Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (beklometazon-dipropionát/szalbutamol-szulfát) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Meditop Gyógyszeripari Kft. Kelt: 2014. október 22.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 8 I. Bevezetés... 9 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 10 II.2 Hatóanyag II.2.1 Beklometazon-diproprionát, vízmentes... 10 II.2.2 Szalbutamol-szulfát... 11 II.3 Gyógyszerkészítmény... 12 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 13 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 14 III.2 Farmakológia... 14 III.3 Farmakokinetika... 14 III.4 Toxikológia... 15 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 15 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 15 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 16 IV.2 Farmakokinetika... 16 IV.3 Farmakodinámia... 16 IV.4 Klinikai hatásosság... 16 IV.5 Klinikai biztonságosság... 18 IV.6 Kockázatkezelési terv... 18 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése... 22 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat... 23 Osztályozás... 23 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 23 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a túlnyomásos inhalációs szuszpenzió gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Meditop Gyógyszeripari Kft. A készítmény hatóanyagai a beklometazon-dipropionát és szalbutamol-szulfát. Egy tartály 50 mg beklometazon-dipropionátot és 20 mg szalbutamolt tartalmaz, ami 24 mg szalbutamol-szulfátnak felel meg. A szelepen kilépő minden egyes adag 250 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 100 mikrogramm szalbutamolt tartalmaz. Egyéb összetevők: HFA-134a (norflurán), etanol, olajsav. A standard adagolóba helyezett adagolószeleppel és védőkupakkal ellátott alumíniumtartályba töltött inhalációs szuszpenzió. Dobozonként egy darab 200 adagos tartályt tartalmaz. A szuszpenziót szabványos adagolóval kell alkalmazni. Ez a gyógyszert elporlasztja, amit a beteg száján keresztül belélegez. Ami a két hatóanyagot illeti, a beklometazon-dipropionát a kortikoszteroid gyógyszerek csoportjába tartozik, amelyeket röviden szteroidoknak is neveznek. A szteroidok gyulladásgátló tulajdonságuk révén csökkentik a duzzanatot és az irritációt a tüdőben lévő kisebb légutakban. A szalbutamol-szulfát úgynevezett szimpatomimetikus szer és a hörgőtágító gyógyszerek közé tartozik. Ezek a szerek a légutak tágításával könnyítik a légzést. A ot az asztmában szenvedők romhamoldóként alkalmazhatják, mert gyorsan enyhíti a légúti görcsöket (melyeknek tünetei pédául a légszomj, zihálás és köhögés), de alkalmas akut asztmás roham kezelésére (az asztma fellángolása) is. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a ot, aki allergiás a beklometazon-dipropionátra vagy a szalbutamol-szulfátra, vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, vírus okozta mellkasi fertőzésben szenved, jelenleg tüdőtuberkulózis-kezelés alatt áll vagy valaha ezzel kezelték, 18 évnél fiatalabb, a terhesség első három hónapjában van, szoptat. 3
Figyelmeztetések és óvintézkedések Beszéljen orvosával, mielőtt elkezdi a alkalmazását: aki a alkalmazásával egyidőben szteroid tablettát szed vagy 1 héten belül hagyta abba a szteroid tabletták szedését, akinél korábban jelentkezett szokatlan reakció más szimpatikus idegrendszert izgató (ún. szimpatomimetikus,szimpatikus idegrendszeri hatásokat kiváltó) gyógyszer (pl. pszeudoefedrin) alkalmazása során, akinek szívproblémái vannak, a közelmúltban szívrohamon (szívinfarktus) esett át, szívelégtelensége van, vagy a szívet ellátó verőerek szűkülete (koszorúér-betegség) áll fenn. akinek szívritmuszavara van vagy kóros a szívverés szaporasága, akinek magas a vérnyomása, akinek zöldhályogja (glaukómája) van vagy orvosa szerint hajlamos rá, akinek pajzsmirigy-túlműködése van, akinek mellékvese-daganata (ún. feokromocitómája) van, aki cukorbeteg, akinek prosztata-megbetegedése van, akinek a vértesztje alacsony a káliumszintet mutat. Az orvos rendszeresen ellenőrizni fogja, hogy a beteg megfelelő adagban kapja-e a ot. Az orvos mindig a tünetek csökkentéséhez elegendő legkisebb