Egyetem valamennyi fontos kutatócsoportját. A kutatók két fontos dolgot tanultak meg a program 4 ½ éve alatt: elsajátítottak egy adott szintű közgazdasági szemléletet és megtanultak egy éppen adódó projektben egy csapatban, egy célért dolgozni. A kutatók szemlélete megváltozott: ma már szinte minden induló alapkutatási téma kezdetekor végiggondolják a gyakorlati alklamazás lehetőségét. A szellemi tulajdon védelméről, szabadalmaztatható eredményekről, termékről és szolgáltatásokról is gondolkoznak az elméleti alapkutatási szemlélet mellett. Sikerült megvalósítani Szent-Györgyi Albert álmát, a falak nélküli laboratóriumot. Olyan kutatók dolgoznak a DNT-ben szoros együttműködésben egy adott konkrét cél érdekében, akik eddig legfeljebb távolról ismerték egymást, a kutatóhelyi széttagoltság miatt nem tudtak egymás témáiról, módszertanáról és gondolkodásmódjáról. A DNT intézmények és karok feletti szerveződés, éppen ezért sikerült összekötnie az MTA-SZBK 4 intézetének és az Egyetem 4 karának legaktívabb kutatóit a neurobiológiai problémák megoldására. Több kutatócsoport és kisvállalat késöbb csatlakozott a DNT-hez, a projektnek így fontos egyesítő szerepe volt. A DNT komoly és sikeres oktatási és képzési tevékenységet is folytatott. Kiemelkedő a Szegedi Neuroproteomikai Centrum szerepe a szakemberek évi országos továbbképzésében. A kutatásba bevont hallgatók és doktoranduszok nagy száma is jelzi, hogy a humán erőforrás létrehozása, magasan kvalifikált szakemberek kiképzése a program egyik alapvető célja. Sikerült Szegeden tartani egy jól képzett, fiatal posztdoktor csapatot, akik sikeresen pályázhatnak további támogatásért és önálló kutatási irányt kezdhetnek, spin-off cégeket alapíthatnak. Néhány fiatal munkatársat sikerült külföldi laboratóriumokból hazahoznunk. A projekt sikeréhez biztosítanunk kellett a magas színvonalú infrastrukturális hátteret A kooperációk megkönnyítése, a legmodernebb módszerek egy helyre történő koncentrálása céljából hoztuk létre a DNT Kutatóközpontot és Inkubátorházat. Ez a centrum az egyetemi campus közepén van, 1300 m 2 laboratóriumi - ill. irodaterületet foglal el. A Központban 10 laboratórium és egy állatház működik, munkájuk átfogja a neurobiológiai alapú gyógyszerkutatást a számítógépes molekulatervezéstől az állatkísérletek befejező szakaszáig. A beruházásokat elsősorban a DNT-projektből fedeztük, de az építési és laboratórium felszerelési költségek egy részét az EGIS Gyógyszergyár vállalta. A számítógépes centrum, a Neuroproteomikai Központ és az NMR laboratórium nagyértékű műszereinek beszerzését más pályázati forrásból biztosítottuk. A gyógyszeripari vállalatokkal való kapcsolatunk egyre erősödött. Mivel a projekt fő támogatója az EGIS Gyógyszergyár, velük alakult ki a legszorosabb együttműködés. Ez a munkakapcsolat egy sikeres közös K+F pályázathoz is vezetett (EGISPSYC) a pszichiátriai betegségek gyógyszereinek kutatása területén. Mivel gondolnunk kellett a fenntartható fejlődésre és a DNT fokozodó önállósodására, új kapcsolatokat kezdeményeztünk külföldi vállalatokkal. Sikerült kapcsolatokat kiépítenünk a Danone-Numico (funkcionális élelmiszerek), a francia Servier (gyógyszerkutatás) és a német Merz vállalattal (gyógyszerkutatás). Kutatási temékeink, szolgáltatásaink és a preklinikai dossziék iránt más külföldi gyógyszeripari vállalatok (Ely Lilly, Bayer) is érdeklődést mutatnak. A DNT kutatói 6 új spin-off céget alapítottak, ezek közül a VITADEL viszi tovább a DNT-ben képződött értékek forgalmazását. A 4 ½ év alatt 13 szabadalmi bejelentés született. A szabadalmak védettségi szintjének és minőségénak emelése céljából közvetlen kapcsolatunk, szabadalmaink intézője a budapesti ADVOPATENT szabadalmi iroda, amelynek nagy gyógyszeripari tapasztalata van és közvetlen kapcsolatban áll az ismert Birch&Birch US szabadalmi irodával. A jövőben több lehetőséget látunk a DNT-ben folyó K+F munkák folytatására, a munkatársak megtartására és a fenntartható fejlődésre. Magas színvonalú szolgáltatásokat ajánlunk fel a diagnosztikai- és a gyógyszeriparnak. Fokozzuk pályázati tevékenységünket, amely eddig is sikeres volt (2005-2009 között: 2 FP-5, egy FP-6 és három most induló FP-7 pályázat). A funkcionális élelmiszerek területén végzett kutatások eredményét termékké fejlesztjük. Legfontosabb és legtöbbet igérő K+F területünk a racionális gyógyszertervezés és a gyógyszerjelölt vegyületek kiválasztása, optimalizálása és a preklinikai vizsgálatok elvégzése. Ehhez minden feltételünk adva van. A DNT projekt munkáiban jelenleg 330 munkatárs vesz részt, többek között 6 az MTA tagja, 34 MTA doktor, 82 PhD vagy ezzel egyenértékű fokozatot szerzett kutató, 62 doktorandusz és 80 egyetemi hallgató. A DNT 2008-ban összesen 120 dolgozót foglalkoztat, ami 75 új álláshely létesítését jelenti a régióban. Dr. Telegdy Gyula PhD, DSc, az MTA tagja A DNT elnöke 3
TARTALOMJEGYZÉK Vezetői összefoglaló 3 Tartalomjegyzék 4 A DNT eddigi működésének rövid áttekintése 5 Küldetésnyilatkozat 5 Küldetésnyilatkozat megvalósulása 6 Átfogó célok 6 Átfogó célok megvalósulása 6 Konzorciumi partnerek 8 Szervezet és menedzsment 10 A DNT kiemelt beruházásai 11 Kutatóközpont és Inkubátorház 11 600 MHZ-es NMR készülés 11 Nagyteljesítményű számítógép központ 11 Teljesítményindikátorok 2005-2008 11 Szakmai jelentés, Vállalt feladatok, eredmények, további lépések 12 1. Alprogram 12 2. Alprogram 15 3. Alprogram 17 4. Alprogram 21 5. Alprogram 23 Eredmények hasznosulása 25 Együttműködés az ipari partnerekkel 26 A DNT keretében alapított spin-off és start-up vállalkozások 26 Nemzetközi projektek 27 A központ továbbélésének érdekében tett lépések 27 Médiamegjelenések 27 Finanszírozás, összesített pénzügyi mutatók 30 Nagyobb beruházások 31 4
A DNT eddigi működésének rövid áttekintése A Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont (DNT) 2005-ös megalapításakor alapvető célunk volt a Szegedi Tudományegyetem (SZTE) keretein belül olyan kutatóközpontot létrehozni, amelyben a kutatók száma és a művelt témák jelentősége eléri azt a kritikus tömeget, amely már nemzetközi mércével is mérhető teljesítményű. A pályázat beadásakor figyelembe vettük, hogy egyetemünkön és a Magyar Tudományos Akadémia kutatóhelyein (MTA SZBK, MTA-TKI) a neurobiológiai, proteomikai kutatásokat magas szinten művelik. Nagyon fontos szempont volt, hogy ezen a területen már rendelkeztünk erős ipari kapcsolatokkal is. 55 kutatócsoport részvételével egy olyan kutatóhálózatot hoztunk létre, amely minőségileg más, mint a kutatócsoportok összessége. Az információáramlás, az eredmények azonnali és veszteség nélküli eljuttatása a kutatásban résztvevőkhöz időt és költséget takarított meg a kutatási folyamatban. Sikerült erősítenünk a kutatók üzleti szemléletét is. A 4 év alatt alapított 5 spin-off, illetve start-up cég az alapja a DNT körül kiépülő klaszterhálózatnak. A koncentráció másik elengedhetetlen feltétele az egy helyre irányuló fizikai megjelenés. Az SZTE által nem használt házi műhelyből modern inkubátorház és kutatóközpont létesült, mely mára a DNT szimbólumává vált. A központban a számítógépes molekulatervezéstől az állatkísérletekig a gyógyszerfejlesztési lánc széles spektruma van jelen; 10 laboratórium, valamint egy állatház kapott helyet az épületben. Az ipari kapcsolatot a DNT két konzorciumi tagja, valamint a DNT-hez stratégiailag köthető cégek jelentik. A központ jelenleg teljesen kihasznált, bővítése nem megoldható. Az egyetemhez közel a jövőben újabb épület vásárlását és felújítását tervezzük. A négy év alatt nem csak a pályázatban vállalt szakmai munkánkat sikerült maradéktalanul teljesítenünk, de olyan adminisztrációs hátteret is fel tudtunk építeni, amely a következő időszak kihívásainak megfelelve képes lesz hasznosítani a képződött szellemi termékeket, illetve általában a szerzett