Antidepresszívumok, depresszió és öngyilkosság

Antidepresszívumok, depresszió és öngyilkosság Rihmer Zoltán 1,2 1 Semmelweis Egyetem, Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Budapest 2 Országos Pszichiátriai és Addiktológiai Intézet, Öngyilkosságkutató és Prevenciós Laboratórium, Budapest Célkitűzés: Az antidepresszívumok, depresszió és öngyilkosság komplex kapcsolatának elemzése. Módszer: Az elmúlt 15 év e témakörben megjelent hazai és angol nyelvű nemzetközi szakirodalmának feldolgozása. Eredmények: A nagy betegszámra kiterjedő retrospektív és prospektív, naturalisztikus ( real life ) vizsgálatok eredményei szerint az antidepresszívumok és hangulatstabilizálók a nem kezelt unipoláris depressziós és bipoláris betegekhez képest mintegy 80 százalékkal csökkentik a befejezett öngyilkosságok és öngyilkossági kísérletek számát. Ez az öngyilkosság-megelőző hatás nagyságrenddel nagyobb, mint az antidepresszívumok hatékonyságát vizsgáló fázis II/III randomizált, placebo kontrollált vizsgálatokban észlelt, az antidepresszívumok szedése mellett a placebóhoz képest kismértékben gyakoribb szuicid magatartás. Legújabb adatok szerint ezen veszélyeztetett, kislétszámú betegcsoport a klinikai kép alapján kiszűrhető, és specifikus farmakoterápiával eredményesen kezelhető. Következtetés: Az antidepresszívumok szedése mellett ritkán jelentkező öngyilkos magatartás legtöbbször az antidepresszív hatás hiányával függ össze, és csak igen ritkán vezethető vissza az antidepresszívum provokáló szerepére; ez utóbbi többnyire a bipoláris depreszszió antidepresszív monoterápiája során alakul ki. Szakszerű alkalmazás mellett az antidepresszívumok és a hangulatstabilizáló gyógyszerek az affektív betegek öngyilkosságának prevenciójában kulcsfontosságú szerepet játszanak. (Neuropsychopharmacol Hung 2013; 15(3): 157-164) Kulcsszavak: antidepresszívumok, bipoláris betegség, depresszió, öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, öngyilkosság megelőzése Bár a depresszió és öngyilkosság szoros kapcsolata régóta ismert, és a több mint 50 éve forgalomban lévő antidepresszívumok manapság a fejlett egészségügyi ellátással rendelkező országokban a leggyakrabban felírt gyógyszerek közé tartoznak, az antidepresszívumok és öngyilkosság kapcsolata csak az utóbbi egy-másfél évtizedben került a pszichiátria és időnként sok félreértést okozva a laikus közvélemény érdeklődésének homlokterébe. A pszichiátriai betegek kezelése során a mindennapi gyakorlatban a cél a teljes klinikai gyógyulás és a lehető legjobb életminőség elérése, a terápia legfontosabb és leglátványosabb hatékonysági mutatója az öngyilkos magatartás, illetve ennek megelőzése. Mind a befejezett öngyilkosság, mind pedig az öngyilkossági kísérlet legfontosabb rizikófaktora az aktuálisan fennálló (kezeletlen) major depressziós epizód, különösen, ha a beteg anamnézisében megelőző öngyilkossági kísérlet is szerepel, és ha kedvezőtlen pszichoszociális tényezők is jelen vannak (Coryell és Young, 2005; Rihmer, 2007). Hangulatzavarban szenvedők körében az öngyilkosság okozta mortalitás 5-15% közé tehető, ugyanez az arány a pszichiátriai osztályon kezelt depressziós betegek között 15-20% között mozog, és a kezeletlen affektív betegek szuicid rátája 20-25-szöröse a populációénak (Bostwick és Pankratz, 2000). Prospektív és retrospektív klinikai vizsgálatok ismételten megerősítik azt a klinikai megfigyelést, miszerint az öngyilkosságot az unipoláris major depressziós és bipoláris betegek csaknem kizárólag a súlyos major depressziós vagy kevert epizód során követik el, míg a cselekményre szinte soha nem kerül sor az eutímia vagy eufóriás mánia alatt (Leon et al., 1999a; Rihmer, 2007; Rouillon et al., 1991; Valtonen et al., 2007). Mindezek tehát arra utalnak, hogy az öngyilkos magatartás a hangulatzavarban szenvedők körében mind az epizód pólusától (depressziós vagy kevert epizód), mind annak súlyosságától függ. Éppen ezért a hangulatzavarok esetében Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám 157

ö s s z e f o g l a ló kö z l e m é n y Rihmer Zoltán a helyes diagnózis mihamarabbi felállítása, továbbá az ennek megfelelő (gyógyszeres és nem gyógyszeres) kezelés, illetve az eutím (tünetmentes) állapot stabilizálása az öngyilkosság megelőzése szempontjából is kiemelkedő szereppel bír. Mivel a szuicídiumot megkísérlők és a befejezett öngyilkosságot elkövetők 50-66%-a felkeresi háziorvosát vagy pszichiáterét a cselekményt megelőző 4 hétben (Luoma et al., 2002; Pirkis és Burgess, 1998), ezért nemcsak a pszichiáterek, hanem az alapellátásban dolgozó orvosok szerepe is fontos e téren. Ugyanakkor, mivel az öngyilkosság rendkívül komplex, multikauzális jelenség, még a depressziós betegek öngyilkosságának megelőzésében is rendkívül fontos szerepe van a nem farmakológiai, pszichoszociális intervencióknak (Mann et al., 2005; Fleischmann et al., 2008; Hawton és van Heeringen, 2009). Jelen közleményünkben az antidepresszívumok és hangulatstabilizátorok szerepét foglaljuk össze az affektív betegségben szenvedők szuicídiumának megelőzésében. Antidepresszív farmakoterápia és szuicid magatartás unipoláris major depresszióban: Randomizált kontrollált vizsgálatok Bár a súlyos, de tartós kezelésben nem részesülő unipoláris major depressziós betegek 15-19%-a öngyilkosságban hal meg, és az öngyilkosok 65-75%-a (többnyire nem kezelt) major depresszióban szenved halála idején, meggyőző adatok bizonyítják, hogy az unipoláris depresszió eredményes akut és hosszútávú kezelése lényegesen (mintegy 80%-kal) csökkenti a további öngyilkossági kísérletek és a befejezett szuicídiumok számát (Leon et al., 1999a; Mann et al., 2005; Simon et al., 2006b; Gibbons et al., 2007a). Zisook és mtsai vizsgálatában (Zisook et al., 2009) a szuicid gondolatokkal küszködő major depressziós betegek közül a remitterek 91 százalékánál, a lényegesen javult, de remissziót el nem érők 68 százalékánál szűnt meg a szuicid késztetés a 8 hetes antidepresszív kezelés végére, míg a nonreszponderek öngyilkossági késztetése nem változott (Zisook et al., 2009). Kétségtelen azonban, hogy miközben evidenciának számit, hogy a súlyos, szuicidális depressziós betegeknél az antidepresszív farmakoterápia hatására bekövetkező javulással párhuzamosan csökken, illetve megszűnik a szuicid késztetés (Rihmer és Akiskal, 2006; Rihmer, 2007; Zisook et al., 2009), az unipoláris major depresszió antidepresszív farmakoterápiáját célzó randomizált, placebo-kontrollált tanulmányok adatai szerint az ilyen vizsgálatokban egyébként igen ritkán előforduló szuicid események a placebót kapó betegekhez képest valamivel gyakrabban lépnek fel az aktív készítményt szedők között (Khan et al., 2000; Khan et al., 2001; Khan et al., 2003; Whittington et al., 2004). Khan és mtsai (Khan et al., 2000; Khan et al., 2001; Khan et al., 