adagot fogja rendelni. A kezelőorvos utasítása nélkül a készítmény nem használható folyamatosan, 3 hónapnál tovább. Ugyanis a szervezet saját szteroidtermelését a alkalmazása befolyásolhatja, főként ha nagy adagban, hosszú időn keresztül alkalmazzák. Ekkor az alábbi tünetek fordulhatnak elő: egy Cushing-szindróma nevű állapot, amely akkor jelentkezik, ha a szervezetben túl sok a szteroid és ez a csontok elvékonyodásához, illetve szemproblémákhoz (pl. szükehályog vagy zöldhályog) vezethet, gyermekek és fiatalok lassult növekedése, a mellékvesekéreg-működésének csökkenése, ami étvágycsökkenést, hasi fájdalmat, testtömeg-csökkenést, fáradtságot, fejfájást, hányingert, hányást, alacsony vércukorszintet, ájulásérzetet és esetleges görcsöket okozhat, ritkán felfokozott nyugtalansági állapot, alvászavarok, félelemérzet, depresszió, aggresszivitás, idegesség vagy ingerlékenység. Fontos az is, hogy a készítményt a betegtájákoztatóban feltüntetett, illetve az orvos által előírt adagokban alkalmazzák. Aki nagy adagokban, hosszú időn keresztül alkalmaz belélegezhető kortikoszteroidokat, akkor stresszhelyzetekben több kortikoszteroidra lehet szüksége. Ilyen stresszhelyzet lehet például, ha valaki kórházba kerül egy baleset után, műtét előtt, vagy súlyos sérülése, illetve mellkasi fertőzése van. Ezekben az esetekben a kezelőorvos határozhat úgy, hogy egyéb szteroid tartalmú gyógyszereket is rendel. Figyelmeztetés sportolóknak: a alkalmazása gyógykezelési szükséglet hiányában doppingszernek minősül. Amennyiben a kezelés alatt vizeletmintát kell szolgáltatni egy rutin doppingteszthez, a gyógyszer alkalmazását jelezni kell. 4
Gyermekek és serdülők Gyermekek és (18 év alatti) serdülők esetében nincs tapasztalat a alkalmazását illetően. Ezért a nem alkalmazható ebben a korosztályban. Egyéb gyógyszerek és a Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, különösen, ha az alábbiak bármelyikét szedi: úgy nevezett béta-blokkolók, mint a propranolol, amelyeket szívproblémák, magas vérnyomás, szorongás vagy migrén kezelésére alkalmaznak, L-dopa, L-tiroxin, oxitocin vagy alkohol tartalmú készítmények, xantin-származékok, szteroidok vagy diuretikumok, depresszió elleni készítmények, diszulfirám-tartalmú gyógyszerek (krónikus alkoholizmus kezelésére szolgálnak), metronidazol tartalmú antibiotikumok (baktériumok okozta fertőzések kezelésére valók). A egyidejű alkalmazása étellel, itallal és alkohollal a nap folyamán bármikor, az étkezéstől függetlenül alkalmazható. Terhesség, szoptatás és termékenység A nem alkalmazható a terhesség első három hónapjában. A terhesség második, illetve harmadik harmadában kizárólag orvosi javaslatra alkalmazható a. Akinek a terhesség során szüksége van erre a gyógyszerre, annak orvosa fokozott figyelemmel fogja kísérni a magzat fejlődését. A szoptatás alatt nem alkalmazható. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kis mennyiségben etanolt (alkoholt) tartalmaz Minden egyes adag (fújás) az inhalátorból 8 mg etilalkoholt tartalmaz. A készítmény használata során az antidopping vizsgálatok pozitív eredményt mutathatnak az egyes sportszövetségek által meghatározott véralkoholszint határértékének függvényében. Hogyan kell alkalmazni a ot A inhalációs felhasználásra való, a szuszpenziót szájon át kell belélegezni a tüdőbe. 5
A készítmény ajánlott adagja rohamoldóként enyhe asztma és akut asztmás rohamok esetén: egyszerre 2 belégzés. Szükség szerint ez az adag 4 óra múlva megismételhető. A maximális mennyiség 24 óra alatt 8 belégzés, de az újabb 2 belégzésig legalább 4 órának mindig el kell telnie. Aki úgy érzi, hogy a gyógyszer nem eléggé hatásos, mindig beszéljen kezelőorvosával, mielőtt megnövelné az adagot. Az adagolóhoz tartozó használati utasítás a betegtájékoztatóban található. Mi történik, ha a beteg az előírtnál több ot alkalmazott Aki az előírtnál több adagot alkalmazott, forduljon kezelőorvosához vagy menjen azonnal kórházba. Kezelőorvosa vérvételt rendelhet el és ellenőrizheti a vére kortizolszintjét (a kortizol egy szteroid hormon, amely a szervezetben termelődik). Fontos, hogy a ot mindig a betegtájékoztatóban leírt vagy a kezelőorvosa által meghatározott adagban alkalmazza. Mit tegyen, aki elfelejtette alkalmazni a ot Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Amint eszébe jut, minél előbb pótolja a kifelejtett adagot. Amennyiben már majdnem elérkezett a következő adag alkalmazásának az időpontja, ne adja be az elfelejtett adagot, hanem a megfelelő időben alkalmazza a következő adagot. Abbahagyható-e idő előtt a alkalmazása Nem szabad az adagot csökkenteni vagy a gyógyszer alkalmazását abbahagyni még abban az esetben sem, ha a beteg jobban érzi magát. Ha mégis ezt szeretné tenni, előbb beszéljen kezelőorvosával. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Sabacomp is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Mint minden inhalációs kezelésnél, fennáll a veszélye annak, hogy közvetlenül a alkalmazását követően fokozódik a légszomj és a zihálás; ezt nevezik paradox hörgőgörcsnek. Amennyiben ez bekövetkezik, azonnal abba kell hagyni a alkalmazását és azonnal használni kell a gyorsan ható rohamoldó inhalátort. A kezelőorvost haladéktalanu fel kell keresni. Aki az alábbi mellékhatásokat tapasztalja, hagyja abba a alkalmazását és azonnal forduljon orvoshoz: viszketés, kiütés vagy kivörösödött bőr, duzzanat az arcon, az ajkakon, a szemeken vagy a torokban, nehézlégzés, alacsony vérnyomás vagy ájulás közeli állapot. 6
Az alábbi mellékhatások fordultak elő a gyógyszer alkalmazása során: Ritka (1000-ből kevesebb, mint 1 beteget érinthet): allergiás reakciók a vér káliumszintjének csökkenése, enyhe izomremegés, kissé szaporább szívverés, rekedség, hangképzési zavarok. Nagyon ritka (10 000-ből kevesebb, mint 1 beteget érinthet): gombás fertőzés (szájpenész) kialakulása a szájban vagy torokban, ami gyakrabban fordul elő nagyobb napi gyógyszeradagoknál. A szájpenész gombaellenes készítményekkel kezelhető a további alkalmazása mellett; szívritmuszavarok (amit pitvarremegés vagy soron kívüli szívösszehúzódás vált ki); kórosan szapora pulzus ; mellkasi fájdalom (a szívizmok csökkent vérellátása miatt). Ilyenkor tájékoztatni kell a kezelőorvost amilyen hamar csak lehetséges, de nem szabad abbahagyni a gyógyszer alkalmazását, kivéve, ha orvos ezt tanácsolta! Nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): felfokozott nyugtalansági állapot, alvászavarok, félelemérzet, depresszió, agresszivitás, idegesség vagy ingerlékenység, váratlan mellkasi szorító érzés közvetlenül a gyógyszer belégzése után. Inhalációs szteroidok nagy adagjainak hosszú időn át tartó alkalmazása mellett nagyon ritkán az egész szervezetet érintő (szisztémás) mellékhatások alakulhatnak ki. Ezek közé tartoznak: a mellékvesekéreg csökkent vagy elégtelen működéséből adódó problémák, a szemlencsék elhomályosodása (szürke hályog), amely homályos, tompa látást eredményez; zöld hályog (glaukóma, azaz a szem belső nyomásának növekedése, amely szemfájdalmat és homályos látást okozhat), a gyomornyálkahártya vagy a vékonybél fekélye, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése (csontritkulás). Hogyan kell a ot tárolni? Legfeljebb 30 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. A hőtől és fénytől való védelem érdekében eredeti csomagolásban kell tartani a tartályt. Nem szabad kilyukassza ki a túlnyomásos tartályt, nem szabad kitenni a készüléket még üres állapotban sem magas hőmérsékletnek vagy közvetlen napfénynek és nem szabad fagyasztani. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7
Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2014. augusztus 18-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 8
I. BEVEZETÉS A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a Sabacomp túlnyomásos inhalációs szuszpenzió gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Meditop Gyógyszeripari Kft., Pilisborosjenő, A készítmény hatóanyagai: a beklometazon (dipropionát formájában) és a szalbutamol (szulfát formájában). A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (7) bekezdése alapján került kiadásra (hivatkozó, hibrid beadvány). A kérelmező által megjelölt referens készítmény a Clenil Compositum Forte Jet 250 (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Magyarországon nincs forgalomban). A bioegyenértékűség biohasznosulási vizsgálatokkal az adott gyógyszerforma esetében nem volt igazolható, ezért a két ismert hatóanyag kombinációja hatásosságának bizonyítására a kérelmező új klinikai vizsgálati eredményeket nyújtott be. A készítmény terápiás javallata: - enyhe perzisztáló asztmás betegeknél akut asztmás rohamban, amennyiben a beteg nem használ fenntartó kezelést biztosító gyógyszer(eke)t, - akut, enyhe asztmás rohamokban, amennyiben a roham fenntartó kezelést biztosító gyógyszer(eke)t rendszeresen alkalmazó betegeknél jelentkezik. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 9
