5.10. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.5-1 Bevezetés 5.10. GYÓGYSZERANYAGOK SZENNYEZÉSVIZSGÁLATA 01/2008:51000 javított 6.5 Az Európai Gyógyszerkönyv gyógyszeranyag-cikkelyeit úgy alakítják ki, hogy azok a felhasználók számára elfogadható minőséget biztosítsanak. A Gyógyszerkönyvnek a közegészségügy védelmében betöltött szerepe megköveteli, hogy a cikkelyek biztosítsák a szennyezők megfelelő ellenőrzését. A megkövetelt minőség tudományos, technikai és gyógyszerhatósági megfontolásokon alapul. A szennyezőkre vonatkozó követelményeket az egyedi cikkelyek, valamint a Gyógyszeranyagok (2034) című általános cikkely adják meg. Az egyedi és az általános cikkelyek kiegészítik egymást; az egyedi cikkelyek a szennyezőkre vonatkozó elfogadási követelményeket írják elő, míg az általános cikkely a hatóanyagokban megjelenő szerves szennyezők minősítésének, azonosításának és jelentésének szükségességével foglalkozik. A Gyógyszeranyagok (2034) című általános cikkelyben a jelentésre, az azonosításra és a minősítésre vonatkozó határértékek valamennyi rokon vegyületre vonatkoznak. Ha azonban egy cikkely nem tartalmaz kvantitatív módszeren alapuló rokonvegyület-vizsgálatot, úgy egy új, a határértéken felüli szennyezés megjelenése észrevétlen maradhat, minthogy a vizsgálat nem alkalmas ezen szennyező kimutatására. A Gyógyszeranyagok (2034) című általános cikkelyben a Rokon vegyületek címszó alatt található, azon belül is a határértékekre vonatkozó előírások, nem alkalmazhatók a segédanyagokra; ezen vizsgálati pont rendelkezései hasonlóképpen nem vonatkoznak: a biológiai és biotechnológiai termékekre, a peptidekre, az oligonukleotidokra, a radioaktív gyógyszerekre, a fermentációs termékekre és az ezekből származó félszintetikus termékekre; a gyógynövény-készítményekre, továbbá az állati, valamint növényi eredetű nyers termékekre. Noha az általános cikkelyben előírt határértékek ezekre nem vonatkoznak, a szennyezők leírására, azonosítására (amikor csak lehetséges) és minősítésére vonatkozó általános koncepció ezen terméktípusokra is érvényes. Az Európai Gyógyszerkönyvi cikkelyek kidolgozásának alapja Az Európai Gyógyszerkönyvi cikkelyeket olyan anyagokra dolgozzák ki, amelyek az Európai Gyógyszerkönyvi Egyezmény Szerződő Feleinek illetékes hatóságai által engedélyezett gyógyszerek alkotórészei. Következésképpen ezen cikkelyek érvényessége nem terjed ki szükségszerűen a világpiacon megjelenő, bármely forrásból származó gyógyszeranyagra. Az illetékes hatóságok által értékelt anyagokban jelenlevő szerves és szervetlen szennyezők az engedélyezett legnagyobb mennyiségben (a maximális napi adagra vonatkoztatva) biztonsági szempontból minősítettnek tekinthetők, hacsak az értékelést követően napvilágot látott új biztonsági adatok nem indokolnak alacsonyabb határértékeket. Az Európai Gyógyszerkönyv gyógyszeranyagokra vonatkozó cikkelyeinek kidolgozását szakértői és munkacsoportok végzik, együttműködve a nemzeti gyógyszerkönyvi hatóságokkal, a forgalmazást engedélyező illetékes hatóságokkal, a nemzeti ellenőrző laboratóriumokkal és az Európai Gyógyszerkönyv laboratóriumával. Munkájukat segítik az anyagok előállítói és/vagy az ezen anyagokat felhasználó gyógyszergyártók is. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata Egy cikkelyben a minőséget szennyezők tekintetében vizsgálatok sora ellenőrzi. Ezen vizsgálatoknak ki kell terjedniük az engedélyezett gyógyszerek hatóanyagaiban előforduló a hatónyagok eredetéből következően releváns szerves és szervetlen szennyezőkre.
