SZENZOROK ÉS MIKROÁRAMKÖRÖK 20. ELŐADÁS: ORVOSBIOLÓGIAI ÉS BIOÉRZÉKELŐK 2014/2015 tanév 2. félév 1 1. Orvosbiológiai érzékelők általános tulajdonságai 2. Mechanikai, kémiai és nukleáris érzékelők az orvosbiológiában 3. Képalkotó rendszerek 4. Bioérzékelők általános jellemzése 5. Bioérzékelők működése Irodalom: Harsányi G. és munkatársai jegyzete 162-174. old. 2 1
ORVOSBIOLÓGIAI ÉRZÉKELŐK Speciális követelményeket támasztó felhasználási terület. Főbb alkalmazási területek: Diagnosztikai eszközök, berendezések: pillanatnyi állapot rögzítése, illetve feltérképezése. Időben folytonos érzékeléses (monitorozás) diagnosztikai eszközök. Szabályozó körök, érzékelés (megfigyelés) és beavatkozás. 3 KÖVETELMÉNYEK Az alkalmazási mód meghatározza az érzékelőkkel szemben támasztott követelményeket. Élő szervezetbe beépített érzékelő (invazív eszközök) Élő szervezetben belüli analizálás/érzékelés (in vivo) Élő szervezetből vett minta analízise a szervezeten kívül (in vitro). Mások a követelmények a szervezettel mégha csak külsőleg tartósan érintkező érzékelőknél, mint a csak távérzékelőknél. Mások a követelmények a hosszú ideig megbízhatóan működő fizikai érzékelőknél mint a rövid élettartamú, relatíve instabil kémiai és bioérzékelőknél. 4 2
ALKALMAZÁSI TÍPUSOK Nagyműszeres orvosi diagnosztika Kisméretű orvosi diagnosztikai érzékelő/mérő eszközök, illetve folyamatos monitorizálásra szolgáló eszközök Közfogyasztású személyi analitikai diagnosztikai eszközök Klinikai folyamatos működésű in-vivo érzékelők Tartósan beépített érzékelő (és szabályozó) eszközök 5 MECHANIKAI ÉRZÉKELŐK ALKALMAZÁSA Vérnyomás-mérés/pulzusszámlálás (klinikai és személyi/otthoni, illetve klinikai invazív eljárások) Szemnyomásmérés (tonométer) klinikai 6 3
VÉRNYOMÁS-MÉRÉS 7 VÉRNYOMÁSMÉRÉS: JELENTŐSÉGE Szervezetünk állapotának felméréséhez szükséges mintavételezés A betegségek korai felismeréséhez szükséges a gyakori mintavételezés Az intenzív betegmegfigyelésnél fontos a folyamatos mintavételezés A járóbeteg megfigyelésnél fontos a szerepet játszik a mérések automatizálása 8 4
VÉRNYOMÁS Az erekben áramló vér nemcsak kitölti az ereket, hanem az érfalra bizonyos nyomást is kifejt. Ezt a nyomást vérnyomásnak nevezzük. A vérnyomásértékeket az SI rendszer szerint kpa-ban kellene megadni, de a klinikai, orvosi és az általános (paciensek) gyakorlatban a Hgmm-t használjuk. 9 MÉRÉSI MÓDSZEREK A vérnyomás a keringési rendszer paramétere, ezért méréséhez valamilyen módon be kell avatkozni a keringési rendszerbe. Ha ez a beavatkozás a vérerek megnyitásával történik, akkor közvetlen vagy direkt módszerről beszélünk. Szokás ezt a megoldást véres vérnyomásmérésnek is nevezni. Ha a keringési rendszerre kívülről valamilyen erőhatást gyakorolunk, akkor ezzel mesterséges zavart hozunk létre a véráramlásban és az erre adott válaszból következtetünk a vérnyomás értékére. Ezt a módszert nevezzük közvetett vagy indirekt (vértelen) mérési módszernek. 10 5
KÖZVETLEN MÉRÉSI MÓDSZER A közvetlen módon történő mérésnél a zárt keringési rendszert valahol megnyitják, és így a vérnyomás időfüggvénye közvetlenül meghatározható. A nyomás és feszültség átalakítók kezdetben passzív ellenállás huzalos átalakítók voltak. Ma már főként integrált alapú nyomás érzékeny félvezető elemeket alkalmazunk. 11 KÖZVETETT MÉRÉSI MÓDSZER Közvetett módon vérnyomást úgy mérünk, hogy egy artéria szakaszra kívülről olyan külső nyomást gyakorolunk, amelyik megakadályozza a zavartalan véráramlást és az így kapott zavarreakciók észlelésével következtetünk a vérnyomás 12 szisztolés és diasztolés értékére. 6
