Excitáció-kontrakció csatolása szívizomsejtekben

A háztartás feladata ARTÉRIÁS VÉRNYOMÁS + + PERCTÉRFOGAT + + Teljes perifériás rezisztencia Szívfrekvencia VERŐTÉRFOGAT + KONTRAKCIÓ Intracelluláris ciklus Funkcionális szempontból a háztartás alapvető feladata a stabil szívizom kontrakció biztosítása

Strukturális és funkcionális alapok

Hősünk, a kamrai szívizomsejt ~ 100 x 25 mm

Átmérő: 100 X 25 µm A sejtek funkcionális szincíciumot alkotnak. Egy sejt elektromos stimulálása tovaterjed az egész szívizomra. Egységes kontrakciót eredményez A sejtek között gap junction-ok teremtenek elektromos kapcsolatot

Vázizomrost és szívizomsejt szerkezete Vázizom Szívizom Vázizomban az SR sűrű hálózatot alkot, jelentősen kiszélesedik a terminális ciszternáknál, a T-tubulusok átmérője jóval kisebb, mint szívizomban. Szívizomban az SR hálózat ritkább, junkcionális csatolásokat tartalmaz a külső szarkolemmával, illetve a T-tubulusokkal, melyek átmérője sokkal nagyobb, mint vázizomban. A mitochondrium-denzitás is jóval nagyobb.

Szív- és a vázizom EC csatolásának összehasonlítása Hasonlóságok Különbségek Mindkét izomtípus harántcsíkolt (fejlett intracelluláris SR, illetve T-tubulus, hálózat) Az akciós potenciál biztosítja az excitációs stimulust, mely aktiválja a plazmamembrán Ca csatornáit A vázizom Dihidropiridin-receptort tartalmaz ami csak feszültség szenzorként szolgál. Vázizomnál nem fontos külső, szívizomnál elengedhetetlen A szívben specializálódott ingerképző (SA) szövet és vezető (Purkinje) rostok találhatók Az aktivált Ca csatornák triggerelik a szarkoplazmás retikulum Ca release csatornáit A szívizom sejtek szincitiumot alkotnak azaz gap junction-ok segítségével elektromosan csatoltak Ennek eredményeként megemelkedik az intracelluláris szabad Ca és aktiválja a kontraktilis apparátust A kamrai szívizomsejtek akciós potenciálja kb. 100x hosszabb (250 ms) mint a vázizom akciós potenciálja

T-Tubulus RyR csatorna A ciklus transzporterei A stabil Ca-háztartás alapfeltételei (!): 1. Influx Na = Efflux + / pumpa (NCX) 2. Ca-felszabadulás = Ca-visszavétel Na CaX 3Na + Ryanodin receptor ATP PLB SERCA SERCA

T-Tubulus csatorna A ciklus részfolyamatai RyR Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás (efflux) Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel PLB SERCA ATP SERCA [ ] i 1.Beáramlás (influx) 2.Felszabadulás Myofilament

Na + / pumpa (NCX) Na CaX RyR T-Tubulus csatorna Kompartmentek a szívizomsejten belül Restricted space Az SR és a T-tubulus közötti tér az ún. restricted space, ahol számos ioncsatorna és transzporter található SR PLB SERCA A restricted space -ben mérhető koncentráció többszöröse az intracelluláris térben mérhetőnek. A koncentráció változások is sokkal gyorsabbak. [ ] i Intracelluláris tér A restricted space -ben levő elsődlegesen szabályozó szerepet tölt be, az intracelluláris elsősorban a kontrakcióhoz kell

A FELSZABADULÁSOK MÉRÉSE A sejteket feltöltjük fluoreszcens festékkel (Fluo-4AM) A festék köti a szabad, intracelluláris -ot Gerjesztőfény révén a kibocsájtott fluoreszcencia mérhető 1 Hz frekvenciával vannak ingerelve Szisztolés érték, ~ 1000 nm felszabadulás visszavétel + efflux Diasztolés érték, ~ 100 nm A módszerrel csak(!) az intracelluláris mérhető, (és bizonyos körülmények között az SR tartalma). A restricted space tartalma számítással (becsléssel) határozható meg.

A FELSZABADULÁSOK MÉRÉSE Az AP elején megnyíló Ca-csatornák indítják meg a Ca-ciklust Sziszt. Diasztole Ha a sejtet mikroelektródával megszúrjuk az akciós potenciál is mérhetővé válik Egészséges sejtben az AP és a Ca felszabadulás jól szinkronizáltan történik.

beáramlás a szarkolemma csatornáin keresztül (Ca-influx)

T-Tubulus RyR csatorna Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel ATP PLB SERCA SERCA [ ] i 1.Beáramlás 2.Felszabadulás Myofilament

1C : Ca csatorna alaptulajdonságok, DHP, PAA, BTZ receptorok, PKA, CaMKII, PKC foszforiláció, 4 homológ 6 TM alegység, RyR-kölcsönható helyek, EF + IQ: Ca dependens inaktiváció 2 + : 2x DHPR expresszió, csatorna & kapu áramok jelentős növekedése, 4x DHP affinitás, gyorsabb csatorna nyitás és zárás 2 : 1C -interakció (AID & BID) 10x áramnövekedést okoz, gyorsítja az aktivációt/inaktivációt, eltolja a steady state inaktivációt, jelentősen a high affinity DHP kötőhelyek számát (chaperon funkció: új 1C -k stabilizációja, megfelelő folding, pórus nyitás) Típusai: T-típus: színuszcsomóban és AV-csomóban, ingerképző funkciója van; munkaizomrostban viszonylag kevés N-típus: Idegrendszerben L-típus: Váz és szív-munkaizomrostban elsősorban. A csatornán keresztüli töltésáramlást áramnak nevezzük A beáramló pozitív töltések depolarizálják a membránt

Kinetika 3 funkcionális állapot: aktivált, inaktivált, nyugalmi 0 pa Aktiváció Inaktiváció 500 pa

I Ca amplitude (pa) 1 na Kinetika -40 mv 400 ms Control 55 mv Aktiváció: -40 mv Áram maximuma: -10-0 mv Az inaktivációnak 2 típusa van Feszültség függő inaktiváció (VDI) Ca függő inaktiváció (CDI) 200 ms 0-400 -800-1200 -40-20 0 20 40 60

Ca függő inaktiváció Feszültség függő inaktiváció Mind a repolarizáció (feszültség) mind a Ca-felszabadulás (Ca) inaktiválja a Ca-csatornát DE a Ca-felszabadulásnak sokkal erőteljesebb inaktiváló hatása van Ezt a Ca-felszabadulás általi inaktivációt Ca-dependens inaktivációnak (CDI) nevezzük Fast inactivation kinetics Slow inactivation kinetics

A áram kettős szerepe 1. Ca-csatorna A áram akkor kezd aktiválódni, amikor az AP eléri a ~ -40 mv-ot A platófázis alatt aktív Ahogy a repolarizáció megkezdődik az áram inaktiválódik (megszűnik a beáramlás) A áram kettős szereppel rendelkezik: -40 mv kialakítja az AP platófázisát elindítja a ciklust Akciós potenciál -80 mv felszabadulás

A áram kettős szerepe 2. Ca-csatorna A áram a Ca-cikluson belül is kettős szereppel rendelkezik: megnyitja a ryanodin receptorokat, és kiváltja a felszabadulást befolyásolhatja az SR -tartalmát Megnyitja a RyR-receptorokat trigger RyR [ ] i SERCA PLB Befolyásolhatja az SR tartalmát

Mi történik ha gátoljuk a csatornát? Ca-csatorna Az L-típusú áramot számos szer képes gátolni: Az AP rövidül A felszabadulás csökken A jelenséget terápiásan is felhasználják, mint antiaritmiás hatást. Az AP azért rövidül mert kevesebb depolarizáló pozitív töltés jut be a sejtbe, a plató rövidül, így a repolarizáció hamarabb kezdődhet A felszabadulás (és a kontrakció) azért csökken mert kevesebb RyR nyílik meg, és csökken az SR tartalma -80 mv

A felszabadulás negatívan szabályozza a áramot -csatorna + -felszabadulás - Negatív feed-back A -áram és a -felszabadulás között kétirányú kapcsolat van A -áram -felszabadulást vált ki, pozitív összefüggés A Ca-felszabadulás gyorsítja a Cacsatorna záródását, tehát itt negatív visszacsatolás működik Ez utóbbi negatív feed-back gátlást, Cadependens inaktivációnak nevezzük (CDI) A folyamat nem direkt, hanem CaM útján alakul ki Védi a sejtet a túlzott mértékű - beáramlástól Minél több szabadul fel, annál jobban fékezi a további beáramlást!!