tudást. Nagyon fontos, hogy a technológia transzfer mögött hiteles eredmények, valamint az ipar által elfogadott, megbízható partnerek álljanak. A 4 év alatt közölt, 1100 feletti összesített impakt faktorral rendelkező publikációk nem csak a program magas tudományos színvonalát mutatják, de egyben jól dokumentált, pontos eredményeket is jelentenek, amely nélkül nem lehet sikeres a technológia transzfer. A publikációk, hazai és nemzetközi előadások, a kiállításokon való részvételek eredményezték, hogy a DNT legfontosabb ipari konzorciumi partnere, az EGIS Gyógyszergyár a jövőben is partnere marad a DNT-nek, Az EGIS többségi tulajdonosa, a francia Servier gyógyszeripari vállalattal egy nagy francia gyógyszercéggel közös projekten dolgozunk. A DNT-ben jelen lévő kapacitás minőségénél és nagyságánál fogva már Európában is jegyzett, így történhetett, hogy egy német gyógyszergyárral is szoros kapcsolat kialakítását kezdtük meg. Az argentin Osmotica cég alelnöke együttműködési szándékkal látogatott el Szegedre. A Pázmány Péter program céljainak megfelelően a vállalt szakmai munkán túl olyan szervezetet sikerült létrehoznunk, amely képes nem csak a jövőbeli kutatások megalapozását szolgáló alap-, illetve alkalmazott kutatások elvégzésére, de rendelkezik kísérleti fejlesztési tapasztalatokkal is. KÜLDETÉSNYILATKOZAT A Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont (DNT) stratégiai célja, hogy magját adja egy, a dél-alföldi régió központtal kiépülő élettudományi klaszternek. A DNT 9-10 éves távon a területen jelentős magyarországi kutatóhelyekkel, gyógyszergyártókkal és csatlakozó, valamint spin-off kis vállalatokkal összefogásban, egymást kiegészítő funkciót vállalva, nemzetközi jelentőségre tesz szert a neurobiológiai kutatás-fejlesztésben (K+F), és jelentős mértékű befektetési aktivitást vonz a dél-alföldi régióba. 5
A KÜLDETÉSNYILATKOZAT MEGVALÓSULÁSA Az éves beszámolóink elején rendre megjelenő küldetésnyilatkozatnak 4 évre szóló terveit maradéktalanul teljesítettük. A DNT Projekten 330. munkatárs dolgozik, 75 teljes értékű állást létesítettünk. A később bemutatandó teljesítmény indikátorokból pedig az is kitűnik, hogy a kutatók szakmai színvonala nem marad el a nemzetközi élmezőnytől. A DNT keretében alapított kisvállalkozások közül már vannak, amelyek növekedési fázisba kerültek, innovációs pályázaton nyerve fejlesztik tovább a terméküket, illetve evvel párhuzamosan kockázati tőkét kívánnak bevonni a társaságba. A jelenlegi pályázati szakaszon túlmutató tervünk az, hogy az elért kritikus tömeg révén jelentős befektetési aktivitás induljon meg a régióban. Jelenleg két nagy gyógyszergyárral folytatunk tárgyalásokat (a részletek az aláírt titkossági nyilatkozat miatt nem publikusak), illetve a Pfizer Gyógyszergyár tervezi, hogy egy laboratóriumot telepít Szegedre. ÁTFOGÓ CÉLOK 1.) A DNT multidiszciplináris megközelítésű és nagy szakmai diverzitással jellemzett K+F tevékenységet végez a terápiás célú neurobiológiai alkalmazott kutatások terén. Tevékenységeit erősen fókuszált, a gyógyszeriparban alkalmazható eredménnyel kecsegtető, az ipari partnerek érdekkörébe eső területen kívánja folytatni. 2.) Cél, hogy a régióban a DNT által koordinált konzorciumi tagok részvételével egy neurobiológiai K+F övezet alakuljon ki, amely közös stratégiai célok mentén végzi hosszú távon jelentős, részben önfenntartó, piacorientált munkáját. 3.) Kiemelt célunk a szellemi áttörésekre képes kutatók kinevelése, megtartása. Minden szempontból vonzó, itthoni fejlődésre alkalmas környezetet kívánunk teremteni a jövő zálogát jelentő tehetséges tudósnemzedék számára. Karrierlehetőséget kívánunk biztosítani a határainkon túli kutatók számára, és a külföldről visszatérni szándékozó tudósaink vonatkozásában. 4.) Célunk, hogy a projekteket végrehajtó világszínvonalú tudományos potenciálhoz méltó infrastrukturális háttér jöjjön létre a modern funkcionális genomika, proteomika és a terápiás célú orvosi/kémiai fejlesztések területén. 5.) Célunk, hogy a kutatók szemléletét a létrehozott szellemi termékek hasznosítása irányában fejlesszük, megfelelő közgazdasági alapismeretekkel lássuk el őket ahhoz, hogy azok hasznosulhassanak, jól előkészített spin-off vállalkozások jöhessenek létre, a konzorcium kutatásaira - fejlesztéseire alapozva. 6.) Célunk, hogy mind a felsőoktatásban, mind a posztgraduális képzésben neurobiológiai tudásbázisunk hasznosuljon, az elért eredményeinket a dél-alföldi régió és az ország a lehetőségekhez mérten minél hamarabb megismerhesse. ÁTFOGÓ CÉLOK MEGVALÓSULÁSA 1) A Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont (DNT) 2005-től az NKTH támogatásával széleskörű K+F munkát végzett a neurológiai és pszichiátriai betegségek gyógyszereinek és diagnosztikumainak kutatása területén. Kutatóbázisát első sorban az SZTE és az MTA SZBK kutatócsoportjai képezik, de szoros együttműködés alakult ki egy nagy gyógyszergyárral (EGIS) és néhány kis- vagy középvállalattal (Kromat Kft., Kation Bt.) is. A DNT projektben végzett kutatásokból eddig 13 szabadalmi bejelentés született, két új bejelentés van folyamatban. A DNT szabadalmakra és technológiákra alapozva 3 új spin-off vállalat is indult 2005-2008 között (Vitadel Kft., JSW Hungary Kft., LipidArt Kft.). 6
A DNT a projekt fejlesztési pénzeinek jelentős részét (400 millió forintot) egy kutatóközpont és inkubátorház felépítésére, a K+F munka infrastrukturális és műszeres hátterének kialakítására használta fel. Kialakult egy fiatal kutatókból álló igen magasan kvalifikált csapat. DNT-nek a gyógyszerkutatás területén saját technológiája van: a proteomika eredményeiből kiindulva fehérjehálózatokat szerkeszt, kijelöli az adott betegség gyógyszerkutatásának célpontjait és ezeket validálja. Saját technológiát alakítottunk ki a gyógyszerjelölt vegyületek hatásmechanizmusának felderítésére is. A felhalmozott tudás, infrastruktúra és műszeres háttér egyedülálló lehetőséget biztosít a további K+F munkára, egy Nemzeti Kiválósági Központ megalakulására. 2) Az első 4 évben elindult a tervezett K+F övezet kiépülése, a DNT klaszterképző erőként működik. A továbblépéshez a régióban egy nagy gyógyszergyár fizikai jelenléte elengedhetetlen. Éppen ezért a Pfizer cég érdeklődése szegedi kutatóhely létesítésére elősegítheti a további fejlődést. 3) A négy év alatt többszáz egyetemi hallgató, doktorandusz, illetve fiatal kutató dolgozott a kutatási témáinkon. A DNT 75 álláshelyéből éves szinten átlagban mintegy 30 kutatói helyet finanszírozott, melynek döntő része fiatal kutató. A projekt indulása nélkül sokkal többen kerestek volna a külföldi munkalehetőséget. A munkacsoportok vezetői jó és széles kapcsolatrendszert alakítottak ki külföldi kutatókkal. Erre a kapcsolatrendszerre alapozva pályáztunk meg és nyertünk 2 TÁMOP projektet. 4) 2006-ban adtuk át a mára a DNT jelképévé vált Kutatóközpont és Inkubátorházat, megteremtve ezzel a területileg is koncentrált kutatómunkához a feltételeket. Az MTA-TKI-val együtt proteomikai kutatóhelyet létesítettünk. Részben más pályázatból finanszíroztuk a DNT épületében elhelyezett 500 GigaFlopos számolási teljesítményű HPC (High Performance Computing) számítógépegységet (bekerülési érték: 56 millió forint), melyet nagy számolási igényű költsönhatásokra használunk, illetve az 500 és 600 MHz-es NMR készüléket (mintegy 150 millió forint), melyeket az anyagszerkezet vizsgálatokhoz használunk. 5) A négy év alatt alapított, illetve a konzorciumhoz csatlakozott spin-off és start up vállalkozások közül van olyan, (LipidArt Kft.) amelyik nyertes Innocsekk Plusz pályázaton fejleszti tovább vezérmolekuláját, melyet részben a DNT keretei között kezdett el kifejleszteni. A DNT által alapított spin-off cég, a VITADEL Kft. pedig a jövőben szolgáltatásközvetítő feladatot lát el. 6) Sikerült a felsőoktatásban megismertetni és vonzóvá tenni a DNT kutatási témáit. 7