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A 250 mikrogramm /100 mikrogramm gyógyszerkészítmény beklometazon-dipropionátot és szalbutamol-szulfátot tartalmaz hatóanyagként. A készítmény fejlesztése a Clenil Compositum Forte Jet (Chiesi Farmaceutici S.p.A) dokumentációján alapul. Ez a gyógyszer mely Magyarországon nincs forgalomban. II.2 Hatóanyagok II.2.1 Beklometazon-dipropionát, vízmentes A vízmentes beklometazon-dipropionát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): beclometason dipropionate, anhydrous Kémiai név: (9-klór-11β-hidroxi-3,20-dioxi-16β-metilpregna-1,4-dién- 17,21-diil)-dipropionát Szerkezet: A beklometazon-dipropionát fehér vagy csaknem fehér kristályos por, vízben gyakorlatilag nem oldódik, acetonban bőségesen oldódik, etanolban (96%) mérsékelten oldódik. A hatóanyag szerkezetének bizonyítására és gyártására vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószermaradékra, tömörített és tömörítetlen sűrűségre és újravizsgálati időre. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor 10
alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A CEP-en megjelölt újravizsgálati időt a megadott csomagolóanyagban az EDQM által értékelt stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.2.2 Szalbutamol-szulfát A szalbutamol-szulfát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): salbutamol sulphate Kémiai név: Bis[(1RS)-2-[(1,1-dimetil-etil)amino]-1-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etanol]szulfát Szerkezet: A szalbutamol-szulfát fehér vagy csaknem fehér kristályos por, vízben bőségesen, alkoholban gyakorlatilag nem (vagy alig) oldódik. A molekulának polimorf módosulata van. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az EMA Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag nem hivatalos a Ph. Eur.-ban, ezért a hatóanyaggyártó saját minőségi követelményeket dolgozott ki, mely a következőket tartalmazza: küllem, azonosítás, oldatszín és tisztaság, optikai forgatóképesség, savasság és lúgosság, szennyezők vizsgálata, szárítási veszteség, szulfáthamu, hatóanyagtartalom, nehézfémek, maradék oldószer. 11
A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végezték. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja egy CFC hajtógáz-mentes inhalációs eszköz létrehozása volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: etanol, olajsav, HFA 134a (norflurán). A készítmény külleme: sötét agglomerátumoktól mentes, csaknem fehér színű szuszpenzió A gyógyszerkönyvben szereplő segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A norflurán minőségét megfelelően alátámasztották. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. 12
Csomagolás: alumínium tartály, adagolószeleppel, standard adagolóval ellátva és biztonsági védőkupakkal lezárva, kartondobozban. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 éves lejárati időt. A készítmény tárolási körülményei: Legfeljebb 30 Con tárolandó. Nem fagyasztható, a hőtől és a fénytől való védelem érdekében tartsa az eredeti csomagolásban a tartályt. A készítmény alkalmazási előírása (SmPC), betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 13