A szimpatikus tónusfokozódás egyik célpontja a -áram ATP AC β1-r Gs-protein camp PKA I CaL A β-adrenerg szignál (szimpatikus tónus) során a kontrakciós erő növekszik A sejtben egy komplex folyamat játszódik le A folyamat egyik fő résztvevője a áram A beáramlás jelentősen fokozódik Az SR tartalma növekszik A felszabaduló mennyiség is növekszik, így a kontrakció is Fiziológiás körülmények között tachycardiában jelenik meg AC: Adenilát-cikláz PKA: Protein-kináz A

felszabadulás és kontrakció

RyR1: a vázizomban expresszálódik RyR2: szívizomban RyR3: szélesebb körű expresszió, de elsősorban agyban Tetramer, minden alegység 560 kda N-terminális régióban sok regulatív domén található, mely kontrollálja a nyitást-zárást PKA, CaMKII foszforilációs helyet tartalmaz Calstabin (FKBP12.6) Immunophylin protein családba tartozik Csak szívizomban expresszálódik Stabilizálja a RyR zárt állapotát Kontrollálja a nyitvatartást Pathológiás körülmények között leválik a Ryr-ről Az SR Ca release csatornájának (ryanodin receptor, RyR) modellje

A CICR lehetséges aktivátor mechanizmusai Amikor influx hatására a ryanodin receptorok megnyílnak, és áramlik az SR-ből a citoplazmába, -indukált -release-nek nevezzük (CICR) influx = beáramlás az extracelluláris térből a sejtbe influx többféle módon létrejöhet, a legfontosabb az L-típusú áram I CaL I CaT I Na I NCX SR Ryanodin-receptor Lehetséges Ca-influx módok L-típusú Ca-csatorna (I CaL ) T-típusú Ca-csatorna (I CaT ) Ca-beáramlás a Na-csatornán keresztül (megváltozott permeábilitás miatt) Ca belépés az NCX-en keresztül (magas feszültség, vagy magas Na i szint miatt)

PLB SERCA A felszabadulás negatívan szabályozza a áramot + RyR -csatorna Negatív feed-back [ ] i -felszabadulás A -áram és a -felszabadulás között kétirányú kapcsolat van A -áram -felszabadulást vált ki, pozitív összefüggés A Ca-felszabadulás gyorsítja a Cacsatorna záródását, tehát itt negatív visszacsatolás működik Ez utóbbi negatív feed-back gátlást, Ca-dependens inaktivációnak nevezzük (CDI) A folyamat nem direkt, hanem CaM útján alakul ki Védi a sejtet a túlzott mértékű - beáramlástól

Kontrakció A szívizom funkcionális szinciciumként működik, a sejtek közötti kapcsolatot gap junction-ok biztosítják A kontraktilis apparátus elemi egysége a szarkomer, Z-lemezek határolják Vékony (aktin) és vastag (miozin) filamentekből áll, és egyéb járulékos proteinkeből Troponin C-T-I-tropomiozin komplex Alacsony Ca-esetében a troponin-tropomiozin komplex elfedi az aktinon a miozin kötőhelyet

Ca felvétel a szarkoplazmás retikulumba

Az SR Ca-pumpa (SERCA2) szerkezete és a transzport lépései Struktúra: 10 transzmembrán hélix. A protein 70%- a a membrán citoszol felőli oldalán van ( -lánc, foszforilációs és nukleotid kötő hely, membránon kívüli domainek, billenő tag) M 4 -M 6 & M 6 : kötésben és transzportban fontos hélixek. A transzport lépései: E 1 : 2 magas affinitású kötése, ATP kötés, foszforiláció + konf. vált. E 2 -be E 2 : 2 release az SR-be, két proton transzportjával, konf. vált. E 1 - be

A foszfolambán (PLN) szerepe Homopentamer fehérje A SERCA endogén inhibitora A SERCA működést regulálja, nemcsak szívizomban, hanem vázizomban is Defoszforilált állapotban gátló hatást fejt ki a SERCA-ra, vagyis a Ca-visszavétel sebessége és mértéke csökken Foszforilációját elsősorban a PKA végzi, de a CaMKII is foszforilálhatja Foszforilált állapotban csökken a SERCA-PLN interakció, és a transzport fokozódik (pl.: szimpatikus tónusban) pozitív luzitróp hatású (gyorsítja a relaxációt) PLB

A SERCA2 inhibitorai, illetve fontosabb szabályozó faktorai A SERCA fontosabb (pato)fiziológiás szabályozó faktorai Ca: az elérhető Ca mennyisége ([Ca] i ) alapvetően meghatározza a pumpa mindenkori aktivitását ph: a pumpa működése szempontjából optimális ph 8, a ph jelentős csökkenése (különösen ph < 7,4, azaz acidózis) esetén csökken a pumpa aktivitása (is), ezáltal a szívizom relaxációja (is) ATP: a pumpa 2 ATP-kötő hellyel rendelkezik (szubsztrát + reguláció) általában az ATP mennyisége nem limitáló tényező, de súlyos iszkémia alatt, az ATP szintézis lassulása miatt csökkenhet a SERCA aktivitása (is), s ezáltal a szívizom relaxációja (is) Mg: a SERCA aktuális szubsztrátja valószínűleg Mg-ATP, így a Mg koncentráció jelentős csökkenése gátolhatja működését (is) A SR Ca-ATPáz (SERCA 2 ) farmakológiai inhibitorai Thapsigargin (TG) (K d < 2 pm) Ciklopiazonsav (CPA) 2,5-di(tert-butyl)-1,4-benzo-hidrokinon (TBQ)

A Na/Ca kicserélő (NCX) és a szarkolemma Ca pumpája

T-Tubulus csatorna A ciklus részfolyamatai RyR Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel ATP PLB SERCA SERCA [ ] i 1.Beáramlás 2.Felszabadulás Myofilament

A Na/Ca kicserélő (NCX) szerkezeti modellje XIP: exchange inhibitory protein

Forward mód (Ca-eltávolítás) Az NCX kétféle működési módja Reverz mód (Ca-belépés) 1 nettó pozitív töltés be (inward áram) 1 nettó pozitív töltés ki (outward áram) Transzport irányát meghatározza: aktuális membránpotenciál (akciós potenciál) Külső és belső Na-ion koncentrációk (E Na ) (elsősorban kóros körülmények között) Külső és belső Ca-ion koncentrációk (E Ca ) (legfontosabb szabályozó faktor) E Na/Ca ~ -40 mv; ettől pozitívra reverz, negatívra forward működés van!

Az NCX egyensúlyi potenciálja [K + ] o ~ 4,5 mm [Na + ] o ~ 140 mm [ ] o ~ 1,8mM I K I NCX [K + ] i ~ 135 mm [Na + ] i ~ 10 mm [ ] i ~ 100 nm 1000 nm Egyensúlyi potenciál ~ -90 mv Egyensúlyi potenciál: az egész AP alatt folyamatosan változik a Ca i változása miatt Diasztoléban (Ca i ~ 100 nm) ~ -40 mv Szisztoléban (Ca i ~ 1000 nm) ~ + 10-20 mv

Reverz mód (Ca beáramlás) E ncx= - 40 +10 mv +10 mv -80 mv E K= - 90 mv Forward mód (Ca eltávolítás) A valóságban, a Ca-felszabadulás dinamikusan változtatja a reverzál potenciált egy akciós potenciál alatt. Ezért a reverz mód az akciós potenciál legelejére szorul vissza, ahol a Caszint még alacsony.

A felszabadulás pozitívan szabályozza az NCX-et SERCA PLB -csatorna NCX + Negatív feed-back + Na + [ ] i - felszabadulás RyR Azaz, ha nő a beáramlás, növekszik a felszabadult mennyisége is (+). A több felszabadult intenzívebb eltávolítást okoz az NCX-en (+), ugyanakkor fékezi a további beáramlást (-). Így biztosít egyensúlyt, és védi a sejtet a túltöltődéstől Az egyensúly alapfeltétele, hogy a beáramló mennyisége megegyezzen az eltávolított -mal

A szarkolemma pumpája Lassú kinetikájú Ca-eltávolító mechanizmus Feltehetőleg 1 ATP kötésre 1 -t távolít el Ca efflux Forward NCX A PMCA (plazmamembrán Ca- ATPáz szintén végez effluxot Jelentősége gyakorlatilag elhanyagolható A) A PMCA lineáris reprezentációja: 10 TM régió, foszfolipid (PL) szenzitív régió, calmodulin-kötő régió (CaM-BD), stb. B) A PMCA kétdimenziós modellje: autoinhibíciós állapotban (bal), - CaM stimulációt követően (jobb) Normál Ca-tranziens során a transzport sebessége < 1 μm/l (Ca-influx 300; Ca-release 1000; SERCA: 200; NCX: 30 μm/l)

Egyes transzporterek szerepe a relaxációban A felszabadult Ca 70%-át a SERCA távolítja el Az eltávolítás 28 %-áért az NCX felelős Egyéb mechanizmusok (PMCA, mitokondrium) szerepe nem jelentős Ezek az adatok megközelítően helyesek nyúl, kutya, és ember esetében. Patkánynál azonban a SERCA:NCX arány 90-10 %

II. A háztartás szabályzásának alapelvei

A háztartás feladata ARTÉRIÁS VÉRNYOMÁS + + PERCTÉRFOGAT + + Teljes perifériás rezisztencia Szívfrekvencia VERŐTÉRFOGAT + KONTRAKCIÓ Intracelluláris ciklus Funkcionális szempontból a háztartás alapvető feladata a stabil szívizom kontrakció biztosítása

T-Tubule RyR csatorna A Ca ciklus transzportlépései Na + / pumpa (NCX) 3Na + Na CaX Ryanodin receptor ATP PLB SERCA SERCA

T-Tubule csatorna Ca mozgások a ciklus alatt RyR Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. A stabil Ca ciklus követelményei: 3.Visszavétel 1. Influx = Efflux 2. Ca felszabadulás PLB = Visszavétel SERCA ATP SERCA [ ] i 1.Influx 2.Release Myofilament

A Ca ciklus során fellépő kölcsönhatások SERCA PLB -csatorna NCX Positive feedforward + Negative feed-back + Na + Positive feedforward [ ] i -felszabadulás RyR - Ha a felszabaduló Ca A Ca influx és a Ca eltávlítás (Ca vesztés) - Ha a felszabaduló Ca A Ca influx és a Ca eltávolítás (Ca felvétel) - Stabil állapotban az influx és efflux megegyezik és a felszabadult Ca mennyisége nem változik

A Ca háztartás szabályzása Autoreguláció Vegetatív idegrendszer A Ca háztartás saját szabályozó mechanizmussa A Ca fluxusok interakcióján alapul A Ca háztartás stabilitásának alapja Nem igényel külső beavatkozás (pl. foszforiláció) Egy cikluson belül már érvényesül Szimpatikus és paraszimpatikus hatások Az alapja a foszforilációs állapot változása Néhány egymást követő ciklus alatt érvényesül Az autoregulációval együtt működik

Autoreguláció mechanizmusa Stabil állapot Influx = efflux Instabil állapot Influx >>> efflux Instabil állapot Influx > efflux influx efflux influx efflux influx efflux + - + - + Ha a Ca + release Ca töltődés hirtelen csökken + - + A feed Ca influx back negatív kontrol Stabil a feed-back-je Ca állapot influxon alatt erősödik csökken influx A feed forward Az hatás influx a és Ca az effluxra egyenlő erősödik csökken efflux A fluxusokon Az influx érvényesülő sokkal kissé nagyobb kölcsönhatások mint az efflux megegyeznek felszabadulás Nincs A sejt A gyorsan Ca töltődés, töltődik lassul se Ca Ca-mal vesztés felszabadulás felszabadulás

Egy példa a tiszta autoregulációra: extrasystole Extra stimulus Ineffektív stim. Normál de nagyobb kontrakció Normal ütés Extra ütés Kompenzációs pauza + - + + - + + - +

A háztartás inotrop szabályozása

Adrenerg és muszkarin receptorok a kardiovaszkuláris rendszerben

Főbb szignáltranszdukciós folyamatok α1-r β1-r M 2 -R β1 szignál: Gs-protein Adenilát-cikláz camp PKA target protein α1 szingnál: Gq-protein PLC IP3 + DAG PKC target protein IP3R M 2 szignál: Gi-protein Adenilát cikláz gátlás camp gátlás PKA gátlás

A ciklus inotrópiájának szabályozási pontjai 1. Ca-áram (ICa) 2. SR Ca visszavétel (PLB inhibition) 3. Ca release (RyR) 4. Miofilamentumok Ca szenzitivitása 1. 2. 1. Ca tranziens amplitúdója 2. Kontrakciós erő 3. Ca tranziens relaxációs ideje gyorsul (+ luzitróp hatás) 3. 4. A miofilamentek Ca szenzitivitás csökkenésének az oka a TnI foszforilációja, így gyorsul a Ca leválás. Ez csökkenti a Catranziens amplitúdót, de a gyorsítja a relaxációt. Az amplitúdó csökkentő hatást a másik 3 bőven ellensúlyozza

A ciklus inotrópiájának szabályozási pontjai A sejt Ca szintje fokozódik a megnövekedett Ca influx révén A nagyobb kontrakció a nagyobb mennyiségű felszabadult Ca-nak (ryanodin receptor) és a troponin-i foszforiláció következménye A pozitív inotrópia során létrejövő tachycardia miatt rövidebb az idő Ca visszavételre. Ez fokozott SERCA működés révén válik lehetővé A Ca efflux transzportere (NCX) nem foszforilálódik! A nagyobb transzport a nagyobb felszabaduló Ca nagyobb hajtóere révén jön létre

Az autoreguláció és a foszforilációs mechanizmus együttműködése A foszforiláció csak a csatornák konduktanciáját (vezetőképességét) növeli meg, de nem képes egyensúlyt létrehozni a fluxusok között A fluxusok közötti balansz foszforiláció esetén is az autoreguláció feladata Autoreguláció nélkül a foszforiláció koordinálatlan Ca be- és kiáramláshoz és ritmuszavarokhoz vezetne

III. PRELOAD A szív végdiasztolés rosthosszúságát meghatározó tényezők összessége: azaz a kamrába beáramló vér mennyire feszíti meg a kamrafalat? Ha nő a végdiasztolés hossz, nő a kontrakció = Frank-Starling elv INFLOW RESISTANCE PITVARI KONTRAKCIÓ + KAMRAI COMPLIANCE AFTERLOAD (OUTFLOW RESISTANCE) - + + PRELOAD - FREKVENCIA VÉNÁS VÉRTÉRFOGAT VÉNÁS VISSZAÁRAMLÁS TELJES VÉRTÉRFOGAT LÉGZÉS + IZOMPUMPA GRAVITÁCIÓ VÉNÁS NYOMÁS!!!! (Legfontosabb) + - VÉNÁS COMPLIANCE

IV. AFTERLOAD Azon hatások összessége, amelyek a kamrai kontrakció ellen hatnak! Meghatározói: Aortaimpedancia Kamrai falfeszülés Aortaimpedancia: összkeringési ellenállás. Függ: 1. Teljes perifériás ellenállás, 2. aortafal tulajdonságai, 3. vér viszkozitása. Ha növekszik, nő az afterload is. Kamrai falfeszülés: Az a feszülés, amely szisztole alatt biztosítja a kamrából a vér kiürülését. Ha növekszik, nő az afterload

Mikor lépnek működésbe a külső szabályozó faktorok? A kardiovaszkuláris adaptáció és integráció egyik alapja a kalcium háztartás modulációja!!!!!!!! Fizikai igénybevétel (testmozgás) inotrópia, preload révén Terhesség Hipotenzió (hipovolémia, arrhytmia, kardiogén sokk, ortosztatikus hipotenzió, szívelégtelenség stb.) Hipertenzió (kontrakció, frekvencia, érsímaizom tónus) Szívelégtelenség

III. A háztartás zavarai szívelégtelenségben

Szívelégtelenség definíciója A szívelégtelenség komplex klinikai tünetegyüttes, melynek következtében csökken a kamrai verőtérfogat, és romlik a vénás visszaáramlás. Ezek csökkent miokardiális kontrakcióval, és a relaxáció zavarával párosulhatnak. A folyamat mögött komplex biokémiai, és elektrofiziológiai folyamatok állnak, melyek elősegítik a súlyos ritmuszavarok kialakulását.

ETIOLÓGIA Számos szívbetegség közös végpontja a szívelégtelenség! 3 fő oka van: 1. A kamra túlterhelése Nyomásterhelés (pl.: aortaszűkület) Hipertrófiához vezet. Térfogatterhelés (pl.: mitrális billentyű elégtelenség) A kamra tágul 2. Szívizom vesztés : ischaemia, infarktus, fertőzések, mérgezések 3. Csökkent kamrai töltődés: Egyes arrhytmiák (tachykardia), egyes kardiomiopátiák, pericarditis

KOMPENZÁCIÓS MECHANIZMUSOK SZÍVELÉGTELENSÉGBEN A perctérfogat-csökkenés kompenzálása miatt jönnek létre: 1.Frank-Starling mechanizmus: A kevesebb kipumpált vér miatt a végdiasztolés térfogat megnő, és az ehhez hozzáadódó vér nagyobb kamrai falfeszülést hoz létre 2. Szimpatikus aktiváció: Nő a keringő katekolaminok szintje, a hatás a β1-receptorokon keresztül jön létre. (később deszenzitizálódnak) 3. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer A vese perfúziójának csökkenése váltja ki. Az angiotenzin II. erős érszűkítő hatású 4. Hipertrófia A falvastagság növekedése csökkenti a falfeszülést 5. Megnövekedett arteriovenosus oxigén felvétel

CELLULÁRIS VÁLTOZÁSOK SZÍVELÉGTELENSÉGBEN Szívelégtelenség során, számos sejtszintű változás következik be. Ezen változások a sejtfelszíni, és az intracelluláris csatornaproteineket érintik (főleg). Ezeket a vizsgálatokat különböző (modell állat, módszer) szívelégtelenség modelleken végezték Az adatok között gyakran ellentmondás van!!! Ioncsatornákat érintő változások K+ csatorna downreguláció AP megnyúlás Na+ csatorna downreguláció vezetési sebesség lassul Connexin fehérjéket érintő változások vezetési sebesség lassul Pacemaker áram remodelling Bradycardia Kalcium háztartást érintő változások

háztartást érintő legfontosabb változások szívelégtelenségben T-Tubulus RyR RyR szivárgás NCX Reverz mód NCX NCX 3Na + Forward mód Na + SR PLB SERCA ATP [ ] i Nagyobb NCX aktivitás Csökkent SERCA funkció SR tartalom csökken Myofilament Kontrakció csökken tranziens felszabadulás amplitúdója csökken

Csatorna/transzporter Változás Sz.e-ben Mit okoz? -csatorna RyR-receptor SERCA Nem változik A RyR változatlan, de a calstabin leválik Expressziója csökken ------- Szivárgó az SR-ből diasztole alatt SR tartalma csökken NCX Expressziója növekszik SR tartalma csökken + DAD SR tartalma csökken, mert Szivárgó az SR-ből a RyR-receptoron keresztül Csökkent visszavétel a SERCA-n keresztül Nagyobb NCX aktivitás Csökkent kontrakció

T-Tubulus RyR Aritmogenezis szívelégtelenségben NCX Késői utódepolarizáció (DAD) β-ar NCX Reverz mód NCX 3Na + Forward mód SR Na + PLB Diasztolés szivárgás SERCA K + Na + K-csatorna downreguláció ATP Jelentős akciós potenciál megnyúlás Korai utódepolarizáció (EAD)