KONZORCIUMI PARTNEREK: Konzorciumunk központi költségvetésből gazdálkodó tagjai: MTA-TKI 1. Szegedi Tudományegyetem (SZTE) Az SZTE keretei között 35 munkacsoport vesz részt a kutató-fejlesztő munkában. Ebből 19 az Általános Orvostudományi Karon, 9 a Természettudományi Karon, 6 a Gyógyszerésztudományi Karon, egy munkacsoport pedig a Tanárképző Főiskolai Karon végzi munkáját. 2. Magyar Tudományos Akadémia Szegedi Biológiai Központ (MTA - SZBK) Az Európai Unió Kiválósági Központja (Center Of Excellence) címet viselő kutatóközpontban 13 munkacsoport kapcsolódott be a konzorcium kutató-fejlesztő munkájába. 3. Magyar Tudományos Akadémia Támogatott Kutatóhelyek (MTA-TKI) Szorosan kapcsolódó neurobiológiai kutatások terén Az MTA-TKI négy munkacsoporttal képviselteti magát munkánkban. Ipari partnerek 4. EGIS Gyógyszergyár NyRt. Az EGIS NyRt. a hazai gyógyszergyártás egyik jelentős képviselője. A DNT konzorcium keretein belül a gyár az elkészült többfunkciós épületünkhöz kutatólaboratóriumok kialakításával is hozzájárult. 5. Diagnosztikum ZRt. A cég profilja megalakulásától kezdve orvosi laboratóriumi diagnosztikumok gyártása, beszerzése, forgalmazása, valamint az ezekhez kapcsolódó eszközök, műszerek forgalmazása és szervize. A Word Economic Forum (Svájc) 1997-ben beválasztotta a Global Growth Companies (GGC) közé, mint a Közép- és Kelet-Európa kiemelkedő teljesítményt nyújtó vállalatainak egyikét. 6. Kromat Műszerforgalmazó Kft. A Hewlett Packard vállalatból leváló Agilent Technologies nevében a teljes kémiai analitikai üzletágat a Kromat Kft vette át Magyarországon. A cég kereskedelmi tevékenységét jól kiegészíti a hatékony proteomikai alap- és alkalmazott kutatások támogatása, élő kapcsolatépítés a kutatóbázisokkal. 7. Creative Labor Szolgáltató Kft. A vállalat több éves tapasztalattal rendelkezik a molekuláris biológia területén. Klónozási technikák, real-time és hagyományos PCR-es alkalmazások kidolgozása, fehérje expresszió bakteriális és eukarióta rendszerben, fehérje- és DNS analitikai módszerek gyakorlati alkalmazása szerepel eszköztárában. 8. Rytmion Kutató és Fejlesztő Kft. A cég elsősorban a szív elektrofiziológia és aritmia gyógyszerkutatás területén tevékenykedik, szoros együttműködésben a Szegedi Tudományegyetem Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetével. Tevékenysége a különböző gyógyszerjelölt molekulák kardiovaszkuláris hatásainak GLP körülmények közötti vizsgálata. 9. Kation Európa Bt. A vállalkozás az extracelluláris elektrofiziológia és mikroiontoforézis tárgyköréhez kapcsolódó üveg mikroelektródák, elektronikai eszközök és software-ek fejlesztésével, gyártásával és eladásával foglalkozik. Cégünk részt vesz az élvonalbeli neurobiológiai kutatásokban is, kiválóan felszerelt elektrofiziológiai laboratóriumot tart fent az SZTE Általános Orvosi Kar Orvosi Vegytani Intézetében. 8
10. QualiCont In Vitro Diagnosztikai Kht. A Kht. tevékenysége a hazai in vitro diagnosztikai laboratóriumok szakszerű külső minőségellenőrzésének biztosítása, az ehhez kapcsolódó kutatás-fejlesztési, informatikai, képzési-, továbbképzési és nemzetközi együttműködési feladatok végrehajtása. 2001 év óta ISO 9001 minőségtanúsítással működik. 11. Dél-Alföldi Bio-Innovációs Centrum Kht. (DABIC) Genomikai Központja A Kht. tagjai a Szegedi Egyetem, a Bay Zoltán Intézet, a Gabonakutató Intézet, a Csongrád megyei és Szeged városi önkormányzata és számos olyan kis- és középvállalat, amely a genomikai kutatásokban érintett. A központ működésének egyik fő célja olyan projektek irányítása és szervezése, mely több társintézet együttes munkáját igényli. Másik fő célja egy bioinformatikai rendszer megteremtése. Csatlakozott ipari partnerek 12. JSW Hungary Kft. A JSW Hungary Kft. 2006. augusztusában csatlakozott a DNT programhoz. A cég gyógyszerjelölt molekulák kutatási szerződésen alapuló analitikai, biokémiai és molekuláris biológiai tesztelését, valamint azok in vitro szövettenyészeten és in vivo transzgenikus egérmodelleken történő preklinikai kipróbálását végzi, szorosan kapcsolódva a DNT program 3. és 5. alprogramjához tartozó csoportok kutatásaihoz. Ezen túlmenően kedvezményesen látja el a konzorcium minden egyes tagját az Alzheimer- és a Parkinson- kór transzgenikus állatmodelljeivel. 13. PharmacoIdea Kft. (volt Musgenex Kft.) Dr. Oláh Zoltán, 2006 januárjában MusGenex Kft névvel, az MTA SZBK Biokémiai Intézetének támogatásával és Dr. Sántha Miklós állatorvos bevonásával, új spin-off céget hozott létre. A cég tevékenységébe többek között beletartozik transzgenikus riporter állatmodellek tervezése, létrehozása és forgalmazása. Elsősorban tudományos kutatással foglalkozó intézményeknek szállítunk, beleértve egyetemeket és gyógyszergyárakat, Európában vagy a világ bármely más kontinensén. 14. LipidArt Kft. A 2007 júniusában megalakult LipidArt Kft célja új típusú gyógyszerek felfedezése innovatív gyógyszerfejlesztési platform segítségével mely a membránok mikrodomén szerkezetének finomhangolása és a stresszválasz szelektív modulációja közötti kapcsolaton alapszik. A LipidArt elsősorban a globálisan egyre növekvő jelentőségű neurodegeneratív betegségekre koncentrál. Konzorciumi alapítású társaságok 15. Vitadel Kft. A vállalat a Szegedi Tudományegyetem első hasznosító (spin-off) cége. Fő feladata a Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont kutatói által kidolgozott és alkalmazott eljárások, módszerek gyakorlati alkalmazása, illetve forgalmazása. A kft szolgáltatásokat kínál üzleti partnereinek szerződéses munkában a gyógyszerkutatás teljes vertikumában, a számítógépes molekulatervezéstől és optimalizálástól a klinikai fázisig. 9
SZERVEZET ÉS MENEDZSMENT 2009. május 1-jén a DNT IT szavazati joggal rendelkező tagjai: Prof. Penke Botond akadémikus, egyetemi tanár DNT koordinátor, DNT 1-es altéma vezető SZTE ÁOK Orvosi Vegytan Intézete Prof. Dékány Imre akadémikus, tanszékvezető egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem vezetősége képviseletében SZTE tudományos rektorhelyettese Prof. Vigh László akadémikus MTA Szegedi Biológiai Központ képviseletében MTA SZBK Biokémiai Intézete Prof. Vécsei László akadémikus, tanszékvezető egyetemi tanár DNT 3-as altéma vezető SZTE ÁOK Neurológiai Klinika ELNÖK: Prof. Telegdy Gyula akadémikus, egyetemi tanár DNT tudományos vezetõje DNT 2-es altéma vezetõ SZTE ÁOK Kórélettani Intézete IT Tagok: Prof. Janka Zoltán tanszékvezető egyetemi tanár DNT 4-es altéma vezető SZTE ÁOK Pszichiátriai Klinika Dr. Janáky Tamás egyetemi docens DNT 4-es altéma vezető SZTE ÁOK Orvosi Vegytan Intézete Prof. Tóth Gábor tanszékvezető egyetemi tanár DNT 5-ös altéma vezető SZTE ÁOK Orvosi Vegytan Intézete Dr. Lévay György kutatási osztályvezető EGIS NyRt. képviseletében Keresztes Péter ügyvezető igazgató Kromat Kft. Papp Csaba DNT menedzserigazgató OPERATIV SZINT IRÁNYÍTÓ TANÁCS DÖNTÉSI SZINT I. DNT KOORDINÁTOR DNT ELNÖK DNT MENEDZSERIGAZGATÓ DÖNTÉSI SZINT II. 1-es alprogram 2-es alprogram 3-as alprogram 4-es alprogram 5-ös alprogram Központi adminisztráció Technológia transzfer Vállalati kapcsolatok 10