AUTOMATIKUS VÉRNYOMÁSMÉRÉS A kézi vérnyomásmérés legnagyobb hibalehetősége a szubjektív hangérzékelés bizonytalanságából ered. Ennek a hibának a kiküszöbölését kezdetekben egy piezoelektromos mikrofonnal oldották meg, mely észlelte a Korotkov-hangot. A későbbiekben kezdték használni az ultrahangos mérést, ahol az áramlást észlelték Doppler-technikával. A hangérzékelés bizonytalanságát az oszcillometriás módszeren alapuló manométerek is kiküszöbölik. Ebben a rendszerben az artéria brachialisról a mandzsettára terjedő oszcillációt érzékelik, megállapítják a systolés és középnyomást, majd kiszámítják a diastolés nyomást. A mérés lehetséges a csuklóra helyezett mandzsettával is. 13 PÉLDA AUTOMATIKUS MÉRÉSRE A következőkben az AN1571 típusú digitális vérnyomásmérő működését mutatom be. A műszer működése automatikus. A mandzsetta felfújását kompresszor végzi, a méréshez szükséges nyomásprogramot megfelelően vezérelt elektropneumatikus szelepek biztosítják. A mandzsettában fellépő nyomásváltozást a MPXV5050GP típusú nyomásszenzor érzékeli és alakítja feszültséggé. Az érzékelő egy integrált áramkörben található és a kimeneten jelkondicionált és hőmérsékletkompenzált jelet szolgáltat. 14 7
15 A műszer oszcillometriás módszert használ, megállapítja a systolés és középnyomást, majd kiszámítja a diastolés nyomást. A nyomásszenzor által szolgáltatott jelből a következő kétpólusú felül áteresztő szűrő segítségével választják le a pulzus értékét szolgáltató jelet. 16 8
17 A felső ábra mutatja a nyomásérzékelő kimeneti jelét az alsó pedig a oszcillációs jelet az erősítő kimenetén. 18 9
SZEMNYOMÁS MÉRÉSE: TONOMÉTER Szemnyomás (IOP, intraocular pressure) Diagnosztikai szerep: glaukóma Működés: A szemgolyót a szaruhártyánál megnyomva egy adott nagyságú felületen síkfelületűre deformálják, és az ehhez szükséges erőt mérik. Egészséges embernél 1,333-2 Pa (10-15 Hgmm). Erőt és felületet (körátmérőt) kell egyidejűleg mérni. 19 SZEMNYOMÁS 20 10
KÉPALKOTÓ DIAGNOSZTIKAI ELJÁRÁSOK Radiológiai, nukleáris, rádiófrekvenciás, és ultrahangos eljárások. Komputertomográfia (CT): Röntgen sugárzás. Pozitron emissziós tomográfia (PET): pozitron-elektron párok megsemmisülésénél keletkező γ-sugárzás. Mágneses rezonanciás képalkotás (MRI): rádiófrekvenciás sugárzás. Ultrahang-echo: mechanikai (ultrahang) rezgések. 21 KOMPUTERTOMOGRÁFIA 22 11
KOMPUTERTOMOGRÁFIA 23 GYÓGYÁSZATI/DIAGNOSZTIKAI IZOTÓPOK PET: pozitronemissziós tomográfia: Izotópos diagnosztikai nagyérzékenységű képalkotó eljárás, amely a szervezetbe juttatott pozitronokat kibocsátó anyag segítségével információt ad bizonyos kóros elváltozásokról. Mesterséges radioktív izotópok C 11 20 min bomlás pozitron emisszióval N 13 10 min C 15 2 min F 18 110 min A beadott anyagból (többnyire FDG: fluordezoxiglükóz) kilépő pozitronok elektronokkal találkozva szétsugárzódnak nagyenergiájú γ-fotonokká, ezeket egy detektorgyűrű érzékeli. 24 12
PET: FIZIKAI HÁTTÉR 25 PET: FIZIKAI HÁTTÉR 26 13
PET: FIZIKAI HÁTTÉR 27 PET: FIZIKAI HÁTTÉR 28 14
PET: POZITRONEMISSZIÓS TOMOGRÁFIA 29 PET: POZITRONEMISSZIÓS TOMOGRÁFIA Izotópos diagnosztikai nagyérzékenységű képalkotó eljárás, amely a szervezetbe juttatott pozitronokat kibocsátó anyag segítségével információt ad bizonyos kóros elváltozásokról. A beadott anyagból (többnyire FDG: fluordezoxiglükóz) kilépő pozitronok elektronokkal találkozva szétsugárzódnak nagyenergiájú γ-fotonokká, ezeket egy detektorgyűrű érzékeli. Metszeti kép: sejtek anyagcseréje, illetve az elváltozások pontos helye meghatározható. Alkalmazás: orvoslás és kutatás, pl. daganatkeresés, agyműködés feltérképezése, Alzheimer-kór, epilepszia, stb. 30 15