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A beadvány két hatóanyag kombinációját tartalmazza, hivatkozó, hibrid, a hatásosság bizonyítására klinikai vizsgálatot nyújtott be. A kombinációban a beklometazon-dipropionát (BDP) a glükokortikoid-komponens, mely a fenntartó kezelésnek része. Csökkenti az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos folyamatok többségét. Csökkenti a légutak hiperreaktivitását, az exacerbáció gyakoriságát (controller). A másik komponens, a szalbutamol ún. reliever, akut rohamoldó szelektív béta2-receptor agonista vegyület, melyet asthmatikus és COPD-ben jelentkező roham oldására alkalmaznak. III.2 Farmakológia A a bronchodilatator szalbutamol és az aeroszol formában adagolva hatásos kortikoszteroid hatóanyag, a beklometazon-dipropionát kombinációja. A szalbutamolt a gyors és biztonságos hörgőgörcsoldó hatás jellemzi, amely a légzésfunkció azonnali javulását eredményezi. A szalbutamol hatását szelektíven, a hörgőizomzat szintjén fejti ki, bármilyen szív és vérkeringési hatások nélkül. Másrészről, a beklometazon-dipropionát az ödéma és a hiperszekréció csökkentésével kontrollálja a bronchialis hiperreaktivitást, így progresszíven gátolja a hörgőgörcs létrejöttét. A beklometazon-dipropionát aktivitása a hörgőkre korlátozódik és így sem szisztémás hatást, sem mellékvesekéreg-funkció gátlást nem indukál. Ezért a két hatóanyag hatása kölcsönösen kiegészíti és erősíti egymást. Farmakológiai vizsgálatok igazolták, hogy ez a kombináció az alábbi jellemzőkkel rendelkezik: figyelemreméltó a beklometazon-dipropionátéhoz hasonló gyulladáscsökkentő hatás az elvégzett vizsgálatokban (szaruhártya-gyulladás és idegentest granuloma); hörgőgörcsellenes hatás, amely nagyobb, mint az egyes összetevőké mind az intenzitását, mind az időtartamát illetően az összes elvégzett vizsgálatban (hisztamin és acetilkolin által indukált hörgőgörcs, ovalbumin által indukált mikroshock szenzitivizált tengerimalacokban). III.3 Farmakokinetika Az inhalált szalbutamol 10-20%-a jut el a tüdőbe. A plazma csúcskoncentráció a jelzett szalbutamol inhalálását követően 5-10 perccel alakult ki. A jelzett beklometazon-dipropionáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolták, hogy egy nagy adag inhalálását követően a hatóanyag 20-25%-a szívódott fel. A felszívódás előtt a beklometazon-dipropionát nagymértékben átalakul B-17-MP nevű aktív metabolitjává. A beadott adag egy része lenyelésre kerül és a széklettel eliminálódik. 14
A szalbutamol adszorbeálódott frakciója részben szalbutamol-o-fenil-glukuroniddá metabolizálódik. A beklometazon adszorbeált frakcióját a máj metabolizálja beklometazonmonopropionáttá és beklometazon-alkohollá. Az inhalált adag kb. 83%-a a vizelettel szalbutamol (kb. 70%) és egyik metabolitja, szalbutamol-o-fenil-glukuronid (30%) formájában választódik ki. A beklometazon inaktív metabolitjai pedig az epébe és a vizeletbe választódnak ki. III.4 Toxikológia A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A kérelmező az EMA EMEA/CHMP/SWP/4447/00 útmutatója alapján környezetterhelési kockázatbecslést végzett. A benyújtott környezetterhelési kockázatbecslés elfogadható, a 250 mikrogramm/100 mikrogramm készítmény alkalmazása nem jelent környezetterhelési kockázatot. III.6 A nem-klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása Hivatkozó, hibrid beadvány esetében nem szükséges új, saját nem-klinikai vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók megfelelőek. A készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 15
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A hatóanyagok humán farmakológiai, kinetikai, hatékonysági és biztonságossági jellemzői jól ismertek. A kérelemben szereplő indikáció alátámasztására a kérelmező új klinikai vizsgálati adatokat nyújtott be. IV.2 Farmakokinetika Az inhalált szalbutamol 10-20%-a jut el a tüdőbe. A plazma csúcskoncentráció a jelzett szalbutamol inhalálását követően 5-10 perccel alakult ki. A jelzett beklometazon-dipropionáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolták, hogy egy nagy adag inhalálását követően a hatóanyag 20-25%-a szívódott fel. A felszívódás előtt a beklometazon-dipropionát nagymértékben átalakul B-17-MP nevű aktív metabolitjává. A beadott adag egy része lenyelésre kerül és a széklettel eliminálódik. A szalbutamol adszorbeálódott frakciója részben szalbutamol-o-fenil-glukuroniddá metabolizálódik. A beklometazon adszorbeált frakcióját a máj metabolizálja beklometazonmonopropionáttá és beklometazon-alkohollá. Az inhalált adag kb. 83%-a a vizelettel szalbutamol (kb. 70%) és egyik