2. 600 MHZ-ES NMR KÉSZÜLÉK A DNT KIEMELT BERUHÁZÁSAI 1. KUTATÓKÖZPONT ÉS INKUBÁTORHÁZ Az országban egyedülálló teljesítményre képes laboratórium egy 500 és egy 600 MHz-es Bruker gyártmányú NMR-készülékkel van felszerelve. Ezek összértéke kb. 250 millió Ft és más forrásból szereztük be őket, bár a laboratórium berendezését a DNT is támogatta 40 millió Ft-tal. A Centrum fő feladata a fehérjék szerkezetének és kis molekulákkal (pl. gyógyszermolekulák) lejátszódó kölcsönhatásainak tanulmányozása. 3. NAGYTELJESÍTMÉNYŰ SZÁMÍTÓGÉP KÖZPONT 2006. júniusától működik az Egyetem kampuszának közepén létrehozott új Kutatóközpont és Inkubátorház. Ez a 253 millió Ft-os (mintegy 1 millió eurós) beruházás eddig a legnagyobb a DNT történetében. A Központ 1300 m 2 labor- és irodaterületet foglal el. A beruházás legnagyobb részét a DNT projektből fedeztük, de más forrásokat is igénybevettünk. Két main-frame számítógép (értékük: 57 millió Ft, ~ 220.000 ); van elhelyezve a laboratóriumban, klaszterben összekapcsolva. A központ fő feladata a molekula-szimuláció és számítógépes molekula (gyógyszer) tervezés, valamint az NMR mérések adatainak feldolgozása. TELJESÍTMÉNYINDIKÁTOROK 2005-2008 (TERV-TÉNY) 2005 2006 2007 2008/2009 Összesen Terv Tény Terv Tény Terv Tény Terv Tény Terv Tény Nemzetközi előadás 0 27 0 119 0 143 0 192 0 481 Sci publikáció 40 57 37 97 45 87 45 106 167 347 Impakt faktor 85 192 80 299 90 246 90 379 345 1116 Könyvrészlet 0 11 0 16 0 6 0 7 0 40 Könyv 0 1 0 1 0 1 0 0 0 3 PhD disszertáció 3 4 5 10 4 7 5 8 17 29 MTA doktora 0 1 0 2 1 0 1 1 2 4 Új alapítású spin-off 1 0 1 3 1 2 1 0 4 5 Termék 3 3 3 4 3 6 3 12 12 25 Szabadalom (PCT) 1 3 0 3 1 3 1 4 3 13 Szolgáltatás 4 4 4 10 4 8 4 11 16 33 Technológia 4 4 4 5 4 10 4 13 16 32 Alkalmazás 4 4 4 5 4 12 4 1 16 22 11
SZAKMAI JELENTÉS 2005. november 1. - 2009. május 31. A DNT a neurodegenerációs betegségek (elsősorban az Alzheimer- és Parkinson-kór), valamint a szorongásos betegségek és a depresszió kialakulásának mechanizmusát és gyógyszeres kezelési lehetőségeit kutatja. A DNT a projekt lezárása (2009. június) után is folytatni kívánja a kutató-fejlesztő munkát, az ÚMFT GOP 1.1.2 pályázat keretében. Bár az alprogramok munkája szorosan kapcsolódik egymáshoz és sokszálú kooperációs hálózat alakult ki, szervezési okok miatt a munkacsoportok munkáját 13 témacsoportra, klaszterre osztottuk fel, így az éves szakmai beszámolkat a 13 témacsoport szerint tagoltuk. Az összefoglaló jelentés egységesen tárgyalja az alprogramokat. 2004-2009 közötti kutatások 2009 utáni kutatások Alzheimer-kór Anxiety Alzheimer-kór Szorongás Parkinson-kór Depression Parkinson-kór Depresszió Huntington-kór Huntington-kór Skizofrénia VÁLLALT FELADATOK, EREDMÉNYEK, TOVÁBBI LÉPÉSEK 1. ALPROGRAM Cím: Kóros fehérje-aggregációval járó betegségek (Alzheimer-kór, Parkinson-kór) terápiájának kutatása Résztvevők: Szegedi Tudományegyetem, MTA-SZBK, MTA-TKI, Kation Bt., Creative Labor Kft., JSW Hungary Kft., Rytmion Kft., Vitadel Kft. Az alprogram célja Fő célunk a kóros fehérjeaggregációval járó betegségek (Alzheimer-kór, Parkinson-kór) hatásmechanizmusának kutatása és gyógyszerjelölt vegyületek kifejlesztése. Az Alzheimer-kór elsősorban idős korban fellépő neurodegeneratív betegség, fő jellemzői a kognitív funkció beszűkülése, viselkedés- és memóriazavarok, demencia és gyors leépülés. A Parkinson-kór is elsősorban az időseket érinti, a mozgási funkciók zavara mellett gyakran (az esetek 15 %-ában) igen súlyos demenciával jár. Az Alzheimer-kór egyedül Magyarországon 120.000 (Európában kb. 4 millió) idős embert érint és óriási terhet jelent az érintett családok és a társadalom számára. (A Parkinson-kórban szenvedő betegek száma ennek kb. egytizede). Az Alzheimer-kór az emberi életkor meghosszabbodásával már epidémiai jelleget öltött és gyógyítása, kezelése az Európai Unió kiemelt kutatási programja lett. Az említett két betegség közös sajátsága, hogy az idősődő szervezetben a javító mechanizmusok gyengülésével az idegsejtek nem tudják a rosszul feltekeredett (misfolded) fehérjéket a szokásos módon (HSP-k, ubiquitin-proteoszóma rendszer, lizoszomális proteolízis) eltávolítani. Az öregedés tehát óhatatlanul magával hozza a protein homeosztázis (proteosztázis) zavarát, a rosszul feltekeredett, denaturált fehérjék neurotoxikus aggregátumokká (oligomerek, protofibrillumok, fibrillumok) állnak össze. Ezeknek szinte valamennyi kölcsönhatása a sejt alkotóelemeivel (elsősorban a fehérjékkel) nem kívánatos, káros. A gyógyszerfejlesztés célja tehát olyan kis molekulák tervezése, előállítása és biológiai vizsgálata volt, amelyek mind in vitro, mind in vivo megakadályozzák a fehérjeaggregátumok kölcsönhatását a neuronok fehérjéivel, neutralizálva a β-amiloid ill, α-szinuklein anyagokat. Ez a komplex gyógyszerjelölt-kutatási program a β-amiloid témában célul tűzte ALS 12
ki a racionális molekulatervezést, vezérvegyület megtalálását és optimalizálást: az enzimrezisztens, per os felszívódó és a vér-agy gáton átjutó gyógyszerjelölt vegyületek komplex in vivo tesztelését, beleértve a toxicitást is. Másik célunk olyan gyógyszerjelölt vegyületek keresése volt a természetes anyagok körében, amelyek szabadgyökfogó sajátságuk révén meggátolják a toxikus fehérjék által felszabadított reaktív szabad gyökök hatásait. Munkacsoport vezetők: Dr. Bogár Ferenc, Dr. Dékány Imre, Dr. Kiss Tamás, Dr. Laczkó Ilona, Dr. Martinek Tamás, Dr. Kálmán János, Dr. Datki Zsolt, Dr. Toldi József, Dr. Budai Dénes, Bodóné Sipos Eszter, Dr. Zarándi Márta, Dr. Farkas Eszter, Dr. Deli Mária, Dr. Falkay György, Dr. Nagymajtényi László, Dr. Benedek György, Dr. Erős István, A tervezett feladatok felsorolása: 1.1 Peptidek és peptidomimetikumok tervezése és szintézise a β-amiloidok és az α-szinuklein neurotoxikus hatásának kivédésére 1.2 β-amiloid és α-szinuklein (NAC) aggregációk, valamint az aggregációra ható potenciális gyógyszerjelölt peptidomimetikumok vizsgálata fizikai-kémiai, spektroszkópiai és elektronmikroszkópos módszerekkel 1.3 Az Alzheimer- és Parkinson-kór potenciális peptidomimetikum gyógyszereinek tesztelése humán trombocita modellen és in vitro sejttenyészeteken 1.4 Az Alzheimer- és Parkinson-kór potenciális gyógyszereinek vizsgálata in vitro és in vivo elektrofiziológiai módszerekkel 1.5 Az Alzheimer-kór potenciális gyógyszereinek tesztelése patkány magatartási és tanulási kísérletekkel 1.6 Potenciális gyógyszermolekulák tesztelése az Alzheimer-kór transzgenikus egérmodelljein 1.7 Neuroprotektív szabad-gyökfogó vegyületek tervezése, szintézise, biológiai tesztelése. Kísérleti vér-agy gát modell kidolgozása 1.8 Az Alzheimer- és Parkinson-kór gyógyszerjelölt vegyületeinek in vivo vizsgálata és toxikológiája Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények Eddigi, 2005 előtti kutatási eredményünk, hogy a Leu-Pro-Tyr-Phe-Asp-amid (LPYFDa) pentapeptid a β-amiloid fibrillumok neurotoxikus hatását in vitro kivédi. A projekt időszakban (2005-2009) a pentapeptid szerkezet alapján 75 új peptidet és mimetikumot terveztünk számítógépes molekulaszimulációval. Szintetizáltuk ezeket a vegyületeket, majd in vitro (MTT-teszt, SH-SY5Y sejttenyészeten ill. humán trombocita modellen) screeneltük neuroprotektív hatásukat a β-amiloid 1-42-vel (Aβ1-42) szemben. Kiválasztottuk a vezérvegyületet és ADME vizsgálatok alapján optimalizáltuk a szerkezetet. In vitro (patkány agyszelet multi-elektród-array (MEA) vizsgálata) és in vivo elektrofiziológia (patkány hippocampusból egysejt ingerlés és elvezetés) segítségével bizonyítottuk a legaktívabb vegyületek neuroprotektív hatását, az eredmények alapján 3 gyógyszerjelölt vegyületet választottunk ki további vizsgálatok és szerkezet optimalizálás céljára (P59, P79, BAM-9). A vegyületcsoportot szabadalmilag védjük, kiegészítve kisebb molekulatömegű, enzimrezisztensebb vegyületekkel. A legjobbnak bizonyult vegyületek (P59, P79, BAM-9) neuroprotektív hatását patkány magatartási és tanulási kísérletekben is teszteltük. Mindhárom vegyület (ip adagolás után) kivédi a mikroinjekcióval az entorinális kéregbe (EC) ill. a III agykamrába beadott Aβ1-42 oligomerek neurotoxikus hatását, normalizálta az Aβ1-42 adás hatására megnyúlt térbeli tanulási időt (Morris vízlabirintus kísérletek). Humán Aβ1-42 túltermelő (APPxPS1 kettős transzgén) egereken vizsgáltuk az eddig legjobbnak bizonyult gyógyszerjelölt vegyület (BAM-9) neuroprotektív hatását. A transzgén állatok 3 és 9 hónapos koruk között 6 hónapon át 13