PET: TECHNIKAI HÁTTÉR Szükséges radioaktív izotópok: rövid felezési idők, nem szállíthatók, nem tárolhatók. Helyszíni előállítás: ciklotron Magyarország: Debrecen 31 MÁGNESES REZONANCIÁS KÉPALKOTÁS: MRI Működési elv: erős mágnese térben (kb. 0,5 T) a protonok (víz!) a mágneses momentumok miatt rendeződnek, majd egy rádiófrekvenciás impulzus hatására magasabb energiájú állapotba jutnak. Az atommagok mágneses nyomatéka csak meghatározott szögeket zárhat be a mágneses térrel (kvatummechnika!), az egyes beállásokhoz más-más energia tartozik. A relaxáció során RF kisugárzás történik, ennek eloszlása a testszövet kémiai összetételétől, elsősorban víztartalmától függ. Alkalmazás: gyulladásos, daganatos, vagy máskép károsodott szövetrészek felismerése. Agy és gerincvelő rendellenességei (más módszerekkel nehezen vizsgálható). 32 16
MRI Az MRI-eljárás lehetővé teszi a műtét nélküli pontos képalkotást az ember belső szerveiről. Különösen értékes ez az eljárás abban a tekintetben, hogy az agyról és a gerincvelőről is részletes képeket lehet alkotni vele. Fontos szerepe van mind a diagnózis felállításában, mind a gyógyítás szakaszában, mind pedig a gyógyulás utáni kontrollvizsgálatokban. Az MRI-technikának az a lényege, hogy mintegy "apró rádióadókká" alakítják a testszövetekben levő hidrogénatomokat (ilyenek bőségesen vannak, hiszen a testtömeg zömét kitevő víz alkotóelemei), s ezen atomok nyomon követésével a tomográf meg tudja rajzolni a belső szervek képét 33 MÁGNESES MAGREZONANCIA A proton-(nukleáris-) precessziós magnetométer a legelterjedtebb skaláris teret mérő eszköz. Fő alkalmazásai: geológiai és geofizikai mérések és feltárások, valamint a geomágneses tér (légi) feltérképezése. Működése fundamentális természeti állandó értékén alapul (proton giromágneses hányadosa, azaz a proton mágneses nyomatékának és spinjének hányadosa γ = (2,6751526 ± 0,0000008)x10 8 T -1 s -1 ω p = γb (1 Tesla 42,6 MHz). Elsődleges standardnak, illetve kalibrációs célokra is használják. 34 17
MRI KÉPALKOTÁS The human body is composed of 70% water by weight. The water molecule bears two hydrogen protons and several other molecules of our body, like fat, also bear protons. Our body is therefore an ideal object for a proton NMR experiment. However, the signal obtained with these in vivo protons is at first glance useless to obtain an image. The brilliant idea from Paul Lauterbur was to use magnetic field gradients to tag the signal from protons according to their spatial position. 0.01-0.1 Tesla/m 35 B = B o +zg z 36 18
KONTRASZT Contrast can be caused by differences in proton density ph. This explains the natural contrast observed on MR images between bones (low ph) and fat (high ph), for example. The natural contrast of MRI is excellent, and in most scans, there is no need to improve it. However, in some important applications, such as tumour detection, exogenous contrast agents (CAs) have to be used in order to shorten the relaxation times of some of the tissue protons, which causes an improvement in contrast. In the example of figure 15, regions A and B could have different relaxation times because of the presence of CA in region B and its absence in region A. Two categories of CA are used clinically: 37 KONTRASZT (1) Complexes of paramagnetic ions (gadolinium and manganese), acting similarly on T1 and T2. These are composed of a paramagnetic Gd3+ or Mn2+ ion chelated by a molecule with small molecular weight. (2) Superparamagnetic iron oxide nanoparticles, mainly acting on T2 and T2. 38 19