5.10. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.5-2 Az oldószermaradványok ellenőrzésével a Gyógyszeranyagok (2034) című általános cikkely és az 5.4. Oldószermaradványok című általános fejezet foglalkozik. Egy adott forrásból származó anyagra kiadott, az Európai Gyógyszerkönyv valamely cikkelyére vonatkozó Megfelelőségi Tanúsítvány feltünteti azon oldószermaradványokat, amelyeket ellenőrizni kell, a speciális elfogadási követelményekkel együtt, és a validált ellenőrző módszereket is megadva, amennyiben ezek különböznek a 2.4.24. Oldószermaradványok azonosítása és ellenőrzése című általános fejezetben leírt módszerektől. A szerves vegyületek cikkelyei rendszerint Rokon vegyületek című vizsgálatot is tartalmaznak, amely kiterjed a fontos szerves szennyezőkre. Ez a vizsgálat specifikus vizsgálatokkal egészülhet ki, amennyiben az általános előirat egy adott szennyezőt nem mutat ki, vagy ha a speciális ellenőrzésnek különleges indokai vannak (pl. biztonsági okok). Ha valamely cikkely nem tartalmaz Rokon vegyületek (vagy ezzel egyenértékű) vizsgálatot, hanem csupán specifikus vizsgálatokat, az anyag felhasználója emellett köteles biztosítani a szerves szennyezők megfelelő ellenőrzését is; ezeket, ha az azonosítási határérték feletti mennyiségben fordulnak elő ha csak lehetséges azonosítani kell, és amennyiben a minősítési határérték feletti mennyiségben fordulnak elő indokolt esetek kivételével minősíteni kell (lásd alább, az Ajánlások a hatóanyagok cikkelyeinek alkalmazói számára pontban is). Ha valamely cikkely több, különböző szennyezés profilú anyagra is kiterjed, lehetséges, hogy a Rokon vegyületek vizsgálat valamennyi, a Szennyezők részben felsorolt szennyezőt ellenőrzi, de lehet, hogy több vizsgálat szükséges az összes ismert profil ellenőrzésére. A cikkelynek való megfelelés megállapítására elegendő az adott forrásból származó anyag szennyezés profiljának megfelelő vizsgálatot elvégezni. A szennyezők ellenőrzésére vonatkozó utasításokat a cikkely Előállítás része is tartalmazhat, ha pl. az egyetlen analitikai módszert, amely egy adott szennyező ellenőrzésére alkalmas, a gyártónak kell kiviteleznie, mivel a módszer az általános használat szempontjából technikailag túl bonyolult vagy a gyógyszeranyag-végtermékre nem alkalmazható és/vagy ahol a gyártási folyamat beleértve a tisztítási lépést is validálása, elegendő ellenőrzést biztosít. A Szennyezők rész a hatóanyagok cikkelyeiben A Szennyezők című rész olyan ismert, általában szerves szennyezőket sorol fel (lehetőleg szerkezettel és névvel együtt), amelyeket a cikkelyben előírt vizsgálatok kimutatnak. Ez a cikkely kidolgozásának vagy átdolgozásának idejében rendelkezésre állt ismereteken alapul, és szükségszerűen nem terjed ki mindenre. Ez a rész egyedi határértékhez kötött (specifikált, azaz a termék specifikációjában külön feltüntetett a szerk.) szennyezőket és esetenként egyéb kimutatható szennyezőket is tartalmaz. Az Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők mennyiségének határértéke nem lehet nagyobb, mint az illetékes hatóságok által engedélyezett határérték. Az Egyéb kimutatható szennyezők ismert szerkezetű lehetséges szennyezők, amelyek ismereteink szerint a szokásos körülmények között nincsenek jelen az azonosítási határértéket meghaladó mértékben az Egyezményt aláíró Felek illetékes hatóságai által engedélyezett gyógyszerekhez felhasznált anyagokban. Ezeket a Szennyezők részben tájékoztatásul adják meg. Ha egy hatóanyagban az egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezőkön kívül más szennyezőt is találnak, annak ellenőrzése, hogy ezen szennyezőt tartalmától, jellegétől, a legnagyobb napi adagtól és a releváns azonosítási/minősítési határértékektől függően a Gyógyszeranyagok (2034) című általános cikkely Rokon vegyületek vizsgálatának értelmében kell-e azonosítani, ill. minősíteni, az anyag felhasználójának felelőssége. Megjegyzendő, hogy a kizárólag állatgyógyászati célra szolgáló anyagokra speciális határértékek vonatkoznak.
5.10. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.5-3 A Rokon vegyületek vizsgálat értelmezése hatóanyagok cikkelyeiben A gyógyszeranyagokra vonatkozó egyedi cikkelyeket a Gyógyszeranyagok (2034) című általános cikkellyel együtt kell olvasni és értelmezni. Ha a szennyezőkre vonatkozó egyéb szennyezők egyenként, egyéb szennyezők, szennyezők egyenként címszavak alatt megadott általános elfogadási határérték nagyobb, mint az alkalmazandó azonosítási határérték (lásd a Gyógyszeranyagok (2034) című általános cikkelyt), akkor ez csak a Szennyezők részben felsorolt egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezőkre érvényes. Az egyéb előforduló szennyezők azonosításának (ahol csak lehetséges), jelentésének, specifikálásának (azaz a termékjellemzőkben történő külön feltüntetésének a szerk.) és minősítésének szükségességét az általános cikkely követelményeinek megfelelően kell mérlegelni. Az anyag felhasználójának felelőssége, hogy a Szennyezők részben nem említett szennyezők, valamint az egyéb kimutatható szennyezők címszó alatt említett szennyezők elfogadási követelményeinek érvényességét megállapítsa. A rokon vegyületek elfogadási határértékei különféle módon vannak megadva az érvényes cikkelyekben; a döntési fa (5.10.-1. ábra) segédletként szolgál az elfogadási határértékek és ezen határértékek valamint a kérdéses cikkely Szennyezők része kapcsolatának értelmezéséhez. Az egyéb szennyezők általános elfogadási határértékeit különféle módon fejezik ki az érvényes cikkelyekben: egyéb szennyezők egyenként, szennyezők egyenként, bármely folt, bármely sáv, stb. Az általános elfogadási határértékek a hatóanyag természetétől és az alkalmazandó azonosítási határértékektől függően vagy csak bizonyos egyedi határértékhez kötött (specifikált), vagy az egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) és egyes egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezőkre vonatkoznak. Amíg a publikált cikkelyek stilisztikai módosítása - mely már az egyértelmű terminológiát vezeti be meg nem történik, az 5.10.-1 ábrán látható döntési fa használható az alkalmazandó határértékek megállapításához. Ajánlások a hatóanyagok cikkelyeinek alkalmazói számára A cikkelyek az olyan szennyezésprofillal rendelkező anyagok megfelelő minőségére adnak specifikációt, amelyeket a cikkely kidolgozásának és/vagy átdolgozásának folyamán figyelembe vettek. Az anyag felhasználójának felelőssége azt megvizsgálni, hogy a cikkely biztosítja-e adott eredetű gyógyszeranyag szennyezőinek megfelelő ellenőrzését. Ennek igazolására különösen alkalmas az Európai Gyógyszerkönyv cikkelyei megfelelőségének tanúsítási eljárása. Valamely cikkely a kvantitatív módszeren (mint folyadékkromatográfia, gázkromatográfia és kapilláris elektroforézis) alapuló Rokon vegyületek vizsgálata akkor biztosít megfelelő ellenőrzést egy adott eredetű anyag szennyezőit illetően, amennyiben az anyagnak az alkalmazható azonosítási határérték feletti mennyiségben jelenlevő szennyezői a cikkely a Szennyezők részében felsorolt specifikált szennyezők. Ha az anyag a cikkely Szennyezők részében megnevezetteken kívül más szennyezéseket is tartalmaz, úgy bizonyítani kell, hogy ezek a cikkelyben leírt módszerrel kimutathatók, ellenkező esetben új módszert kell kidolgozni, és a cikkely felülvizsgálatát kell kérni. A talált tartalmi értékektől és a javasolt követelményektől függően ezen szennyezők azonosítását és/vagy minősítését is fontolóra kell venni. Ha egyetlen Rokon vegyületek vizsgálat különböző szennyezésprofilokat ölel fel, úgy az analízisbizonylaton csak azokat a szennyezőket kell feltüntetni, amelyek az adott forrásból származó anyagra jellemzőek, kivéve, ha a forgalombahozatali engedély jogosultja különböző szennyezésprofilú hatóanyagokat használ. Szennyezők azonosítása (csúcs-asszignálás)
5.10. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.5-4 Ha valamely cikkely egy szennyezőre egyedi követelményt szab meg, gyakran szükség van az azonosítás módjának megadására, mely történhet, pl. összehasonlító anyag használatával, mintakromatogrammal vagy relatív retenció közlésével. Az anyag felhasználója szükségesnek láthatja olyan szennyezők azonosítását is, amelyekre a cikkely nem ad meg azonosítási módszert, például annak ellenőrzésekor, hogy a cikkelyben megadott specifikáció alkalmas-e egy adott szennyezésprofil ellenőrzésére, melyhez utóbbit a Szennyezők részben megadott szennyezőkkel kell összevetni. Az Európai Gyógyszerkönyv nem bocsát rendelkezésre sem összehasonlító anyagokat, sem mintakromatogramokat, sem relatív retenciókról szóló információkat ilyen célra, kivéve, ha a cikkely ezek használatát előírja. Így az azonosítást magának a felhasználónak kell elvégeznie, a rendelkezésére álló tudományos technikákat alkalmazva. Új szennyezők/előírt határértéküknél nagyobb mennyiségben jelenlevő specifikált szennyezők. Ha egy új gyártási eljárás vagy egy meglévő eljárás megváltozása új szennyező megjelenését eredményezi, alkalmazni kell a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely azonosításra és minősítésre vonatkozó rendelkezéseit, és bizonyítani kell, hogy a cikkely alkalmas a szennyező ellenőrzésére. Az Megfelelőségi Tanúsítvány olyan eszköz, amely megerősíti, hogy egy adott eredetű anyag új szennyezőjét a cikkely megfelelő módon ellenőrzi. Más lehetőségként a tanúsítvány megfelelő ellenőrző módszert és meghatározott elfogadási követelményt ír elő. Az utóbbi esetben kezdeményezni kell a cikkely felülvizsgálatát. Ha egy új gyártási eljárás vagy egy meglévő eljáráson történt változtatás valamely specifikált szennyezőnek a megadott határérték feletti megjelenéséhez vezet, úgy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely minősítésre vonatkozó rendelkezéseit kell alkalmazni. Kromatográfiás módszerek A 2.2.46. Kromatográfiás elválasztási technikák c. általános fejezet a szennyezők ellenőrzésének különféle szempontjaival foglalkozik. A cikkelyek kidolgozása során alkalmasnak talált oszlopok, más reagensek és felszerelések kereskedelmi neveivel kapcsolatosan az EDQM (Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság) weboldalán (www.pheur.org.) találhatók információk. FOGALMAK Azonosítási határérték: az a határérték, amely fölött egy szennyezőt azonosítani kell. Azonosítatlan szennyező: olyan szennyező, amelynek szerkezetét ismeretlen, és amelyet csupán kvalitatív analitikai sajátságai (pl. relatív retenció) alapján definiálnak. Azonosított szennyező: ismert szerkezetű szennyező. Egyéb kimutatható szennyezők: ismert szerkezetű lehetséges szennyezők, amelyek ismereteink szerint a szokásos körülmények között nincsenek jelen az azonosítási határértéket meghaladó mértékben az Egyezményt aláíró Felek illetékes hatóságai által engedélyezett gyógyszerekhez felhasznált anyagokban. Ezek nem egyedi határértékhez kötött (nem specifikált) szennyezők, ennélfogva mennyiségüket általános elfogadási követelmény korlátozza. Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyező: a cikkelyben egyedileg felsorolt és külön elfogadási határértékkel korlátozott szennyező; lehet azonosított vagy azonosítatlan. Egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyező: általános elfogadási határértékkel behatárolt szennyező, amely nincs saját elfogadási határértékkel egyedileg feltüntetve.
5.10. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.5-5 Elhanyagolási határ: az a névleges tartalom, amelynél, vagy amely alatt a kromatográfiás vizsgálatok során a szennyezők összegének kiszámításához a csúcsokat/jeleket nem vesszük figyelembe. Az elhanyagolási határ és a jelentési határérték számértéke rendszerint azonos. Jelentési határérték: az a határ, amely felett egy szennyezőt jelenteni kell; más néven: jelentési szint/küszöb. Lehetséges szennyező: olyan szennyező, amely elméletileg a gyártás vagy a tárolás folyamán keletkezhet. Vagy megjelenik az anyagban vagy nem. Az olyan lehetséges szennyező, melyről ismert, hogy a cikkely vizsgálatai kimutatják, de ismereteink szerint általában nem fordul elő az Egyezményt aláíró országok illetékes hatóságai által engedélyezett gyógyszerekhez felhasznált anyagokban, tájékoztatásul a cikkely Szennyezők pontjában az Egyéb kimutatható szennyezők között van feltüntetve. Minősítés: olyan adatok gyűjtése és értékelése, melyekből megállapítható egy adott szennyező vagy egy adott szennyezési profil biológiai biztonságossága a megadott szinten. Minősítési határérték: az a határ, amely felett egy szennyezőt minősíteni kell. Névleges koncentráció: az előírt referenciaanyag koncentrációja alapján számított és az előírt korrekciós faktor figyelembevételével számított koncentráció. Rokon vegyületek: szerves szennyezők általános vizsgálatának címe a cikkelyben. Szennyező: valamely gyógyszeranyag olyan komponense, amely kémiailag nem azonos magával az anyaggal.
5.10. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.5-6 Alkalmazni kell-e a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely Rokon vegyületek pontját*? Nem Az általános elfogadási követelmény alkalmazandó: az összes nem specifikált szennyezőre a specifikált szennyezőkre, kivéve, amelyekre az egyedi cikkelyekben saját egyedi elfogadási követelmény vonatkozik. Igen Az általános elfogadási követelmény kisebb-e, vagy azonos, mint az alkalmazható azonosítási határérték? Igen Az általános elfogadási követelmény alkalmazandó: az összes nem specifikált szennyezőre a specifikált szennyezőkre, kivéve, amelyekre az egyedi cikkelyekben saját egyedi elfogadási követelmény vonatkozik. Nem Található-e a cikkelyben Szennyezők pont? Nem Igen Az általános elfogadási követelmény alkalmazandó: a specifikált szennyezőkre, kivéve, amelyekre az egyedi cikkelyekben saját egyedi elfogadási követelmény vonatkozik. A nem specifikált szennyezők esetében a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely Rokon vegyületek pontját kell alkalmazni. A gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely Rokon vegyületek pontját kell alkalmazni**. * Ezen cikkely követelményei hatóanyagokra vonatkoznak, kivéve: biológiai és biotechnológiai termékek; oligonukleotidok; radioaktív gyógyszerkészítmények; fermentációs termékek és azokból származó félszintetikus termékek; növényi vagy állati eredetű nyers termékek; gyógynövénykészítmények. ** A Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely Rokon vegyületek pontjának alkalmazásához: egyedi elfogadási követelményt kell definiálni minden, a kimutatási határnál nagyobb mennyiségben jelen levő szennyezésre; azonosítani kell minden olyan szennyezőt, melynek elfogadási követelménye az azonosítási határnál nagyobb; minősíteni szükséges minden olyan szennyezőt, melynek elfogadási követelménye a minősítési határértéknél nagyobb. 5.10.-1. ábra Döntési fa a cikkelyekben található egyéb szennyezők általános elfogadási követelményeinek értelmezéséhez.