napi 10mg/ttkg BAM-9 vegyületet kaptak (ip bevitellel). A BAM-9 a Morris vízlabirintus teszt alapján kivédi az egerek agyában folyamatosan képződő humán Aβ1-42 neurotoxikus hatását. A hisztológiai vizsgálatok (plakképződés, taupatológia, neuroglia aktíválás, neuronpusztulás, dentrittüskék számának változása) most folynak. Toxikológia, biztonságfarmakológia. Valamennyi vizsgálatot a további gyógyszerfejlesztésre kiválasztott BAM-9 vegyülettel végeztük. Ez az anyag az eddigi vizsgálatoknál kevésbé hidrofil jellegű és proteolízisnek ellenáll. Egereken végzett 28 napos toxicitási vizsgálatok azt bizonyították, hogy a BAM-9 a dózis-hatás alapján 100 mg/ttkg értékig az állatokban semmiféle elváltozást nem idéz elő. Az 1 g/kg dózis okozott bizonyos mozgási elváltozásokat, de az állatok belső szerveiben toxikus hatást nem tudtunk megállapítani. A BAM-9 biztonságfarmakológiai vizsgálata szintén negatív eredménnyel zárult. Az ADME vizsgálatok patkányokban a BAM-9 esetén érdekes eredményekre vezettek. Bebizonyosodott, hogy a vegyület gyomorszondán át adva is felszívódik, majd egy része (kb. 0,6%) átjut a vér-agy gáton is. Ez megmagyarázza a vegyület eddig észlelt szignifikáns neuroprotektív hatását in vivo kísérletekben. A BAM-9 nagy menynyiségben kerül be a nagy parenchimás szervekbe (máj, vese, tüdő). Előre nem várt módon a vegyület elég gyorsan (kb. 2 óra alatt) kiürül a szervezetből és egy része metabolizálódik is. A metabolitok szerkezetének felderítése most folyik. Az Alzheimer-kór kutatásnak komoly gátló tényezője volt, hogy eddig nem állt rendelkezésre olyan β-amiloid 1-42 peptid, amelynek aggregációja standardizálható és mindig megismételhető módon ugyanazt a konformációjú (térszerkezetű) Aβ1-42 aggergátumot (oligomer, protofibrillum, fibrillum) szolgáltatta volna. A vegyszercégek által forgalmazott szintetikus Aβ peptidek aggregáltsági foka, toxicitása, vízoldékonysága mintáról mintára változott, és a velük végzett kísérletek ritkán voltak megismételhetők. Kutatócsoportunknak sikerült megoldani ezt a problémát: az irodalomban korábban leírt, a Gly 25 és Ser 26 között észterkötést tartalmazó Aβ1-42 izopeptid ( Aβ1-42 prekurzor ) megfelelő kezelésével szinte tetszés szerinti aggregáltsági fokú Aβ1-42 állítható elő. A kezelés időtartamának, a pufferoldat ph-jának és a hőfoknak a változtatásával az aggregáció folyamata standardizálható és tetszés szerinti pufferben a kívánt szerkezetű oligomer, protofibrillum vagy fibrillum állítható elő biológiai kísérletekhez. Az új Aβ1-42 segítségével sikerült egy régóta vajúdó problémát is megoldani: az Aβ1-42 oligomerek hosszú időn át történő közvetlen bejuttatását nem transzgén állatok agyába (hippocampus, III. agykamra) olyan módon, hogy közben az ozmotikus minipumpában nem csapódik ki az Aβ fibrillum. Módszerünkkel beépített Alzet-pumpa segítségével akár 14 napig is folyamatosan adagolható az Aβ1-42 oligomer keverék. Az Aβ1-42 izopeptidet a DNT spin-off cége, a Vitadel forgalmazza. NMR kísérletekkel sikerült bizonyítani, hogy az Aβ1-42 aggregátumokat közömbösítő gyógyszerjelölt vegyületeink milyen módon hatnak, hogyan védik meg az idegsejteket. Azt találtuk, hogy egy tetrapeptid, az Arg-Glu-Gly-Val (REGV) megkötődik a Parkinson-kór patomechanizmusában döntő szerepet játszó α-szinuklein, ill. NAC peptid aggregátumokon. Számítógépes molekulatervezés után 20 új REGV analógot ill. peptidmimetikumot állítottunk elő és screeneltünk α-szinukleint túltermelő SH-SY5Y neuroblasztóma sejteken (MTT-teszt). AD-aminosavakból felépített, inverz aminosavsorrendű csupa-d-vger tetrapeptid in vitro kivédi az α-szinuklein neurotoxikus hatását. Ez a vegyület a Parkinson-kór potenciális gyógyszerjelöltje lehet, hatását in vivo (állatmodell) is igazolnunk kell. Mivel a neurotoxikus fehérje-aggregátumok (így a β-amiloid és az α-szinuklein) aktiválják a szabadgyökök képződését, amelyek viszont hosszabb távon az idegsejtek diszfunkcióját és pusztulását okozzák, a szabadgyökfogó anyagok a neurodegenerációs betegségek potenciális gyógyszerei. Az α-tokoferol csak óriási dózisban (100 mg/ttkg ip) vált ki mérhető neuroprotektív hatást patkányokban. Az α-tokoferol kémia szerkezete miatt (a gyűrűrendszer 5. helyzete egy metilcsoporttal van szubsztituálva) nem alkalmas szabad gyökök, különösen a peroxinitrit befogására, közömbösítésére. Az γ-tokoferol (5-dezmetil-α-tokoferol) in vitro kísérletekben alkalmasnak látszott szabad gyökök befogására. In vivo kísérletekkel (patkány arteria carotis communis lekötéses-hipoxia által kiváltott neurodegeneráció) nem sikerült bizonyítanunk kis dózisú γ-tokoferol neuroprotektív hatását. Felmerült az a lehetőség, hogy a γ-tokoferol be sem jut az agyba. Sikerült kifejleszteni és jellemezni egy új vér-agy gát modellt az agyi mikroerek három fő sejttípusának, az erek belhámsejtjeinek, a pericitáknak és asztrocita sejteknek felhasználásával. A modell funkcionális jellemzésére transzendoteliális elektromos ellenállást mértünk, ami átlagosan 400 Ω cm 2 értéket adott, jelezve a sejtközötti kapcsolatok szorosságát. Az endotél egysejtrétegek permeabilitási együtthatója (Pe) fluoreszceinre az 1-3 10-6 cm/s sávban mozgott. A modell validálására 19 jól ismert, idegrendszerbe bejutó, illetve idegrendszeri hatással nem rendelkező gyógyszermolekula permebilitását teszteltük le. Az in vitro modellen kapott Pe értékek jól korreláltak (R 2 =0.89) az in vivo, egereken mért vér-agy gát permeabilitási adatokkal. Eredményeink alapján az új vér-agy gát modell alkalmas gyógyszeripari célú felhasználásra, hatóanyagok központi idegrendszeri bejutásának becslésére. 14
Változások, eltérések az eredeti tervtől Az alprogram valamennyi célját teljesítettük, de elmaradtunk a Parkinson-kór elleni vegyületek in vivo vizsgálatával. További lépések Legfontosabb, hogy az alapszabadalom minél nagyobb védettséget nyújtson az általunk szintetizált és rokon vegyületek körére, ill. a gyógyszerjelölt vegyületek újszerű hatásmechanizmusának védelmére. A szabadalmazást, az igénypontok megfogalmazását a gyógyszeriparban igen nagy tapasztalattal rendelkező cég, az Advopatent végzi. (Az Advopatent közvetlen partnere az USA-ban a világszerte ismert Birch&Birch cég). A szabadalom forgalmazásához meg kell várnunk a transzgenikus egérkísérletek eredményét (tanulás-memóriarögzítés, hisztológia). A tárgyaló partnereink világos és egyértelmű bizonyítékot várnak arról, hogy a gyógyszerjelölt vegyületek nemcsak az in vivo tanulás-magatartási kísérletek, hanem a hisztológiai vizsgálatok szerint is szignifikánsan védenek az Aβ1-42 toxikus hatása ellen. (Plakképződés és tau-patológia lassítása, gátlása; mikroglia-aktiválás gátlása; dendrittüskék számának normalizálása; neuronpusztulás megakadályozása). A tárgyalásokat a DNT spin-off cége, a Vitadel végzi. A fenti munkákkal gyakorlatilag lezárul a preklinikai vizsgálatok fázisa. Ezekkel a vizsgálatokkal egy nagy értéket képviselő, eladható termék jön létre, amelynek értékesítéséről (az Alzheimer-kór potenciális gyógyszere) tárgyalunk két nyugat-európai gyógyszergyárral. Az ADME eredmények alapján szükség lesz további, lassabban kiürülő és metabolizálódó gyógyszerjelölt vegyületek szintézisére és vizsgálatára, a molekulatömeg csökkentése mellett. (Követő szabadalom benyújtása) Komoly kereslet van olyan táplálékkiegészítők, kompozitok, ill. funkcionális élelmiszerek előállítására, amelyek neuroprotektív hatást mutatnak. A hatás egyértelmű bizonyítása után ez azonnal eladható készítményeket jelentene. A szakirodalom és saját eddigi kísérleteink alapján 6 vegyületet tartalmazó kompozit összeállítását és kipróbálását végezzük, mint neurontápláló ( neuronutritient ) táplálékkiegészítőt. Kapcsolatban vagyunk a hollandiai multinacionális világcég, a NUMICO jogutódjaként fellépő DANONE cég képviselőivel. Az összeállítandó kompozit neuroprotektív hatásának igazolása további állatkísérleteket, majd klinikai kipróbálást igényel. 