TUMOR DETECTION 39 MRI: TECHNIKAI HÁTTÉR Nagy térfogatban homogén mágneses tér: szupravezető szolenoid, hűtés folyékony héliummal (4,2 K). Folyékony hélium szállítása, tárolása (1 liter lhe néhány ezer Ft), megfelelő dewaredényben (tipikusan 100 liter), vagy dewartartályban néhány hétig tárolható, He gáz visszanyerése célszerű. Rádiófrekvenciás berendezések, stb. 40 20
3 T MRI KÉSZÜLÉK 41 ORVOSBIOLÓGIAI KÉMIAI ÉRZÉKELŐK Alkalmazások: Vérben oldott gázok koncentrációja Vér ph értéke In-vivo illetve ex-vivo (pl. mintavételezés) érzékelés, illetve mérés. Általános mérési elv: Clark-típusú amperometrikus elektrokémiai cella. 42 21
AMPEROMETRIKUS ELEKTROKÉMIAI CELLA 43 AMPEROMETRIKUS ELEKTROKÉMIAI CELLA 44 22
MÉRÉSI ELRENDEZÉS 45 TRANSZKUTÁN MÉRÉSI ELV Vérbeli gázkoncentrációk bőrön keresztüli meghatározása. Nem invazív mérési eljárás! Elve: magasabb hőmérsékleten (45 o C) a bőr átjárhatóvá válik az oxigén és széndioxid gázmolekulák részére (féligáteresztő membrán). Ekkor egyensúlyban a bőr külső felületén egy zárt üregben mért koncentrációkból a belső koncenterációk meghatározhatók. Méréstechnika: hőmérsékletszabályozott Clark-cella 46 23
TRANSZKUTÁN ÉRZÉKELŐ 47 TRANSZKUTÁN ÉRZÉKELŐ 48 24
OPTIKAI SZÁLAS ÉRZÉKELŐK Jelentőségük: Kis méret Biokompatibilitás In-vivo alkalmazás! Optikai szálas vér po 2 és pco 2 érzékelők: invazív mérés. Felépítés: optród jelleg 49 OPTÓD/OPTRÓD Optód: Hasonlít az elektródra, de optikai elven működik. Általában két optikai szálból áll (be-kimenet). Működése az optódvégen elhelyezett anyagok által előidézett spektrális változásokon, vagy az emittált fény jellemzőinek változásán alapul. Az optódvégen elhelyezett indikátor színváltozása miatt a reflektált fény spektruma megváltozik a gerjesztéshez képest - abszorpció változáson alapuló optód Fluoreszcencián alapuló: az optródok anyaga szekunder fényt emittál, mely a gerjesztő fénysugártól eltérő tulajdonságokat mutat. Ennek környezeti hatásokra történő spektrális változásait lehet az érzékelőkben felhasználni Kemilumineszcencián vagy biolumineszcencián alapuló érzékelőkben nincs szükség gerjesztő fényforrásokra, a katalizált fényemissziót lehet érzékelésre használni. 50 25
OXIMETRIA Vér oxigén telítettségének mérése, reflexiós optróddal. Elv: hemoglobin (Hb) és oxihemoglobin (OxyHB) abszorpciós spektrumai eltérnek. Két vizsgálati hullámhossz, 660 nm (itt nagy az eltérés), illetve 805 nm (itt kb. azonosak), stb. 51 BIOÉRZÉKELŐK A bioszenzorok (biológiai szenzorok) a kémiai szenzorok alcsoportját alkotják, amelyeknél a felismerő anyag biológiai eredetű, és a szelektív felismerési lépés biológiai folyamatra épül, így lehet enzim-szubsztrát, antigén-antitest, receptor-agonista kölcsönhatás vagy nukleinsav hibridizáció. A különböző biológiai anyagok közül legáltalánosabban az enzimeket használják. A jelátvitel lehet elektrokémiai (amperometriás, potenciometriás), optikai vagy reakcióhő mérésén alapuló. Újabban készítenek felületi plazmon-rezonancia detektáláson vagy tömegváltozás mérésén alapuló (kvarckristály mikromérleg alapú) és felületi akusztikus hullám detektáláson alapuló kémiai és bioszenzorokat is. 52 26
BIOSZENZOR A bioszenzorok (biológiai szenzorok) a kémiai szenzorok alcsoportját alkotják, amelyeknél a felismerő anyag biológiai eredetű, és a szelektív felismerési lépés biológiai folyamatra épül, így lehet enzim-szubsztrát, antigén-antitest, receptor-agonista kölcsönhatás vagy nukleinsav hibridizáció. A BIOLÓGIA NANOMÉRETSKÁLÁT IMPLIKÁL 53 BIOÉRZÉKELŐK A kémiai szenzorok jelének feldolgozásával egyes alkotók (atomok, molekulák és ionok) koncentrációja vagy szerkezetének megváltozása határozható meg. A kémiai szenzor két részegységből áll: egy molekuláris felismerést biztosító anyagot (például receptort) tartalmazó felismerő részből (felismerő zónából) és egy fizikai-kémiai jelátvivő egységből. A felismerő egység funkciója kettős: szelektív kölcsönhatás révén a szenzor szelektivitásának biztosítása, és a kémiai paraméter (általában koncentráció) mérhető jellé való átalakítása, amelyre a jelátvivő egység reagál. A kémiai és bio-szenzoroknál a legnagyobb kihívás a szelektív felismerő zóna (egység) tervezése és a jelátvivő egységhez való rögzítése. 54 27
BIOÉRZÉKELŐK BIOSZENZOR = MOLEKUÁRIS ÉRZÉKELŐELEM + ÁTALAKÍTÓ BIORECEPTOR + TRANSZDUCER 55 BIOÉRZÉKELŐK Jellemző tulajdonságuk, hogy a kémiai felismerést biztosító alkotóelem és a fizikai-kémiai jelátalakító egység egy analitikai eszközben van integrálva. Ennek az integrációnak több fontos vonzata is van, amiért, annak ellenére, hogy a detektálási elvek (elektrokémiai, optikai, mikro-tömegmérésre visszavezetett, stb.) nem térnek el a többi analitikai eszközétől, a kémiai- és bioszenzorok külön, önálló tárgyalást igényelnek. 56 28
BIOSZENZOR DEFINÍCIÓJA (IUPAC) A biosensor is a self-contained integrated device, which is capable of providing specific quantitative or semiquantitative analytical information using a biological recognition element (biochemical receptor) which is retained in direct spatial contact with an transduction element. Because of their ability to be repeatedly calibrated, a biosensor should be clearly distinguished from a bioanalytical system, which requires additional processing steps, such as reagent addition. 57 BIOÉRZÉKELŐK A bioérzékelők olyan érzékelők, melyek működése az élő szervezetekre jellemző specifikus reakción alapul. Pl. a véroxigén-érzékelő NEM bioszenzor, hanem egy, az orvosbiológiai célokra kialakított kémiai érzékelő. Ugyanakkor az enzimatikus reakciókon alapuló alkoholérzékelő bioszenzor, még akkor is, ha azt ipari folyamatokban használják oldatok összetételének meghatározására. 58 29
BIOÉRZÉKELŐ: KÖVETELMÉNYEK Requirements for an ideal biosensor The output signal must be relevant to measurement environment. The functional surface must be compatible with the transducer. High specificity and selectivity (low interference). Sufficient sensitivity and resolution (i.e. detection limit 1 nmol/l) Sufficient accuracy and repeatability (no false-positive or false-negative results). Sufficient speed of response, in milliseconds (preferentially real-time response). Sufficient dynamic range. Insensitivity to environmental interference or their effects must be compensated temperature chemical environment: ph high selectivity: no non-specific binding electric and electromagnetic (including the ones related to the dielectric and optical properties of samples) etc. 59 BIOÉRZÉKELŐK: PIACKÉPSSÉG acceptability by user reproducible and easy to calibrate and test service requirements user friendly (automated, should require minimal operator skills) reliability and self-checking capability physical robustness product safety: sample host system must not be contaminated by sensor (sterilisible) validation (evaluated against current standard techniques) legislation capital costs of production and usage running costs and life special biocompatibility required for some applications (implantation) 60 30
BIOÉRZÉKELŐK ALKALMAZÁSI TERÜLETEI ALKALMAZÁSI TERÜLETEK medical and health care: clinical diagnosis and biomedicine (rapid diagnostics: home test, doctors office tests) pharmaceutical and drug analysis gene chips screening of drugs and doping industrial process control and safety: microbiology: bacterial and viral analysis food and drink production and analysis (bacteria, toxic products) fermentation control analysis industrial effluent control environmental (air, water, soil) pollution control and monitoring of mining, industrial and toxic wastes farm, garden and veterinary analysis (pesticides, herbicides) contaminated land and water (PAH, chlorinated hydrocarbons, heavy metals) military chemical and biological weapons and explosives 62 31
Kémiai (biológiai) szenzor általános felépítése 63 BIOÉRZÉKLŐK ALAPELVE A természetben számtalan specifikus molekuláris szintű felismerési mechanizmus létezik. Ezeket mindig egy biomolekula és annak morfológiájához (3D struktúra, elektromos töltéseloszlás stb.) illeszkedő komplementer molekula között figyelhetjük meg. Ez az érzékeny és szelektív felismerés kiaknázható, HA mérhető jelet tudunk generálni a jelenség lejátszódásakor. 32
BIO NANO ÉRZÉKELŐ Sok dolog, ami bio 0,5-10 nm egyben nano is! Bármilyen bioreceptorként beépített (immobilizált) molekula (pl. egy enzim) esetében a bioérzékelő optimális működése a nanoszerkezet és nanoorientáció jóságán múlik. Az aktív centrum torzulása az immobilizáció miatt Helytelen és működésképtelen orientáció HELYES IMMOBILIZÁCIÓ A BIOÉRZÉKELŐK FAJTÁI Affinitás bioérzékelők (csak a szelektív kulcs-zár összekapcsolódásból áll a bioaktivitás, nincs ezzel járó plusz reakció) DNS érzékelők immobilizált egyszálú DNS molekula segítségével detektálható egy komplementer bázissorendű egyszálú DNS. (A DNS nanoszerkezetében rejlik a kódolás egy-egyértelműsége is és az információ sokszorosíthatóság is) Immunoszenzorok egy antigén és az ellene pl. nyúlban termelődő komplementer antitest összekapcsolódását használjuk ki. 66 33
A BIOÉRZÉKELŐK FAJTÁI Reaktív bioérzékelők a kulcs-zár összekapcsolódás eredményeképpen lezajlik valamilyen plusz reakció is, ami megkönnyíti a detektálást Egész sejt alapú érzékelők kiaknázhatjuk, hogy bizonyos sejtek anyagcseréje (és így környezete is) szelektíven változik egyes biológiai v. kémiai behatásokra. Enzimatikus (más néven biokatalitikus) érzékelők egy érzékelő transzducerére immobilizált enzimfehérje-molekula aktív centrumába bekötődő szubsztrát molekulák enzimreakciókat váltanak ki, és a reakció(k) sebessége arányos a szubsztrátmolekulák koncentrációjával. 67 BIOSZENZOR: UREA ÉRZÉKENY ISFET Enzim: olyan katalizátor, mely csak egy bizonyos reakciót gyorsít (pl. inzulin glükóz). ENFET=ENzymeFET Az ureáz a vese működésével kapcsolatban van jelen a vérben, és katalizálja az alábbi reakciót: (NH 2 ) 2 CO+2H 2 O+H + 2NH 4+ +HCO 3 - Az oldat ph-ját befolyásolja a reakció, ez az ISFET-tel mérhető. 34
ENZIM ÉRZÉKELŐ 69 SURFACE PLASMON DETECTION 70 35
SURFACE PLASMON DETECTION 71 MAKROMOLEKULÁK BIOÉRZÉKLÉSE 72 36
FABRICATION TECHNIQUE: Cantilever Approach Molekulaszintű érzékelés bioreceptorokkal (érzékenyített pásztázószondás, konduktometriai vagy rezgőnyelves módszerrel): Tökéletes szelektivitás érhető el 37
ZÁRTHELYIK, PÓTLÁSOK, VIZSGÁK II. zárthelyi: 2015. április 28. kedd, 8:00 9:00 ELŐADÁS IS LESZ Pótló zárthelyi: 2015. május 12. kedd, 8:00 9:00 ELŐADÁS IS LESZ Aláírás pótló: 2015. május 22. péntek, 9:00 10:00 Vizsgák: 2015. május 21. csütörtök 9:00-12:00 2015. június 04. csütörtök 9:00-12:00 2015. június 11. csütörtök 9:00-12:00 2015. június 18. csütörtök 9:00-12:00 75 38