metabolitja, szalbutamol-o-fenil-glukuronid (30%) formájában választódik ki. A beklometazon inaktív metabolitjai pedig az epébe és a vizeletbe választódnak ki. IV.3 Farmakodinámia A a bronchodilatator szalbutamol és az aeroszol formában adagolva hatásos kortikoszteroid hatóanyag, a beklometazon-dipropionát kombinációja. A szalbutamolt a gyors és biztonságos hörgőgörcsoldó hatás jellemzi, amely a légzésfunkció azonnali javulását eredményezi. A szalbutamol hatását szelektíven, a hörgőizomzat szintjén fejti ki, bármilyen szív és vérkeringési hatások nélkül. Másrészről, a beklometazon-dipropionát az ödéma és a hiperszekréció csökkentésével kontrollálja a bronchialis hiperreaktivitást, így progresszíven gátolja a hörgőgörcs létrejöttét. A beklometazon-dipropionát aktivitása a hörgőkre korlátozódik és így sem szisztémás hatást, sem mellékvesekéreg-funkció gátlást nem indukál. Ezért a két hatóanyag hatása kölcsönösen kiegészíti és erősíti egymást. IV.4 Klinikai hatásosság A készítménnyel 4 országban (Olaszország, Lengyelország, Spanyolország és Ausztria), 25 centrumban végeztek vizsgálatot 466 beteg bevonásával. 16
A vizsgálat fő célja annak megállapítása volt, hogy enyhe perzisztáló asztmában a tünetek jelentkezésekor használandó beklometazon-dipropionát (250 μg) + szalbutamol (100 μg) kombináció legalább olyan hatékonyságú és biztonságosságú-e, mint a rendszeres használatú beklometazon-dipropionát. A vizsgálat elrendezése: A csoport: placebo (beklometazon-diproprionát 250 μg) plusz beklometazon-diproprionát 250 μg és szalbutamol 100 μg szükség esetén (Placebo + rescue BDP/S csoport); B csoport: placebo (beklometazon-diproprionát 250 μg) plusz szalbutamol 100 μg szükség esetén (Placebo + rescue S csoport) C -csoport: beklometazon-diproprionát 250 μg plusz szalbutamol 100 μg szükség esetén (BDP + rescue S csoport) D -csoport: beklometazon-diproprionát 250 μg és szalbutamol 100 μg plusz szalbutamol 100 μg szükség esetén (BDP/S + rescue S csoport). A vizsgálatba 18-65 év közötti betegeket vontak be, akiknek nem volt COPD-jük, de az asztmájukat már legalább 6 hónapja diagnosztizálták. A betegek 4 hetes run-in periódus után randomizációt követően kerültek a 4 kar valamelyikébe. A vizsgálat elsődleges vizsgálati paramétere: napi PEF (peak expiratory flow) meghatározás reggel, a beteg otthonában. másodlagos vizsgálati paraméterei: napi PEF meghatározás este, a beteg otthonában légzésfunkciós tesztek (PEF, FEV1, FVC, FEV1/FVC, MEF50, FEF25-75%), a rohamok száma, az első súlyos roham kialakulásához szükséges idő, a tünetek súlyosságának megítélése pontozás alapján, éjszakai rohamok, tünetek nélküli éjszakák és nappalok száma, egyéb gyógyszerek használata A számszerű eredményeket táblázatos összefoglalása a következő oldalon látható. A részletes adatokból levont következtetések: a rohamoldásra használt beklometazon-dipropionát (250 μg) + szalbutamol (100 μg) (BDP/S) kombináció egyenértékű és legalább olyan hatékony volt, mint a beklometazondipropionát 500 μg (BDP)/napi adagolási szükség szerinti rohamoldó szalbutamollal kiegészítve; a Placebo + rohamoldásra használt beklometazon-dipropionát (250 μg) + szalbutamol (100 μg) (BDP/S) kombináció alkalmazása során a betegeknek megközelítőleg 4-szer kevesebb beklometazon-dipropionát bevitele elegendő volt, mint amely a másik két csoport esetén. Az alkalmazott szalbutamol mennyisége pedig sokkal kevesebb volt, mint a napi kétszeri beklometazon-dipropionát (250 μg) + szalbutamol (100 μg) kezelésben részesülő betegek esetén; a rohamok száma nagyobb volt a Placebo + rescue S csoportban, a másik három csoporthoz viszonyítva. A Placebo + rescue BDP/S csoportban nem fordult elő súlyos roham, míg néhány esetben ilyenek a többi csoportban előfordultak. 17
A készítmény hatásosságát a kérelmezett indikációban a vizsgálat eredményei igazolták. IV.5 Klinikai biztonságosság A készítmény biztonságos alkalmazását az előző pontban bemutatott klinikai vizsgálatból, a szakirodalomból származó és forgalomba hozatal utáni adatok egyaránt alátámasztják. IV.6 Kockázatkezelési terv A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok myocardiális ischaemia tachycardia elégtelen szívműködés, szívbetegség Fontos lehetséges kockázatok hypokalaemia mellékvese szupresszió paradox bronchospasmus glaucoma cataract pitvarfibrilláció Cushing szindróma, cushingoid jelleg magzatkárosító hatás osteoporosis 18