2. ALPROGRAM Cím: Szorongásos betegségek és kóros neuroendokrin folyamatok (tanulás- és memóriazavarok, stressz, szenvedélybetegségek) gyógyszeres kezelése. Résztvevők: Szegedi Tudományegyetem, MTA-SZBK, MTA-TKI, EGIS Nyrt. Az alprogram célja Az alprogram célja egy hosszútávú, népegészségügyi szempontból meghatározó jellegű vizsgálatsorozat kivitelezése az anxietás és depresszió, valamint a szenvedélybetegségek potenciális gyógyszereinek kutatására. A szorongásos zavarok a leggyakrabban előforduló pszichiátriai kórképeknek tekinthetők (pánik anxietás, generalizált szorongásos zavar, kényszerbetegség, fóbiák (agora, szociális, specifikus) és a poszttraumás stressz betegség). Prevalencia adatok szerint minden negyedik személyben valamikor az élete során kifejlődik valamilyen jól definiált szorongásos zavar. Az anxietás betegségek jelentős egyéni és társadalmi terhet is jelentenek, jellegzetesen krónikus lefolyásúak és a testi betegségekhez hasonló fokú rokkant állapotot eredményezhetnek. A szorongásos zavarok kialakulásában kulcsszerepet játszik a glutamáterg rendszer. Preklinikai vizsgálatok szerint az NMDA, AMPA/kainát és a metabotróp glutamát receptorokon ható anyagok anxiolitikus hatásúak. Kutatásaink egyik fő célja ezen a területen az AMPA-receptorok modulálása új, hatékony anxiolitikumok előállítása. Másik fő célunk az NMDA receptor modulátorainak kutatása. A kutatás másik területe (a korszerű fájdalomcsillapítás, ill. a szenvedélybetegségek kezelése) elsősorban az opioid peptidekhez és receptoraikhoz kapcsolódik. Fő cél az opioid rendszer szignáltranszdukciós útjainak felderítése és egy új elmélet kidolgozása. Terápiás szempontból kiemelt fontosságú a gasztrointesztinális betegségek és a központi idegrendszer ill. az enterális idegrendszer kapcsolatának teljes megismerése. Fő célunk volt a cukorbetegség, az alkoholizmus és a stressz által kiváltott gasztrointesztinális kórképek tanulmányozása, a brain-gut tengely vizsgálata, az enterális idegrendszer károsodása következtében kialakuló kóros folyamatok gyógyszeres kezelése. 15
Munkacsoport vezetők: Dr. Telegdy Gyula, Dr. Lévay György, Dr. Borsodi Anna. Dr. Benyhe Sándor, Dr. Tóth Géza, Dr. Szűcs Mária, Dr. Szabó Gyula, Dr. Lonovics János, Dr. Izbéki Ferenc, A tervezett feladatok felsorolása: 2.1 Szorongást és stresszhatást befolyásoló, anxiolitikus hatású peptidek és peptidomimetikumok tervezése, szintézise és biológiai vizsgálata 2.2 Az AMPA/Kainát receptorokat moduláló potenciális gyógyszerek szintézise, in vitro és in vivo tesztelése 2.3 Az AMPA receptor moduláló gyógyszerek hatásmechanizmusának vizsgálata 2.4 Új opioid és nociceptiv receptor szelektív agonista és antagonista peptidek szintézise, radiojelölése, biokémiai vizsgálata 2.5 Opioid peptidek komplex magatartás vizsgálata. Egy nem addiktív új opioid típusú analgetikum vagy gyógyszerkombináció vizsgálata és kifejlesztése 2.6 Új terápiás eljárások kidolgozása a brain-gut axis károsodása következtében kialakuló betegségek kezelésére Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények AMPA/kainát receptor modulálás. A projekt első két évében két vegyületcsaládban összesen 130 új vegyületet állítottunk elő és vizsgáltunk biológiai tesztekben (populációs spike mérések, spreading depression, patch clamp Purkinje sejteken, in vivo magatartásfarmakológia). Ezek közül 6 vegyület volt hatásos és az in vivo magatartáskísérletek alapján egy vegyületet javasoltunk további gyógyszerfejlesztésre. Az eredményekből 2 szabadalmi bejelentés született. NMDA receptor modulálás. Az NMDA glicin-kötőhelyét moduláló Gly-transzporter 1 gátló hatású vegyületeket állítottunk elő és vizsgáltunk biológiai tesztekben. 2007-2008-ban összesen 170 vegyületet vizsgáltunk az előbb említett tesztekben, ill. mikrodialízissel mértük a Gly és Glu felszabadulást. Magatartás-farmakológiával 15 vegyületet vizsgáltunk meg. A GlyT-1 inhibitorok hatékony eszközök lehetnek a depresszió és skizofrénia gyógyításában. Szorongást és stresszhatást befolyásoló vegyületek vizsgálata. Megvizsgáltuk az izatin és analógjainak lázcsillapító hatását és ennek mechanizmusát. Valószínű, hogy ezek a vegyületek a prosztaglandin-receptor gátlásán keresztül hatnak, nem az arachidonsav kaszkádot gátolják. A vegyületeket két szabadalommal védtük. Megállapítottuk, hogy az urocortin 3 peptid anxiolitikus és antidepresszáns hatással rendelkezik. A molekula hatáscentruma valószínűleg a C-terminális tripeptid. Előállítottuk ennek a vegyületnek néhány peptidmimetikum analógját, ezek biológiai vizsgálata most folyik. A vegyületeket és hatásukat szabadalommal védtük. Opioid és nociceptiv receptor agonisták és antagonisták. Tizenhat új endomorfin-1 és 2 analógot terveztünk és szintetizáltunk, a leghatékonyabb analógok nem-proteinogén aminosavakat tartalmaznak és proteolitikus enzimekkel szemben ellenállók. Három új triciált endomorfin-analógot kereskedelmi termékké fejlesztettünk. Nyolc új delta-opioid receptor agonista peptidet állítottunk elő, β-mephe és β -metil-ciklo-hexilalanin helyettesítéssel. Egyik analóg vegyületünk nagy affinitással és szelektivitással kötődik a delta-opioid receptorhoz, funkcionálisan delta antagonista. Az UFP-S12 jelű delta-receptor szelektív agonista vegyület in vivo körülmények között akut kezelés hatására antidepresszáns hatást mutat. Krónikus adagolása nem váltott ki toleranciát. Húsz hexapeptid analógot állítottunk elő hatékony nociceptiv antagonista peptid kifejlesztése céljából. Legjobb vegyületünk, az Ac-RYYRIK-ol nanomólos koncentrációban hatékony és számottevő kémiai stabilitással bír, parciális agonista hatású. Új, nagy fajlagos radioaktivitású és nagy szelektivitású triciált nociceptin ligandumokat állítottunk elő, a szakirodalom alapján a világon elsőként. A mindkét Tyr-részben triciummal jelzett Ac-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Leu-Lys-ol analógot kereskedelmi termékké fejlesztettük. 16
Elvégeztük számos opioid peptid komplex magatartás vizsgálatát, egy nem addiktív hatású új opioid típusú analgetikum vagy gyógyszerkombináció kifejlesztése céljából. Kimutattuk, hogy a kannabinoid CB1 és a GABA B receptorok funkcionális kölcsönhatásba lépnek a sejtmemebránban egy új receptor-egységet hozva létre (hetero-oligomerizáció). Az opioid tolerancia/dependencia új modellje szerint (amelyhez a munkacsoport eredményei is hozzájárultak) az analgetikus toleranciát/dependenciát komplex viselkedési válasznak kell tekintenünk, amelynek mértéke és hossza ligand specifikus. Fordított összefüggés van az opioid vegyület abúzust okozó képessége és az általa kiváltott receptorinternalizáció mértéke között. Az új modell új irányt mutat az opioid típusú gyógyszerek továbbfejlesztésében. Brain-gut axis károsodása: új terápiás eljárások. Az enterális és a központi idegrendszer közötti kapcsolat károsodhat, emiatt betegségek alakulnak ki. Az 1-es típusú cukorbetegekben a gyomorürülés és bélmozgás zavart (diabéteszes gasztroparézis), gyakran magas vérnyomás alakul ki. A vérnyomáscsökkentőként használt imidazolin-receptor agonista moxonidine gyorsítja a gyomorürülést és ennek alapján javasoltuk a gyógyszer alkalmazását a diabéteszes gasztroparézisben. Igazoltuk, hogy az idült alkoholfogyasztás okozta bélműködés zavarokban az enterális idegrendszer nitrerg neuronjainak károsodása is szerepet játszik. A tápcsatornai diszmotilitás gyakori megnyilvánulása a reflux-betegség, gyakran mellkasi fájdalommal és légúti tünetekkel. Javasoltuk, hogy a proton pumpa gátló gyógyszereket alkalmazzák kardiális vagy légúti szövődményekkel járó reflux betegség gyógyítására. A nyelőcső diszmotilitása, a tartós savas és epés regurgitáció rákmegelőző állapotot (Barrett-nyelőcső) okoz, ennek megelőzésére javasoltuk a COX-2 inhibitorok és az aszpirin alkalmazását. Az irritábilis bélbetegségben a proteáz aktivált receptorok (PAR2) kulcsszerepet játszanak, a betegség kezelésére javasoltuk a proteáz inhibitorok és probiotikumok terápiás használatát. A fekélybetegség és stressz kapcsolatának tisztázására kidolgoztuk a humán endoszkópos mintából történő gyomormirigy sejtek tenyésztését és vizsgáltuk ezek gyógyszeres befolyásolásának módszerét. Változások, eltérések az eredeti tervtől Az eredeti tervektől csak annyiban tértünk el, hogy 2007-től az AMPA-receptor modulátorok helyett az NMDAreceptor modulátorokkal kezdtünk el foglalkozni, mivel az első csoportban gyógyszerré történő fejlesztésre alkalmas vegyületet nem találtunk (EGIS saját kutatási területe). További lépések Legfontosabb feladatunk az urocortin-3 antidepresszív hatást mutató peptidfragmenseiből új, antidepresszáns hatású gyógyszerjelölt vegyületek kifejlesztése (peptidomimetikumok racionális molekulatervezése, lead optimalizáció, ADME vizsgálatok, előzetes toxicitásvizsgálatok). 3. ALPROGRAM Cím: Neurodegeneratív kórképek patomechanizmusa: neuroprotektív hatású farmakonok fejlesztése. Résztvevők: Szegedi Tudományegyetem, MTA-SZBK, Lipidart Kft. Az alprogram célja Nem minden neurodegeneratív betegség vezethető vissza kóros fehérjeaggregációra. Ilyen pl. a migrén. Magyarországon közel 1 millió migrénes beteg van, ezek egy részében MRI segítségével jól észlelhető az agy neurodegeneratív elváltozása. A neurodegenerációs folyamatok elindításában döntő szerepet játszik az agyi erek állapota, a központi idegrendszer sejtjeinek oxigén- és glükózellátása. Oxigénhiány esetén nagy mennyiségű reaktív oxigén szabad gyök (ROS) és peroxinitrit keletkezik, ez ellen védekezni kell. A sejtet ért stresszhatások és a fehérjék denaturációja ellen hosszú időn át jó védelmet nyújtanak a hősokk-fehérjék v. chaperonok (HSP), ezek szelektív induktorai hatásos gyógyszerek lehetnek a neurodegeneráció ellen. A szervezetben vannak saját termelődésű kismolekulájú neuroprotektív anyagok (pl. kinurénsav) is, amelyek vér-agy gáton áthaladó származékai általánosan elfogadott gyógyszerjelölt vegyületek. Az alprogram fő célja a neurodegeneratív kórképek patomechanizmusának felderítése és új típusú (hősokkfehérje-induktor, ill. kinurénsav-származék) neuroprotektív farmakonok kifejlesztése. 17
Munkacsoport vezetők: Dr. Vécsei László, Dr. Fülöp Ferenc, Dr. Toldi József, Dr. Boros Mihály, Dr. Vígh László, Dr. Sántha Miklós, Dr. Párducz Árpád, Dr. Jancsó Gábor, Dr. Bari Ferenc, Dr. Tamás Gábor, Dr. Ferdinándy Péter, Dr. Gulya Károly, A tervezett feladatok felsorolása: 3.1 Szelektív stresszfehérje indukción alapuló neuroprotektív gyógyszercsalád kifejlesztése 3.2 Neurodegeneráció és neuroprotekció: védőanyagok és mechanizmusok kutatása, új típusú neuroprotektív szerek előállítása és vizsgálata 3.3 Neurodegeneráció és neuroprotekció modellezése in vivo transzgenikus egerekben 3.4 Az oxidatív stressz kutatása: peroxinitrit ellenes vegyületek tesztelése és génterápiás módszerek alkalmazása a neuroprotekcióban 3.5 Neuroprotekció a reduktív stressz befolyásolásával 3.6 Potenciálisan neuroprotektív hatású vegyületek agyi vérkeringésre gyakorolt hatása és gyógyszerbiztonsági vizsgálata 3.7 Szöveti regeneráció: csontvelő eredetű őssejtek autológ reintegrációja patkány retinába 3.8 Marker gének és fehérjék azonosítása a humán és a patkány agykéreg lassú gátló sejtjeiben Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények Szelektív stresszfehérje indukció; új típusú neuroprotektív szerek. Megkezdtük a membrán mikrodomén szerkezetet befolyásoló, szelektív módon stresszfehérjéket indukáló gyógyszerjelölt vegyületek hatásmechanizmusának vizsgálatát ultraszenzitív fluoreszcencia mikroszkópia alkalmazásával. Követtük a sejtmembránok stressz hatására bekövetkező szerkezet változásait (raft térképezés). A mikroszkópia alkalmazásával kimutattuk, hogy az adott gyógyszerjelölt vegyület HSP-indukciós hatása jó korrelációban van a molekulák raft stabilizáló hatásával. A Regensburgi Egyetem kutatóival közösen fejlesztettünk ki egy nagy áteresztőképességű, a legkorszerűbb tömegspektrometriára épülő lipidomikai módszert. Ennek köszönhető egy sikeres FP-7 pályázatunk (LipidomicNet- FP-7 202272). 2007-ben megalakult egy új spin-off vállalkozásunk, a LipidArt Kft. A vállalkozás célja olyan új típusú gyógyszerjelölt vegyületek kifejlesztése, amelyek finomhangolják a membránok mikrodomén szerkezetét és szelektív módon modulálják a sejtnek a stresszre adott válaszát. Elkezdtük egy saját fejlesztésű, elsősorban neuroprotektív hatásúnak tervezett vegyületcsoport első tagjainak (LA 101, LA 1011) preklinikai vizsgálatát. Az említett vegyületek szelektív stresszfehérje-induktorok, már igen kis koncentrációban hatásosak, in vitro tesztben neuroprotektív hatásúak és nem toxikusak. Az LA 1011 vegyületet 6 hónapon át 10 mg/ttkg dózisban adtuk APPxPS1 kettős mutáns transzgén egérnek (Alzheimer-kór modell). A neuroprotektív hatás értékelése (Morris-vízlabirintus kísérletek a tanulás és memóriarögzítés mérésére, hisztológiai vizsgálatok) most folyik. Neurodegeneráció és neuroprotekció; új típusú neuroprotektív szerek. A szervezetben termelődő természetes neuroprotektív anyagból, a kinurénsavból olyan származékokat állítottunk elő, amelyek áthaladnak a vér-agy gáton. Ezeket a vegyületeket (SZR/72, SZR/78-82; SZR/91) szabadalmakkal is védtük. Az új vegyületek számos in vitro és in vivo kísérletben neuroprotektív hatásúnak bizonyultak. Neuroszteroidok protektív hatását elemezve kimutattuk, hogy a dehidroepiandroszteron (DHEA) képes csökkenteni a hideg léziót követő neuronális károsodást. Mind a DHEA, mind az ösztradiol csökkenti az idegi sérülést követő mikroglia aktiválódást. DHEA helyett ilyen esetben egy származéka, a 16α-jódmetil-13α-DHEA is használható. Kimutattuk, hogy a hippocampális szinapszisok szerepet játszanak a depreszszió neurobiológiájában: a betegség learned helplessness modellben a szinapszisok száma szignifikánsan csökken a 18
hippocampus CA1 és CA3 régióiban. Megvizsgáltuk a membrán raftok lényeges alkotóelemét képező gangliozidok szerepét a neuronális degenerációban. Bizonyítottuk, hogy a gangliozidok szintézisében kulcsszerepet játszó enzim, a glükozil ceramid-szintáz gátlása szelektíven befolyásolja a neurodegeneráció kiváltásáért felelős sejtmechanizmusokat. Neurodegeneráció és neuroprotekció modellezése transzgenikus egerekben. A DNT-RET egyik kulcsfontosságú projektje az új transzgenikus egértörzsek előállítása. Az elmúlt 4 évben három új transzgenikus egértörzset állítottunk elő: a humán ApoB-100 fehérjét, a humán biglycánt és a humán HSP-27 fehérjét túltermelő egértörzseket. A humán ApoB-100 túltermelése megnöveli a vér LDL szintjét, hiperlipidémiát okoz és ez károsítja az érfalakat. Hatására megváltozik az agyban az amiloid prekurzor fehérje (APP) metabolizmusa, megnő az APP 695 és APP 770 szintje. (Ez a változás szerepet játszhat az Alzheimer-kór kialakulásában). A krónikus hiperlipidémia neurodegenerációt okoz a transzgén állatok agyában. A humán biglikán fehérje túltermelése fokozza az APP splicing-ot az egerek agyában. A biglycan transzgenikus egerek viselkedés tesztekben fokozott szorongást (anxietás) mutattak. Az eddigi eredmények szerint ezek az egerek az anxietás gyógyszerkutatásának értékes állatmodelljei. A humán HSP-27 fehérjét túltermelő egértörzsünkön vizsgáltuk a HSP-27 neuroprotektív hatását akut és krónikus alkoholadagolással. A HSP-27 szignifikánsan védi a neuronokat az etanol károsító hatásától. Az oxidatív stressz kutatása: peroxinitrit ellenes vegyületek tesztelése. Kidolgoztuk a peroxinitrit gyökanion markereinek, ill. a peroxinitrit-scavengerek screenelésének módszereit. Kuttatuk a szenzoros neuronok oxidatív és nitrozatív stresszre kifejtett hatását, megfigyeléseink új utat nyithatnak a szenzoros neuropátia kezelésében. A 3-nitropropionsav anyagcsereméreg már kis dózisban is stresszadaptációs választ vált ki, a peroxinitrit-szint befolyásolása révén. Vizsgáltuk a mátrix metalloproteázok oxidatív aktiválódását, ebben a témában szabadalmi bejelentést is tettünk. Neuroprotekció a reduktív stressz befolyásolásával. Az elmúlt évek kutatásai igazolták, hogy a vékonybél ischaemiás prekondicionálása (IPC), a sejtkárosító oxidatív stressz mértékének csökkenését eredményező preventív eljárás. Kísérleteinkben az intesztinális mikrokeringés változását jellemeztük hipoperfúziós, valamint ischaemia-reperfúziós (I/R) kórállapotban. Az IPC ígéretes eszköz lehet a reperfúzió által kiváltott szuperoxid produkció, leukocita aktiváció csökkentésére és a kapilláris perfúzió fokozására. Potenciálisan neuroprotektív vegyületek hatása az agyi vérkeringésre. Az öregedés során és Alzheimer-kórban fellépő krónikus agyi hipoperfúziót kísérletesen tartós, kétoldali arteria carotis communis lekötéssel hoztunk létre patkányban (2VO), mely egy széleskörben elfogadott modell a krónikus agyi hipoperfúzió neurodegeneratív hatásainak tanulmányozására. Viselkedésfiziológiai módszerekkel (Morris maze) vizsgáltuk az állatok térbeli tanulási képességeinek romlását, és szövettani festési eljárásokkal kvantitatívan kiértékeltük a hippocampusban fellépő neurodegeneráció mértékét (Nissl-festés; GFAP- és OX-42 immuncitokémia asztrocita-proliferáció, és mikroglia-aktiváció kimutatására). Western-blot technikával jellemeztük az oxidatív stressz kialakulását jelző antioxidáns/gyulladásmediátor enzimek kifejeződését és szintjét (e.g. nitrogén monoxid szintázok (inos, nnos, enos), szuperoxid-dizmutáz (Mn-SOD), és ciklooxigenáz-2 (COX-2). A standardizált modellben a következő anyagok neuroprotektív hatását jellemeztük: 1, α-tokoferol -5 x 100 mg/ttkg dózisban neuroprotektívvagy utókezelés formájában injektáltunk 2VO-t 2, ciklooxigenáz (COX-2) gátlók - nem akadályozza meg a neuronpusztulást. 3, Pituiter ademilcikláz aktiváló peptid (PACAP) és vazoaktív intesztinális polipeptid (VIP) mindkét vegyület agyi értágulatot okoz, részben közös, részben eltérő jelátviteli úton. A HSP-27 neuroprotektív fehérje nem befolyásolja az agyi mikroerek ultrastruktúráját. Szöveti regeneráció, őssejtterápia. Célunk egy olyan in vitro rendszer vagy in vivo állatmodell kifejlesztése és tesztelése volt, amelyben felnőtt patkányok in vitro kezelt őssejtjeit autológ transzplantáció révén terápiás célból juttatjuk az in vitro fenntartott szövetszeletekre, illetve injektáljuk a központi idegrendszer ép, vagy kísérletesen károsított részeibe (retina, nucleus basalis magnocellularis). Megvizsgáltuk, hogy a különböző neurotrófokkal kezelt csontvelői eredetű sejtek megfelelő lefagyasztási technikával hosszú időn át eltarthatók-e és igény szerint feléleszthetők-e. Eredményeink szerint két olyan protokoll is van, amellyel az őssejtszármazékok 10-15%-a 1 hónappal a lefagyasztás után feléleszthető. További in vitro kísérleteinkben olyan neurotrófok tesztelését végeztük el, amelyek a differenciálatlan csontvelői eredetű őssejteket a neuroektodermális sejtsors-választás felé irányítják. Az ex vivo kezelt őssejtszármazékok reintegrációját egyrészt a mechanikailag károsított retinába vagy a saporinnal lezionált agyba injektálva tanulmányoz- 19
tuk, másrészt intracardialisan adva az agyban, a gerincvelőben és a retinában vizsgáltuk. A neuroektoderma felé differenciálódó sejtek a retina minden rétegébe integrálódtak és 7 nappal a visszainjektálás után is életképesek voltak. Megállapítottuk, hogy az ex vivo kezelt neuroszféra sejtek a károsított agyba is reintegrálódnak. Marker gének és fehérjék azonosítása neuronokban. Kutatócsoportunk feltérképezte a neurogliaform sejtek elektromos szinaptikus kapcsolatait patkány agykérgi neuronhálózatokban. Azt találtuk, hogy a neurogliaform sejtek a nemcsak egymással alakítanak ki elektromos szinapszisokat, hanem több GABAerg interneuron populációval is elektromos szinaptikus összeköttetésben vannak. E megfigyelések alapján a neurogliaform sejtek egyedülálló pozícióban vannak az agykérgi hálózatokban, mert a többi gátló idegsejt típus csak saját populációján belül alakít ki elektromos szinapszisokat. Így a neurogliaform sejtek központi szerepet játszanak az elektromos szinapszisokkal kialakított hálózatok kapcsolásában. A neurogliaform sejtek hatásmechanizmusát vizsgálva kimutattuk, hogy a lassú GABA A válaszokat az interneuron típusok közül a neurogliaform sejtek alakítják ki. Csoportunk vizsgálta először az emberi agykéreg azonosított sejtjei közti szinapszisok működését. Kimutattuk, hogy az emberi neurogliaform sejtek, a patkányban leírtakhoz hasonlóan a posztszinaptikus sejtek nem lassú, GABA A és GABA B receptorokon át működő gátlást alakítanak ki. Direkt módszerekkel bizonyítottuk, hogy az emberi agykéregben is működnek elektromos szinapszisok: az emberi neurogliaform sejtek egymással homológ, más interneuron típusokkal pedig heterológ elektromos szinapszisokat alakítanak ki. Új paradigmához vezető eredményeink szerint az agykérgi kandeláber sejtek serkentő hatásúak lehetnek. A kandeláber sejtek felől érkező serkentés ezidáig nem ismert hatékonysággal képes a célsejtekben akciós potenciálok kialakítására, ami alapján feltételezhető, hogy a kandeláber sejtek kulcsszerepet töltenek be az idegi hálózatokban tárolt memória építőegységei, az úgynevezett funkcionális neuronhálózatok szervezésében. Változások, eltérések az eredeti tervtől A projekt feladatain nem változtattunk. Nem terveztük, de elvégeztük a kinurénsav származékoknak a bélmotilitásra gyakorolt hatását. a pozitív hatás alapján a kinurénsav származékok új terápiás területen is alkalmazhatók lehetnek. További lépések Több különböző irányú gyógyszerjelölt-vegyület fejlesztést kezdünk el: 1, Folytatjuk a szabadalmilag védett SZR-72 vegyületünk neuroprotektív hatásának vizsgálatát a Huntington-kór transzgén egérmodelljében és az amiotróf laterális szklerózis két SOD1 mutáns transzgén egérmodelljén. Az említett két neurodegeneratív betegségnek jelenleg egyáltalán nincs gyógyszere és ez nagyon jó gyógyszerfejlesztési lehetőségeket ígér. 2, Mivel a szabadalmazott SZR-72 vegyület gátolja a nitroglicerin-indukálta c-fos immunreaktivitás növekedést, elkezdjük egy új, a migrénben hatékony gyógyszerjelölt vegyület fejlesztését. 3, A kinurénsav gátolja a kísérletes vastagbél obstrukciós modellben a hipermotilitást és a xantin-oxidáz aktivitást. Ez a felismerés is új gyógyszerjelölt-fejlesztést ígér. Legfontosabb feladatunk az in vitro neuroprotektívnek bizonyult Lipidart LA 1011 HSP-induktor vegyület további preklinikai vizsgálata, a vegyületcsalád szabadalmaztatása. Egy német gyógyszergyár érdeklődik a vegyületcsalád iránt, velük folyamatosan tartjuk a kapcsolatot. Másik feladatunk a JSW Hungary termékeként a humán biglikántúltermelő transzgén egértörzs alkalmazása a szorongás állatmodelljeként és forgalmazása. Az EGIS érdeklődik az általunk kifejlesztett egértörzs iránt, mert ez lehetővé teszi a szorongást befolyásoló gyógyszerjelölt molekulák újszerű in vivo tesztelését, a szorongás létrejöttének beható biokémiai, molekuláris biológiai és elektrofiziológiai vizsgálatát. Az eddigi elméleti kutatási eredmények (neuroszteroidok alkalmazhatósága a neuroprotekcióban, a glükozil-ceramid szerepe a neurodegenerációban, a kálium-csatornákra ható vegyületek protektív hatása a neurovaszkuláris egységre) alapján új gyógyszerfejlesztési irányokat érdemes elindítani. Az emberi agy, pontosabban a memóriaegységek szerepének megértése alapot adhat a neuroprotektív gyógyszerek racionális tervezésére. A szenzoros neuropátia kezelésében szerepet kaphat az oxidatív és nitrozatív stresszel kapcsolatos alapkutatási eredményünk. 20