A hepatológia aktuális kérdése Lengyel Gabriella Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest
Krónikus vírus hepatitisek Hepatotrop vírusok (HBV, HCV, HDV, HEV) okozta gyulladásos májbetegségek, 6 hónapnál tovább tartanak, és cirrhosishoz, hepatocelluláris carcinomához vezethetnek. Ma a világon 600 millió a HCV (10%), 200 millió a HBV (4%) krónikus fertőzöttek száma.
Krónikus vírus hepatitisek gyakorisága Magyarországon HBV: 50.000 (0.5%) HCV: 70.000 (0.7%) felismert beteg (HCV): 21.000 (30%) évente felismert új beteg: HBV: 80 HCV: 500-700
Hepatitis B vírus szerkezete
A krónikus B hepatitis kezelésének hatékonysága (HBV-DNS negativitás alakulása) SVR % 100 90 80 70 60 50 40 30 IFN = interferon LAM = lamivudin ADE = adefovir 33 36 51 61 67 90? 20 10 0 IFN LAM ADE TELB ENT TENO 0.5-1 év 2 év 1 év 0.5 év kezelés után SVR= tartós virológiai válasz TELB = telbivudin ENT = entecavir TENO = tenofovir
Entecavir Per os adható guanosin analóg DNS polymeráz - gátló (hatékonyabb mint a LAM) LAM - rezisztens mutánsokat is gátol Ma az egyik elsőként választható gyógyszer Dózis: 0.5-1.0 mg/ nap félévig (?) Hatékonysága: HBV - DNS negatív: 50-75% Yao G.: J. Hepatol. 2006. suppl. 2. S189.
Tenofovir disoproxil fumarat Acyclikus nucleotid analóg Beépül a HBV - DNS-be 4 log 10 HBV - DNS szint csökkenést okoz lamivudin - és adefovir - rezisztens HBV - re is hat Dózis: p.o. 300 mg/nap Hatás: 6 hónap után 95% HBV - DNS < 400 copia/ml F van Bömmel et al.: Hepatology, 2006. 44. 318.
Hepatitis C vírus
A New Standard of Care for Chronic Hepatitis C Sustained response rate in naive patients 60 50 40 30 20 10 0 (%) No therapy 0% Monotherapy 48 weeks Monotherapy 24 weeks 6% 16% Combination therapy 48 weeks 41% PEGINTRON Monotherapy 48 weeks 62% Overall: 66 % Gentyp 1: 61 % Genotyp 2-3: 88% 1989 1995 1999 2000 Future 61-88% PEGINTR ON +ribavirin 48 weeks? Source:Combined original data from Poynard et al (1998) and McHutchison et al (1998) + ( modified data after EMEA Approval of PEGINTRON / S-P on 26.May.2000.)
HCV fertőzés kezelése PEG-IFN + ribavirin kombináció PEG-IFN: immunmoduláns antiviralis és antiproliferativ hatású cytokin Ribavirin: szintetikus guanosin analóg antiviralis + immunmoduláns IFN-nal szinergista hatású
Tartós virológiai válasz (SVR) krónikus C hepatitisben a hazai országos program három időperiódusában SVR % 50 45 40 35 30 25 20 ITT - intent-to-treat = összes elkezdett kezelésre PP - per-protocol = befejezett kezelésre Standard IFN IFN + RBV 30 31 23 23 18 PEG-IFN + RBV 44 15 10 5 0 1998 (n = 290) 1999-2002 (n = 1228) 2003-2004 (n = 887) Pár A. et al 2007.
A proteázgátlás helye a HCV replikáció folyamatában (+)RNA 1. Binding and internalisation 7. Assembly and release 2. Release and uncoating (+)RNA 6. Replication 3. IRES mediated translation (-)RNA 4.Polyprotein processing 5. Membraneous web formation Endoplasmic reticulum Adapted from Moradpour D. et al. Nat Rev Microbiol 2007;5:453-63
Mi pontosan az NS3 szerepe? HCV polyprotein feldolgozása 5 UTR Structural Proteins Non-structural Proteins 3 UTR NS3 Protease Serine protease 4 helyen vágja a nem struktúrális poliprotein láncszakaszt Helikáz aktivitással is rendelkezik, melyre az RNS polimerizáció szakaszában van szükség az NS4A cofactorral együtt működőképes Aktivitása nélkülözhetetlen a HCV replikációjához Az aktív helye sekély, és hydrophob Tellinghuisen TL, et al. J Virol. 2007 September; 81(17): 8853 8867.