Hiányzó információk hyperglycaemia A Farmakovigilancia Tervben szereplő az engedélyezést követően folyamatban lévő és tervezett további vizsgálatok A Meditop Kft. nem folytat és nem tervez további vizsgálatokat. Az adott esetben ez elfogadható. Az engedélyezést követő a hatékonyságra vonatkozó fejlesztési terv összefoglalása A Meditop Kft. nem javasolt az engedélyezést követő hatékonyságra vonatkozó fejlesztési tervet. Az adott készítmény esetében ez elfogadható. A kockázatcsökkentő intézkedések összefoglaló táblázata Gyógyszerbiztonsági aggály Myocardialis ischaemia tachycardia elégtelen szívműködés, szívbetegség pitvarfibrilláció Hypokalaemia Rutin kockázatcsökkentő intézkedések Az Alkalmazási előirás vonatkozó fejezetei: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: a szimpatomimetikus gyógyszereket rendkívüli óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik különösen érzékenyek a hatásaikra. Koszorúér-betegségben, szívritmuszavarban szenvedő betegeknél a készítmény csak indokolt esetekben alkalmazható. Posztmarketing és a publikált irodalmi adatokból a szalbutamol használattal összefüggő myocardialis ischaemia ritka eseteiről áll rendelkezésre bizonyíték. Szívbetegségben szenvedő betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha mellkasi fájdalom lép fel vagy a szívbetegség romló tünetei jelentkeznek a készítmény alkalmazása esetén 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: ritka: enyhe tachycardia, nagyon ritka: pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék, myocardialis ischaemia Az Alkalmazási előirat vonatkozó fejezetei: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: a béta 2- agonista kezelés ritkán súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Megkülönböztetett figyelem ajánlott akut, súlyos asztmában, mert ezt a hatást potencírozhatja a hypoxia és a xantinszármazékokkal, szteroidokkal és vizelethajtókkal való egyidejű kezelés. A szérum káliumszintet ilyen helyzetekben rendszeresen ellenőrizni kell. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Nincs Nincs 19
Gyógyszerbiztonsági aggály Mellékvesekéregszupresszió, Cushing szindróma, cushingoid jelleg Paradox hörgőgörcs Rutin kockázatcsökkentő intézkedések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: ritka: hypokalaemia Az Alkalmazási előirat vonatkozó fejezetei: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: a már szisztémás kortikoszteroid terápia alatt álló betegek kezelésének irányítása különleges gondosságot és szoros, rendszeres ellenőrzést igényel, mert a tartós szisztémás kortikoszteroid terápia által szupprimált mellékvesekéreg-funkció rendeződése lassú folyamat. Kezdetben a -ot a szisztémás kezeléssel együtt kell alkalmazni; majd ez utóbbit progresszíven csökkenteni kell és a beteget rendszeres megfigyelés alatt kell tartani (különösen a mellékvesekéreg-funkció vizsgálatokat kell időről időre elvégezni), valamint a adagolását a kapott eredményeknek megfelelően kell módosítani. Az ilyen kezelésben részesülő betegnek pótlólagos szisztémás szteroidokat kell adni stresszes időszakokban, illetve súlyos asztmás rohamokban. Az inhalációs kortikoszteroidoknak lehetnek szisztémás mellékhatásai, különösen, ha nagy adagokban, hosszú időszakokon át rendelik. Ezek a hatások kisebb valószínűséggel fordulnak elő, mint a per os kortikoszteroid kezelés esetében. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing szindróma, a Cushingoid jelleg, a mellékvesekéreg-funkció szuppressziója. Ezért fontos, hogy a beteg az inhalációs kortikoszteroidokat az asztma fenntartó kezeléséhez elegendő legkisebb hatásos adagban szedje, amelyet rendszeresen felül kell vizsgálni. Az alábbi állapotok előidézhetnek mellékvesekéreg-krízist: traumák, műtétek, fertőzések és gyors szteroid adagcsökkentés. A nagy adagokat kapó betegek gondos orvosi ellenőrzést igényelnek, és az adagokat csak fokozatosan szabad csökkenteni. A mellékvesekéreg működés monitorozása szintén szükséges lehet. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Endokrin betegségek és tünetek* Nem ismert gyakoriságú: másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség, mellékvesekéreg-szuppresszió *Ezek a szisztémás hatások folyamatos és hosszú időtartamú kezeléseket követően fordulhatnak elő. Mint más inhalációs kezelések esetében, paradox hörgőgörcs előfordulhat, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és nehézlégzéssel. Ha a beteg a paradox hörgőgörcsöt tapasztal, a kezelést azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát meg kell vizsgálni és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni. Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Nincs Nincs 20
Gyógyszerbiztonsági aggály Glaucoma, katarakta Osteoporosis Magzatkárosító hatás Hyperglycaemia Rutin kockázatcsökkentő intézkedések 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: ritka: rekedtség, dysphonia; nem ismert gyakoriságú: paradox bronchospasmus Az Alkalmazási előirat vonatkozó fejezetei: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás mellékhatásokat okozhatnak, ezek közé tartozik a glaukóma és a katarakta is. Glaukómában szenvedő betegeknél a készítmény csak indokolt esetekben alkalmazható. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szembetegségek és szemészeti tünetek*: nem ismert gyakoriságú: szürke hályog, zöld hályog *Ezek a szisztémás hatások folyamatos és hosszú időtartamú kezeléseket követően fordulhatnak elő. A csont-denzitásra gyakorolt hatások lehetőségét különösen mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig magas dózisú kezelésben részesülnek és az osteoporosis kockázati tényezői fennállnak náluk. Az Alkalmazási előirat vonatkozó fejezetei: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: az inhalációs kortikoszteroidoknak lehetnek szisztémás mellékhatásai, különösen, ha nagy adagokban, hosszú időszakokon át alkalmazzák. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a csontsűrűség csökkenése. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei*: nem ismert gyakoriságú: osteoporosis, csontsűrűség-csökkenés *Ezek a szisztémás hatások folyamatos és hosszú időtartamú kezeléseket követően fordulhatnak elő. Az Alkalmazási előirat vonatkozó fejezetei: 4.3 Ellenjavallatok: a készítmény ellenjavallott a terhesség első három hónapjában és a szoptatás alatt Az Alkalmazási előirat vonatkozó fejezetei: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: cukorbetegségben szenvedő betegeknél a készítmény csak indokolt esetekben alkalmazható. az inhalációs kortikoszteroidok specifikus tünetei közé tartozik a csökkent tudatállapottal és/vagy görcsökkel járó hypoglycaemia és/vagy a görcsök. Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések Nincs Nincs Nincs Nincs 21
IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A hatóanyagok (szalbutamol, beklometazon) farmakodinámiás, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. A kérelmező további hatásossági vizsgálatot végzett az készítmény előny/kockázat arányának eldöntéséhez. A készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme klinikai szempontból nem kifogásolható. 22
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadványban szereplő készítmény hatóanyagai: a beklometazon (dipropionát formájában) és a szalbutamol (szulfát formájában). A készítmény terápiás javallata: enyhe perzisztáló asztmás betegeknél akut asztmás rohamban, amennyiben a beteg nem használ fenntartó kezelést biztosító gyógyszer(eke)t, akut, enyhe asztmás rohamokban, amennyiben a roham fenntartó kezelést biztosító gyógyszer(eke)t rendszeresen alkalmazó betegeknél jelentkezik. A kérelmező által megjelölt referens készítmény a Clenil Compositum Forte Jet 250 (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Magyarországon nincs forgalomban). A bioegyenértékűség biohasznosulási vizsgálatokkal az adott gyógyszerforma esetében nem volt igazolható, ezért a két ismert hatóanyag kombinációja hatásosságának bizonyítására a kérelmező új klinikai vizsgálati eredményeket nyújtott be. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 23
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: