Vascularis eltérések spondylitis ankylopoeticaban

Vascularis eltérések spondylitis ankylopoeticaban Szántó Sándor Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtuományi Centrum Reumatológiai Tanszék

Spondylitis ankylopoetica (SPA) jellemzői Krónikus, progresszív gyulladásos betegség 1,2 Legfőbb jellemzője a sacroiliacalis ízületi és a gerincérintettség 1 Ritkábbak a perifériás ízületi gyulladások és az enthesitisek 1,2 A mobilitás csökkenése a gerinc ankylosisáig progrediálhat 2 Extra-articularis érintettség is előfordul 2 1. Brophy S et al. J Rheumatol 29:1236-1243, 2002. 2. Sieper J et al. Ann Rheum Dis 61(Suppl III): iii8-iii18, 2002.

Spondylitis ankylopoetica extraskeletalis manifesztációi Uveitis Incidencia: 30-40%

Szív és érrendszeri betegségek prevalencia aránya gyulladásos reumatológiai kórképekben RA (28208) PsA (3066) SPA (1843) Atherosclerosis 1.9 1.4 1.5 Ischaemias szívbetegség 1.5 1.3 1.2 Perifériás érbetegség 2.4 1.6 1.6 Szívelégtelenség 2.0 1.5 1.8 Hypertónia 1.3 1.3 1.3 Han et al. J Rheumatol. 2006 Nov;33(11):2167-72.

A. Bremander et al., EULAR 2010, Előadás: #OP0091. Cardiovascularis és anyagcsere rendellenességek incidenciája vs. általános populáció A svéd Skane Health Care regiszter (2004-2008) SPA-s betegek adatainak elemzése 1374 SPA-s beteg a teljes referencia populáción belül (N=761,210) Komorbiditás Teljes Férfiak Nők (BNO-10 kód SMR (95% CI) SMR (95% CI) SMR (95% CI) ISZB 1.83 (1.53, 2.18) 1.82 (1.48, 2.22) 1.85 (1.27, 2.62) AMI 1.43 (0.97, 2.03) 1.26 (0.78, 1.93) 2.0 (0.96, 3.67) Hypertonia 1.70 (1.51, 1.91) 1.72 (1.48, 1.99) 1.67 (1.37, 2.03) Lipidanyagcsere rendellenességek 1.34 (1.04, 1.71) 1.22 (0.89, 1.64) 1.66 (1.05, 2.49) Diabetes mellitus 1.34 (1.10, 1.62) 1.15 (0.89, 1.45) 1.91 (1.35, 2.62)

Aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) normális fehérje metabolizmus részeként, a posttranslatiós módosuláson átesett fehérjék proteolysise során H CH 3 NH 2 OH N N O ADMA NH asszimetrikus dimetilarginin CH 3 nitrogén-monoxid szintetáz (NOS) hatékony gátlószere (normál koncentráció tartományában is) Nitrogén monoxid (NO): hatásos antiatherosclerotikus faktor ADMA-szint és a vascularis intimamedia vastagság (IMT) között szoros korreláció

SPA betegek szérum ADMA szintjének vizsgálata 1. Kimutatható-e emelkedett ADMA szint SPA-s betegek szérumában degeneratív mozgásszervi betegségben szenvedőkkel összehasonlítva? 2. Van-e szignifikáns különbség SPA-s és arthrosisos betegek SDMA és arginin szérumszintjében? 3. A fenti vizsgálatok során kapott értékek mutatnak-e összefüggést az egyes SPA-s betegek vonatkozásában a betegségre jellemző egyéb laboratóriumi vagy klinikai paraméterekkel?

Betegek és módszerek DE OEC Reumatológiai Tanszékén gondozott, random módon kiválasztott, 61 SPA-s beteg átlagéletkor: 44.5±10.6 év, átlagos betegség fennállási idő: 12.6±6.4 év Arthrosisos kontroll csoport átlagéletkor 54.2±11.5 év Arginin és derivátumainak (ADMA, illetve inaktív sztereoizomerje, a SDMA) szérumszintje szolid fázis extrakciót követően került meghatározásra

ADMA, SDMA, arginin szérumszintje SPA-s és OA-os betegekben -4.0 N.S. -4.5-5.0 Se log c -5.5-6.0 p<0.001 N.S. -6.5-7.0-7.5 Arg OA Arg AS ADMA OA ADMA AS SDMA OA SDMA AS Kemény-Beke Á, Gesztelyi R, Bodnár N, Zsuga J, Kerekes G, Zsuga M, Biri B, Kéki S, Szodoray P, Berta A, Szekanecz Z, Szántó S. Increased production of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in ankylosing spondylitis: association with other clinical and laboratory parameters. Joint Bone Spine. 2011 Mar;78(2):184-7.

ADMA, SDMA, arginin szérumszintje SPA-s és OA-os betegekben µmol/l 1,5 p<0,001 N.S. 150 µmol/l 1 SPA OA N.S. 100 0,5 50 0 ADMA SDMA ARGININ 0

Szignifikáns korrelációk az ADMA szintek és más klinikai vagy laboratóriumi paraméterek között SPA-s betegekben Paraméter R érték p érték Klinikai paraméterek Életkor 0.258 0.04 BMI 0.368 0.003 Mellkas kitérés -0.251 0.04 Lumbalis gerinc mobilitás -0.256 0.04 Laboratóriumi paraméterek Vérsejtsüllyedés 0.329 0.009 Nem korrelál az ADMA-val: betegségfennállási idő, fájdalom intenzitás, NSAID használat, CRP, BASDAI, BASFI, BASMI, HLA-B27 pozitivitás, FMD, ccimt Kemény-Beke Á, Gesztelyi R, Bodnár N, Zsuga J, Kerekes G, Zsuga M, Biri B, Kéki S, Szodoray P, Berta A, Szekanecz Z, Szántó S. Increased production of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in ankylosing spondylitis: association with other clinical and laboratory parameters. Joint Bone Spine. 2011 Mar;78(2):184-7.

SPA-s betegek szubklinikai vascularis eltéréseinek vizsgálata 1. Kimutatható-e endothelialis diszfunkció FMD mérésével SPA-s betegeknél egészséges kontroll egyénekkel összehasonlítva? 2. Különbözik-e SPA-s betegek ccimt értéke a korban és nemben illesztett egészséges kontroll csoporttal összevetve? 3. Mutatható-e ki különbség a SPA-s betegek és egészséges kontrollok között a PWV vonatkozásában? 4. Mutatnak-e a fenti paraméterek összefüggést a SPAra jellemző laboratóriumi értékekkel, aktivitási markerekkel, funkcionális paraméterekkel és metrikus indexekkel?

Betegek és módszerek DE OEC Reumatológiai Tanszékén gondozott, random módon kiválasztott, 43 SPA-s beteg átlagéletkor: 45.4±11.8 év átlagos betegség fennállási idő: 12.6±6.4 év Egészséges kontroll csoport átlagéletkor 48.2±13.2 év Vazoaktív vagy antikoaguláns kezelésben nem részesültek Anamnézisében nem szerepelt korábbi cardiovascularis, cerebrovascularis vagy perifériás artériás érbetegség Lipidszintek, BMI, vérnyomás és más, hagyományos cardiovascularis rizikótényezők szempontjából nem különböztek jelentősen SPA-s betegek 30.2%-a, míg a kontroll egyének 35%-a dohányzott a vizsgálat idején

Az arteria brachialis flow-mediált dilatációjának (FMD) mérése Mérés Jobb a. brachialis, hosszanti metszet End-diasztólés átmérő mérése QRS kezdete az EKG-n Kiindulási mérés Vérnyomásmérő mandzsetta 200 Hgmm 5 percre Mandzsetta leengedése Reaktív hyperaemia, shear stress a. brachialis dilatáció Adatrögzítés 5 percig (mérés 1 percnél) FMD: a kiindulási értékhez viszonyított változás %-a Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Áramlásnövekedés az arteria brachialisban Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

FMD = (0,468-0,448)/0,448=4,46% FMD < 5 %: károsodott endoteliális funkció FMD > 10%: normál endoteliális funkció Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Az FMD százalékos változása spondylitis ankylopoeticas betegekben normál egyénekkel összehasonlítva 10 8 P=0.005 6 4 2 0 Spondylitis ankylopoetica (n=43) Kontroll (n=44) Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P, Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):723-9.

Az intima-media vastagság (ccimt) mérése az arteria carotis communison Távolság az első és második echogen vonal között A generalizált atherosclerosis markere A cardiovascularis morbiditás predictora Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Az intima-media vastagság (ccimt) mérése az arteria carotis communison artery (ccimt) Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

A ccimt értéke spondylitis ankylopoeticas betegekben normál egyénekkel összehasonlítva 0,8 0,6 P=0.01 mm 0,4 0,2 0 Spondylitis ankylopoetica (n=43) Kontroll (n=44) Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P, Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):723-9.

Pulzushullám terjedési sebesség (PWV) mérése ECG kapuzott doppler analízis Aorta descendens kezdeti szakasza arteria femoralis communis Két mérési hely közötti távolság Késleltetési idő PWV=távolság/idő Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Pulzushullám terjedési sebesség (PWV) mérése TensioClinic arteriográf T/2 szisztolés volumen keltette első és az aorta bifurkációtól visszaverődő második szisztole görbe PWV=Jugulum-symphysis távolság/(t/2) Kerekes György és Soltész Pál engedélyével

Pulzus hullám terjedési sebessége spondylitis ankylopoeticas betegekben normál egyénekkel összehasonlítva P=0.03 m/s Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P, Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):723-9.

Szignifikáns korrelációk a vasculáris és egyéb paraméterek között SPA-s betegekben Vascularis parameter Klinikai/laboratóriumi paraméter r érték p érték ccimt FMD -0.563 0.0001 ccimt PWV 0.374 0.018 ccimt Betegség fennállási idő 0.559 0.013 ccimt BASFI 0.691 0.003 ccimt Lumbális gerinc mobilitás -0.656 0.006 ccimt Mellkas kitérés -0.502 0.047 ccimt Fal-occiput távolság 0.509 0.044 PWV Életkor 0.382 0.016 PWV Betegség fennállási idő 0.520 0.022 PWV Lumbális gerinc mobilitás -0.604 0.013 PWV Mellkas kitérés -0.613 0.012 PWV Fal-occiput távolság 0.614 0.011 Bodnár N, Kerekes G, Seres I, Paragh G, Kappelmayer J, Némethné ZG, Szegedi G, Shoenfeld Y, Sipka S, Soltész P, Szekanecz Z, Szántó S. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):723-9.

Eredeti tudományos felismerések (ADMA) SPA-s betegek szérumában emelkedett ADMA szint mérhető degeneratív mozgásszervi kórképben szenvedőkkel összehasonlítva SPA-s és OA-os betegek szérum SDMA és arginin szintje nem különbözik Az ADMA szint SPA-s betegekben korrelál a betegek életkorával, testtömeg indexével, vérsejtsüllyedésükkel, valamint az ágyéki és háti gerinc mozgásának beszűkülésével

Eredeti tudományos felismerések (vascularis) Elsőként végeztünk SPA-s betegcsoportban komplex vizsgálatot az akcelerált atherosclerosis funkcionális és morfológiai jellemzőinek meghatározásával Igazolni tudtuk, hogy a FMD, PWV és ccimt szignifikáns korrelációt mutatnak egymással a FMD-PWV kivételével. Ugyancsak elsőként írtuk le, a carotis atherosclerosis és aorta stiffness korrelációját a betegség fennállási idővel, a funkcionális és metrikus károsodásokkal.

Az eredmények gyakorlati hasznosíthatósága SPA-s betegek ADMA szérumszintjének meghatározása az akcelerált atherosclerosis korai markere lehet, mely a gyulladásos betegségaktivitásra általában jellemző paraméterektől (We, CRP) függetlenül utalhat a betegségre jellemző gyorsult érelmeszesedési folyamatra PWV és a ccimt nyomon követése biztosíthatja a fenyegető vascularis betegségek korai felismerését és a primer prevenciót lehetővé tevő gyógyszeres kezelés elindítását

Tervezett oktatási tevékenységek Általános Orvosi és Fogorvos Kar Egészségügyi Főiskolai Kar Gyógytornász és Népegészségügyi szakán PhD kreditkurzusokban oktatóként Debreceni Regionális Oktatási Program (DROP) Magyar Reumatológusok Egyesülte Ifjúsági Fórumának elnökeként A fiatal reumatológus generáció külföldi kutatási lehetőségeinek előmozdítása A betegek jobb tájékoztatását, a SPA-ban szenvedő betegek korai diagnózisa betegtájékoztató könyv www.bechterewes.hu

Tervezett kutatási tevékenységek részletezése I. SPA cardiovascularis rizikófaktorainak további elemzése, korai nem invaziv diagnosztikai eljárások felhasználása a kezelési eljárások atásának felméréséhez TNF alfa gátlók nem-szteroid gyulladáscsökkentők Statinok

Tervezett kutatási tevékenységek részletezése I. Osteoporosis (OP) SPA-ban Súlyossága összefüggést mutat a SPA aktivitásával és a gyulladást mediáló proinflammatorikus citokin szintekkel (TNF-alfa és IL-6). gyakorisága alulbecsült rutinszerű DEXA vizsgálatok a gerinc vonatkozásában rendszerint értékelhetetlen eredményt adnak Tanszékünkön rendelkezésre álló quantitativ CT készülékkel lehetőség van a corticalis és trabeculáris csontszerkezet pontos becslésére a calcaneuson. keresztmetszeti vizsgálat: a betegség aktivitása, fennállási ideje, a betegek életkora, esetleges egyéb társuló betegségei hogyan befolyásolják csontrendszerüket longitudinális vizsgálat kezelésében alkalmazott gyulladáscsökkentő készítmények (elsősorban TNF gátlók), másodsorban a OP kezelésében alkalmazott készítmények hatása