Direct-acting antivirals, DAA Asselah T. et al. Liver International 2012.
HCV-specifikus enzym-inhibitorok NS3 proteáz - gátló: Boceprevir NS3/NS4A proteáz - gátló: Telaprevir
Boceprevir (SCH503034) szerkezete: peptidomimetikus ketoamid hatásának módja: reverzibilisen kötődik a HCV NS3 szerin proteáz-ának aktív helyéhez, és annak működését gátolja 1. Kwo PY. et al Lancet 2010;376:705. 2. Schiff E. et al J Hepatol 2008;48:S46.
NS3 proteáz-gátló Boceprevir Jelentős antivirális hatás már 24 óra után peros napi 3 x 400-800 mg dózisban "Lead-in : 4 hét PEG-IFN + RBV bevezető kezelés után SVR 44 hét Boceprevir + PEG-IFN + RBV 74% ----------------------------------------------------------------------------------------- "No Lead-in : 48 hét Boceprevir + PEG-IFN + RBV 68% Standard th: 48 hét PEG-IFN + RBV 38% Kwo P. J. Hepatology. 2008. 48. suppl. 2. S372.
Naiv betegek SVR és relapszus ráta p <0.0001 SVR Relapszus Ráta 125 311 p < 0.0001 37 162 211 316 213 311 21/232 18/230 Relapszus: a gyógyszeres kezelés befejezésekor detektálhatatlan HCV-RNS szinttel rendelkező betegek közül azok a betegek relabálnak, akiknek 24 héttel a kezelés befejezése után ismét kimutatható a vérükből a HCV-RNS. Relapszus ráta: azon betegek aránya a kezelés végén kimutathatatlan HCV-RNS szinttel rendelkező betegekhez képest, akik a kezelés végén negatívok voltak, de a kezelés befejezése utáni 24. héten pozitívvá váltak Poordad et al N Engl J of Med, 2011;364 (13) nonblack populáció ITT analízis
Újrakezelt betegek: SVR és relapszus ráta Bete egek % 100 80 60 40 20 21 p <0.0001 p < 0.0001 59 32 66 15 12 SVR Relapszus Ráta 0 17 80 8 25 95 162 17 111 107 161 14 121 PR 48 BOC RGT BOC/PR48 BOC RGT: response guided therapy Bacon et al N Engl J Med 2011;364:1207-17
A boceprevir hármas kombinációban hatékony újrakezelt előrehaladott fibrosis stádiumú betegeknél F3 és F4 betegek SVR (%) 2/15 14/32 21/31 Magasabb SVR a hosszabb kezeléssel BOC/PR BOC = boceprevir; PR = pegylated interferon + ribavirin; RGT = response guided therapy; SVR = sustained virologic response a SVR defined as undetectable plasma HCV-RNA at follow-up week 24. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207 1217. 20
SVR a 8. heti vírusválasz alapján Nem detektálható >3 log HCV-RNS csökkenés <3 log HCV-RNS csökkenés SVR (%) 0 N= 40/47 16/47 0/5 65/73 28/79 0 0/17 F3 BOCEPREVIR+ PR F4 PR: Peg IFN+ ribavirin Vierling JM, et al. Journal of Hepatology, Volume 58, Supplement 1, April 2013, S576-S577
NS3/4A proteáz gátló Telaprevir P.o. 3 x 750 mg/nap dózisban 2 héten belül PEG-IFN + RBV kombinációban - 5.0 log 10 HCV RNS csökkenéshez vezetett Telaprevir 12 hét + PEG-IFN α-2a + RBV kombinációban a 24 hét P/R kezelés Hatása: SVR: 69% (RVR: 81%, EVR: 80%) Reesink HW. Gastroenterology. 2006. 131. 997-1002.
ADVANCE : SVR rates with telaprevir-based therapy versus PR alone 79* n/n = PR48 166/361 T12/PR 285/363 *p<0.0001 T12/PR vs PR48 (79% versus 46%) in ADVANCE SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Telaprevir EU SmPC
OPTIMIZE: SVR12 by liver fibrosis stage SVR12 (%) 213/264 209/268 61/105 61/103 F0 F2 F3/F4 Buti M, et al. Poster presented at AASLD 2012:LB-8
REALIZE (telaprevir): SVR in partial responders Fibrosis stage F0 F2 1 Genotype 1b 2 SVR (% %) SVR (% %) 3/17 36/47 1/10 27/40 PR48 Pooled T12/PR48 PR48 Pooled T12/PR48 1. Pol S, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1):374A 2. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3
REALIZE (telaprevir): SVR by baseline fibrosis stage and prior response to PR Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 SVR (%) n/n= 12/38 145/167 2/15 53/62 1/15 48/57 3/17 36/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 16/38 1/10 7/50 Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Pol S, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1):374A
Mellékhatások Telaprevir: 1 Boceprevir: 2 Anemia Nausea Rash, pruritus Anorectal signs/symptoms Diarrhoea Anemia Nausea Dysgeusia Neutropenia Headache 1. Telaprevir EU SmPC; 2. Boceprevir EU SmPC
Hemoglobin shifts on telaprevir and boceprevir treatment 160 Mean Hb values over time in TVR phase II and III placebo-controlled studies 160 Mean Hb values over time in BOC SPRINT 1/2 and RESPOND-2 studies Mean +/ SE (g/l) 150 140 130 120 T12/PR (n=1345) Pbo/PR48 (n=764) Mean +/ SE (g/l) 150 140 130 120 BOC/PR (n=1548) Pbo/PR48 (n=547) 110 110 BL 2 4 6 8 10 1214 16 20 24 28 36 48 BL 2 4 6 8 10 12 16 20 24 30 36 42 48 Weeks Weeks Telaprevir and Boceprevir FDA Advisory Committee briefing documents Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Grading and description of rash Mild rash Moderate rash Severe rash Localised skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body) 38,8% Diffuse rash involving 50% of body surface area 13.8% Extent of rash >50% of body surface area or with: Significant systemic symptoms Mucous membrane ulceration Target lesions Epidermal detachment 4,8% Telaprevir FDA Advisory Committee briefing document, 2011; Telaprevir EU SmPC
Mennyi időnk van? cirrhotikus betegek esetén Összhalálozás Májbetegséggel kapcsolatos halálozás Van der Meer AJ et al. JAMA 2013
A májbetegség szövődményeinek előfordulása jelentősen csökkent az SVR-t elért betegeknél és gyakoribb volt a nem kezelt betegeknél az SVR-t nem elérőkhöz hasonlítva untreated Absence from HCC/liver complications SVR Absence from overall death Cumulative risk of HCC and liver complications (quantitative using Cox) Aleman et al, Clinical Infectious Diseases 2013
A fibrózis visszafordíthatósága lehetségesnek tűnik Ambrosio et al. Hepatology 2012
Incidence of HCC in patients with advanced fibrosis with/without SVR HCC (%) 100 80 60 40 20 5-year occurrence SVR: 9.2% (95% CI: 0.0% to 19.6%) No SVR: 13.1% (95% CI: 7.6% to 18.6%) P = 0.192 (log likelihood) No SVR SVR 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years No SVR At risk 337 259 188 153 117 90 71 43 30 Events 0 5 8 13 18 22 27 29 30 SVR At risk 142 76 48 35 24 14 8 6 5 Events 0 0 1 1 3 3 3 3 3 8 CI: confidence interval; HCC: hepatocellular carcinoma Veldt BJ, et al. Ann Intern Med 2007;147:677 84
A C-hepatitis májon kívüli megjelenései Haematological Mixed cryoglobulinemia Aplastic anaemia Immun thrombocytopenia Non-Hodgkin s b-cell lymphoma Dermatological Porphyria cutanea tarda Lichen planus Prurigo Cutaneous necrotising vasculitis Renal Glomerulonephritis Nephrotic syndrome Endocrine Anti-thyroid antibodies IR, Diabetes mellitus Salivary Sialadenitis Sicca syndrome Ocular Corneal ulcer Uveitis Vascular Necrotising vasculitis Polyarteritis nodosa Pulmonary fibrosis Raynaud s syndrome Neuromuscular Weakness/fibro-myalgia Peripheral, Central neuropathy Arthritis/arthralgia Autoimmune Phenomena CREST syndrome Granuloma Autoantibodies Módosítva: Hadziyannis: J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998.
Bőrelváltozások Porphyria cutanea tarda Prurigós papulák Membranoproliferatív glomerulonephritis vasculitis,cryoglobulinémia
Direkt ható proteáz - gátló antivirális szerek hatékonysága HCV G1 betegeknél Még nem kezelt betegek Korábban sikertelenül kezeltek 100 1,5-2-szeres hatékonyság 100 3-3,5-szeres hatékonyság Tartós vírusmente esség (%) 80 60 40 20 38-44% 63-75% 80 60 40 20 17-21% 59-66% 0 PegIFN+RBV PegIFN+RBV + proteáz-gátló 0 PegIFN+RBV PegIFN+RBV + proteáz-gátló 1) Poordad F et al. NEJM 2011;364:1195-1206. 2) Bacon BR et al. NEJM 2011;364:1207-1217. 3) Jacobson IM et al. NEJM 2011;364:2405-2416. 4) Zeuzem S et al. NEJM 2011;364:2417-2428.
Mérsékelt fibrózis regressziója HCV sikeres kezelését követően Ke ezelés előtt: Isha ak score F2-3 Kezelés után N=37 Követési idő: 48-76 hónap Fibrózis javult: 29/37 betegnél (78%) George SL. Hepatology. 2009. March. 49(3). 72.
Előrehaladott fibrózis regressziója HCV sikeres kezelését követően Kez zelés előtt: Ishak score F4-6 Kezelés ut tán N=12 Követési idő: 48-76 hónap Fibrózis javult: 10/12 betegnél (83%) George SL et al. Hepatology. 2009. March. 49(3). 72.
A HCV sikeres kezelésével megelőzhető a májrák A májrák kumulatív gyakorisága HCV miatt PegIFN+RBV-nel kezelt F3/F4 betegeknél Hepatocellularis carcin noma (%) Sikertelen kezelés Veszélyeztetett betegek Idő (év) SVR Nincs SVR Cardoso AC et al. J Hepatol. 2010. 52. 652-567.
Indication for the initiation of DAA treatment INDICATION DAA in combination with PR is indicated for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in patients with compensated liver disease Patients with Child-Pugh class A Not recommended for patients with Child-Pugh B or C score 7 or decompensated liver disease Recommended baseline laboratory values Baseline Hb levels: 12 g/dl (females) 13 g/dl (males) Baseline platelet count 90,000 /mm 3 Absolute neutrophil counts 1,500/mm 3 Albumin level: 35 g/l Telaprevir EU SmPC
Key information to discuss with a patient before starting treatment 4 3 2 1 Treatment management Side effect management Drug interactions (list) Importance of adherence Increase SVR, resistance, stopping rules Explain the treatment Results (SVR), risk of failure Dosing and administration Explain the disease and need for treatment Prognosis (fibrosis, disease progression) Absence of contra-indication Frequent visits and monitoring (agenda)
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 adherencia SVR N = 131# N = 147## Garcia Retortillo és mtsai: Hepatology, 2008, 48 (Suppl. 2), S 294 # hepatológusok, gyógyszerészek, nővérek, psychológusok konzultációja ## gyógyszert felíró orvos információja
Future regimens targeting prior partial responders and potential EU approval timeline DAA + PR (2014 2015) IFN-free (2015 2016) QUAD (2015 2016) TMC 435 (simeprevir) Treatment-naïve and treatment-experienced BI201335 (faldaprevir) G1b Treatment-naïve and treatment-experienced BMS 790052 (daclatasvir) G1b (mainly) treatment-naïve patients and prior relapsers GS 7977 (sofosbuvir) Treatment-naive patients GS 7977/GS 5885 (ledipasvir) FDC ± RBV Treatment-naïve and treatment-experienced ABT 450/r/ABT 267 FDC + ABT 333 ± RBV Treatment-naïve and treatment-experienced BMS 790052 (daclatasvir) + asunaprevir G1b treatment-naïve patients, prior partial and null responders, IFN ineligible/intolerant Faldaprevir + BI207127 + RBV G1b treatment-naïve patients including IFN intolerant BMS 790052 (daclatasvir) + asunaprevir + PR Partial and null responders FDC: fixed-dose combination