2003) kilenc, az FDA-hoz benyújtott randomizált, kontrollált antidepresszív vizsgálat (összbetegszám: 48.277) adatait elemezve azt találta, hogy az SSRI-t, egyéb antidepresszívumokat és placebót kapó betegek között az évente elkövetett befejezett öngyilkosságok aránya 0.58, 0.76 és 0.45% volt. Hasonló eredményekre jutottak Whittington és mtsai is (Whittington et al., 2004) a szuicid kísérleteket illetően gyermek és serdülőkori depressziós betegeken végzett randomizált vizsgálatok összesítésekor, bár szerencsére ezen vizsgálatokban befejezett öngyilkosság nem fordult elő. Ezek a közlések sok félreértéshez vezettek, elsősorban a kérdéssel kapcsolatos elmélyült ismeretek híján lévő, depressziós betegeket nem látó és nem kezelő, antidepresszívumok felírására nem jogosult, többnyire nem pszichiáter szakemberek között azt a téves képzetet sugallva, miszerint az antidepresszívumok alkalmazása mellett több az öngyilkosság, mint az antidepresszívumok használata nélkül. Ez a felvetés eleve képtelenség (ha így lenne, az antidepresszívumokat régen betiltották volna), amit a későbbiekben részletezendő vizsgálatokon kívül már első megközelítésben is könnyen cáfolnak azon adatok is, amelyek szerint az utóbbi 20-30 évben a legtöbb európai országban az öngyilkossági halálozás folyamatosan és lényegesen (20-65 százalékkal) csökkent, mialatt az antidepresszívumok használata 3-10-szeresére emelkedett. Magyarországon a jelzett idő alatt a szuicid ráta folyamatosan, közel 50 százalékkal csökkent, miközben az antidepresszívumok forgalma fokozatos emelkedést mutatva tízszeresére nőtt (Rihmer és Akiskal, 2006; Rihmer et al., 2013; Dome et al., 2011; Ludwig et al., 2009). Az előbbiekben említett vizsgálatok (Khan et al., 2000; Khan et al., 2001; Khan et al., 2003; Whittington et al., 2004) eredményei tehát semmiképpen sem vonatkoztathatók a klinikai gyakorlatban megjelenő és gyógyszeres (sokszor osztályos) kezelést igénylő, gyakran súlyosan depressziós és szuicid tendenciákkal jellemzett betegekre, hiszen ezen betegek a randomizált kontrollált vizsgálatokba nem kerülnek bevételre (Zetin és Hoepner, 2007). Figyelembe véve, hogy az antidepresszív kezelés igen csak ritkán, de képes az öngyilkossági tendenciák mobilizálására (szemben a placebóval), az antidepresszívumok ritkán ronthatják a depressziót és ezáltal növelhe- 158 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám

Antidepresszívumok, depresszió és öngyilkosság ö s s z e f o g l a ló kö z l e m é n y tik az öngyilkossági gondolatok vagy cselekmények előfordulását az arra érzékeny egyénekben, bár ez a negatív hatás nagyságrendjét illetően jóval kisebb, mint az eredményes antidepresszív farmakoterápia szuicídiumot megelőző hatása (Khan et al., 2003; Whittington et al., 2004; Rihmer és Akiskal, 2006; Rihmer, 2007; Simon et al., 2006b; Zisook et al., 2009). Míg a randomizált, kontrollált vizsgálatokban az antidepresszív monoterápia kb. 0.5%-ról 0.8%-ra növeli a szuicid magatartás esélyét, addig a reális klinikai gyakorlatban jelentkező, és a depressziós betegek legalább 30%-át kitevő szuicidális páciensekben az antidepresszívumok kb. 30%-ról 5-6%-ra (tehát több mint 80%-kal) csökkentik az öngyilkossági rizikót (ld. később). Farmakoterápia és öngyilkos magatartás major affektív betegségekben: nem kontrollált, naturalisztikus ( real life ) vizsgálatok Számos, nagy beteganyagra kiterjedő, retrospektív és prospektív, naturalisztikus és obszervációs, hosszútávú vizsgálat, amelyek többnyire súlyos, szuicídiumot gyakran megkísérlő uni- és bipoláris, általában hospitalizált depressziós betegekről szólnak, igazolták, hogy a hosszútávú farmakoterápiában (antidepresszívumok és/vagy hangulatstabilizálók) részesülő betegek esetén az öngyilkossági kísérlet és a befejezett öngyilkosság aránya lényegesen alacsonyabb, mint a kezelésben nem részesülő betegeké. A depressziók eredményes akut és főleg hosszútávú kezelése tehát az öngyilkosság megelőzésének egyik leghatékonyabb eszköze. Unipoláris depresszió, antidepresszívumok és szuicid magatartás Leon és munkacsoportja a National Institute of Mental Health által támogatott depresszióvizsgálatban (Leon et al., 1999b) 643 unipoláris major depresszióban szenvedő beteg esetében elemezték az öngyilkos magatartás (öngyilkossági kísérlet és befejezett öngyilkosság) gyakoriságát 1988 és 1994 között. A 643 betegből 185 (29%) kapott fluoxetint, 226 (35%) egyéb típusú antidepresszív kezelésben részesült (imipramin-ekvivalencia minimum 100 mg/nap). 232 beteg (36%) egyáltalán nem kapott antidepresszívumot. A betegek több mint háromnegyede megelőzőleg már részesült pszichiátriai osztályos kezelésben, az átlagos követési idő 4.4 év volt. A szerzők azt találták, hogy a nem, kor, beválasztáskori diagnózis, pszichopatológia és korábbi szuicid kísérletek számának kontrollálása után az öngyilkos magatartás a fluoxetin kezelés hatására 56%-kal, míg az egyéb típusú antidepresszív kezelés következtében 40%-kal csökkent. A szuicid kockázat csökkenése annak ellenére fennállt, hogy a fluoxetint vagy egyéb típusú antidepresszívumot szedők sokkal több megelőző depressziós epizódról számoltak be a vizsgálat kezdetén, mint az antidepresszív kezelésben nem részesülők (Leon et al., 1999b). Yerevanian és mtsai (Yerevanian et al., 2004) 521 unipoláris major depressziós és/vagy disztímiás betegnél hasonlították össze a szuicid magatartás arányát a hosszútávú antidepresszív (SSRI és TCA) kezelés során, illetve annak abbahagyását követően. A követési idő hossza átlagosan 24 hónap volt (6-132 hónap). A vizsgálat teljes időtartama alatt 4 öngyilkosság és 27 öngyilkossági kísérlet fordult elő, valamint 99 esetben került sor hospitalizációra szuicid tendencia miatt. Az antidepresszívum abbahagyását követően az öngyilkos események aránya közel ötszörösére emelkedett. Csak a befejezett öngyilkosságokat figyelembe véve ez az emelkedés 16-szoros. Az összes szuicid eseményre vonatkozólag a TCA kezelés 81, míg az SSRI kezelés 77%-kal csökkentette az öngyilkos események bekövetkeztét, amely arányok arra utalnak, hogy mind a TCA, mind az SSRI kezelés lényeges protektív szereppel bír az öngyilkos esemény bekövetkeztét illetően. Németország 12 különböző pszichiátriai osztályán major depresszió miatt kezelt 1014 beteg 3.2 százalékánál észleltek az antidepresszív terápia megkezdése után de novo jelentkező szuicid gondolatokat, 14.7 százalékban a már megelőzőleg is fennálló szuicid gondolatok fokozódását detektálták, míg az öngyilkossági gondolatok/késztetés jelentős csökkenése, illetve megszűnése a betegek 91 százalékánál volt megfigyelhető (Seemuller et al., 2009). A lítium jelentős antiszuicidális hatással bír, amely hatás a bipoláris zavarokon túl unipoláris depreszszióban is megmutatkozik. Nyolc klinikai vizsgálat adatainak összegyűjtött elemzése (az elemzésben 329 unipoláris depresszióban szenvedő beteg adatai is szerepeltek) arra utal, hogy lítiumkezelés (átlagos kezelési időtartam: 4.6 év) mellett a befejezett öngyilkosságok aránya 85%-kal volt alacsonyabb, mint a lítiumkezelés nélküli esetekben (átlagos megfigyelési időtartam: 6.3 év) (Guzzetta et al., 2007). Hasonló eredményekről számoltak be Lauterbach és mtsai (Lauterbach et al., 2008) akik nyílt, randomizált, placebokontrollált, 1 éves követéses vizsgálatunkban azt találták, hogy az öngyilkossági kísérletet elkövető depressziós betegek Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám 159

ö s s z e f o g l a ló kö z l e m é n y Rihmer Zoltán közül azok, akik hosszútávú rutin kezelés mellé lítiumot is kaptak, egy sem halt meg öngyilkosság miatt, míg a lítiumkezelésben nem részesülőknél ez az arány 3.6% volt. Gibbons és munkatársai (Gibbons et al., 2007b) az öngyilkossági rátát vizsgálták 226000 olyan veterán esetében, akiknél 2003 vagy 2004 során unipoláris depressziót diagnosztizáltak, de akiknél 2000 és 2002 között a depressziós panaszok nem álltak fenn. A vizsgálat eredményei szerint az öngyilkossági ráta lényegesen alacsonyabb volt az antidepresszívummal kezeltek körében, mint az azt nem kapók között. Sőt, az SSRI-val és TCA-val történő kezelés hatására az öngyilkossági ráta csökkenése szignifikáns volt. Mindezeken túl az SSRI-val történő kezelés a felnőttek körében szignifikáns védőfaktornak bizonyult az öngyilkossági kísérletekkel szemben is. Unipoláris major depresszióban vagy disztímiában szenvedő 65103 beteg 82000 kezelési epizódjának (SSRI és egyéb antidepresszívumok) vizsgálata során Simon és munkatársai (Simon et al., 2006a) az antidepresszív terápia megkezdését követő 6 hónap során 31 befejezett öngyilkosságot (0.05%) és 76 súlyos öngyilkossági eseményt (0.12%) találtak. A szerzők mindezen túl arra is felhívták a figyelmet, hogy az öngyilkossági kísérletek aránya 2.5-ször nagyobb volt az antidepresszív kezelés megkezdését megelőző hónap során. Ez az arány a gyógyszeres terápia megkezdését követően igen jelentős és progresszív csökkenésnek indult. Mivel a fentiekben említett klinikai vizsgálatok során nem lehetséges a sikeresen vagy kevésbé sikeresen kezelt betegek szétválasztása, csakúgy, mint a gyógyszerszedési hajlandóság megítélése az öngyilkos cselekményt közvetlenül, illetve pár nappal/héttel megelőzően, ezért az öngyilkossági magatartásban megnyilvánuló különbség az eredményesen és a nem eredményesen kezelt, illetve gyógyszert nem szedő betegek között még nagyobb lehet. Regiszteren alapuló, megfigyeléses kohorszvizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a korábban unipoláris depresszió diagnózissal pszichiátriai osztályon kezelt betegek közül azoknál, akik a kórházi elbocsájtást követően tovább folytatták az antidepresszív farmakoterápát, a befejezett öngyilkosság aránya jelentősen csökkent azokhoz képest, akik otthon a gyógyszer szedését abbahagyták, és minél hosszabb volt az antidepresszívummal történő kezelés, annál alacsonyabb volt a betegek szuicid halálozása (Sondergard et al., 2007; Tiihonen et al., 2006). A nem placebo-kontrollált, naturalisztikus vizsgálatok eredményeinek összesítése is azt mutatja, hogy az antidepresszívumok mellett ritkán jelentkező gyakoribb szuicid magatartás elsősorban a 25 év alatti betegeknél fordul elő (Barbui et al., 2009). Ez azért nem meglepő, mivel a korai kezdetű major depressziós betegek döntő többsége bipoláris depressziót jelent, és az antidepresszív monoterápia (amely csak unipoláris depresszióban indikált) ronthatja a bipoláris depreszsziót és ezáltal ritkán fokozhatja a szuicid késztetést. Ez a nemkívánatos hatás a bipoláris depresszióban szükséges speciális farmakoterápiával (hangulatstabilizáló antidepresszívum nélkül vagy azzal együtt) megelőzhető (Akiskal et al., 2005; Rihmer és Akiskal, 2006; Rihmer és Gonda, 2011; Musil et al., 2013). Az antidepresszív farmakoterápia mellett fellépő szuicid késztetés nem feltétlenül jelent oki kapcsolatot. Antidepresszív gyógyszeres kezelésben részesülő, osztályon kezelt 269 major depressziós betegnél az esetek 51 százalékában észleltek öngyilkossági gondolatokat, de ez csak igen ritkán (16 százalékban) jelentkezett az antidepresszív gyógyszerelés megkezdése után, és elsősorban a később nonreszpondernek bizonyulóknál volt megfigyelhető. Az antidepresszív terápia mellett fellépő szuicid gondolatok négyszer gyakoribbak voltak bipoláris, mint unipoláris depresszióban (27% vs. 7%) (Musil et al., 2013). Az antidepresszívumok öngyilkosság-megelőző szerepét összehasonlítva a hatékony kezelés előtti időkben (1930-1939), az ECT alkalmazásának időszaka alatt (1940-1959) és az antidepresszívumok használatának idején (1960-1992) a depressziós betegek öngyilkossági rátáinak progresszív és szignifikáns csökkenése tapasztalható (hatékony kezelés előtti éra: 6.3, ECT éra: 5.7, és antidepresszív éra: 3.3.per 1000 beteg/év) ami egyértelműen a farmakológiai kezelés jótékony hatásának köszönhető (O Leary et al., 2001). Ezt a kapcsolatot támasztja alá továbbá az a tény is, hogy azokban az országokban, ahol az antidepresszívumok felírása 3-8-szorosára nőtt, a nemzeti öngyilkossági ráta jelentős mértékű csökkenését tapasztalták (Ludwig és Marcotte, 2005; Rihmer és Akiskal, 2006), ami arra utal, hogy ez a pozitív hatás már az átlagpopuláció szintjén is megmutatkozik. Ugyanakkor sajnos az antidepresszív kezelés még mindig nem jut el minden érintett beteghez, ami megakadályozza az öngyilkossági ráta további csökkenését. Ennek oka minden bizonnyal lakosság a depresszióval kapcsolatos hiányos ismeretei, de szerepet játszik a gyógyszerszedéssel való együttműködés alacsony aránya, illetve sokszor a kelleténél alacsonyabb adagok alkalmazása (Biddle et al., 2008; Ludwig és Marcotte, 2005; Rihmer és Akiskal, 2006; Simon et al., 2006a; Wheeler et al., 2008). 160 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám

Antidepresszívumok, depresszió és öngyilkosság ö s s z e f o g l a ló kö z l e m é n y Bipoláris betegség, pszichofarmakoterápia és szuicid magatartás Korábban pszichiátriai osztályon kezelt, 186 unipoláris major depresszióban és 220 bipoláris zavarban szenvedő betegre kiterjedő, 34-38 éves naturalisztikus követéses vizsgálatában Angst és munkatársai (Angst et al., 2002) azt találták, hogy a hosszú távú farmakológiai kezelésben (lítium, antidepresszívumok és antipszichotikumok) részesülő páciensek 4-5 évvel tovább éltek, valamint esetükben az öngyilkossági ráta is lényegesen alacsonyabb volt a nem kezelt unipoláris depressziósoknál észlelt arányokhoz képest (7.1% vs. 18.1%). A befejezett öngyilkosságok előfordulása szintén hasonló arányú töredéke volt a nem kezelt bipoláris betegeknél a kezeltekéhez képest (5.2% vs. 13.1%). Egy 45 randomizált, kontrollált és nyílt klinikai vizsgálat meta-analízise során (beleértve 34 olyan vizsgálatot, amelyek lítium nélküli követések adatait is tartalmazták) Baldessarini és munkatársai (Baldessarini et al., 2006) több mint 33000 beteg kórtörténetét (85229 beteg-év) tekintettek át, és azt találták, hogy unipoláris és bipoláris betegekben hosszú távú lítium kezelés mellett az öngyilkossági kísérletek és befejezett öngyilkosságok aránya több mint 80%-kal csökkent. A csökkenés hasonló volt a bipoláris és unipoláris betegeknél. Lítium kezelés mellett az öngyilkossági kísérletek befejezett cselekménybe történő átfordulásának aránya 2.5-ször csökkent, ami arra utal, hogy a lítium hatására csökkent az öngyilkos cselekmények letalitása. A szerzők összegzésként hangsúlyozzák, hogy a lítiumkezelés mellett megmutatkozó öngyilkossági arányok igen hasonlóak az átlagpopulációban tapasztalható értékekhez. A lítium esetében a jelentős mértékű antiszuicidális hatás úgy tűnik, hogy több mint a puszta fázisprofilaktikus hatás eredménye. Ezt 167, rekurrens unipoláris és bipoláris major affektív betegségben szenvedő és hosszú távú lítium profilaxisban részesülő, legalább egy öngyilkossági kísérleten átesett beteg vizsgálata is igazolja. Az eredmények szerint a lítiumkezelés bevezetése utáni öngyilkossági kísérletek szignifikáns csökkenése nem csak a lítiumreszponderekre (93%) volt jellemző, hanem a mérsékelt reszponderekre (83%) és a nonreszponderekre is (49%) (Ahrens és Muller-Oerlinghausen, 2001). Bipoláris betegségben és unipoláris depresszióban szenvedő betegek esetén a lítiumra jellemző jelentős mértékű antiszuicidális hatás nemrégiben epidemiológiai megerősítést is nyert: Japán 18 tartományában vizsgálták az ivóvíz lítiumkoncentrációját és az adott tartományra jellemző szuicid rátát. Az adatok elemzése során a szerzők azt találták, hogy a lítiumszintek szignifikáns és negatív összefüggést mutattak a 2002-2006 évek során észlelt szuicid rátákkal, vagyis minél magasabb volt az ivóvíz lítiumtartalma az adott tartományban, annál alacsonyabb volt az öngyilkossági halálozás gyakorisága (Ohgami et al., 2009). A 2005-2009 évek közötti időszakot elemezve hasonló eredményre jutottak osztrák szerzők is (Kapusta et al., 2011). Magánpraxisban kezelt, 140 bipoláris (I+II) beteg hosszútávú, 0.5-23 éves követése során Yerevanian és mtsai (Yerevanian et al., 2007) azt találták, hogy a hangulatstabilizáló-kezelés alatt egyetlen öngyilkosság sem történt és az öngyilkossági kísérletek száma 66 százalékkal csökkent a hangulatstabilizálóval (lítium, valproát és karbamazepin) való kezelés során. A szuicid kísérletek hasonló arányban csökkentek mind a három hangulatstabilizáló szedése mellett. Ugyanezen szerzők egy másik vizsgálatukban az állami egészségügyi ellátás keretén belül kezelt 405 bipoláris (I+II) beteg öngyilkossági eseményeit elemezték átlagosan 3 éves követés során (Yerevanian et al., 2007). Összesen egy befejezett öngyilkosság történt a vizsgálati időszak alatt, és a hangulatstabilizáló gyógyszeres kezelés több mint 90 százalékkal csökkentette az öngyilkossági kísérletek, illetve az öngyilkossági szándék miatt történt kórházi felvételek számát. A lítium, valproát és karbamazepin protektív hatása ebben a vizsgálatban is hasonlónak bizonyult. Sondergard és mtsai (Sondergard et al., 2008) a kórismézett betegségek nemzeti regiszterének adatai alapján elemezték a hangulatstabilizáló farmakoterápia hatását az öngyilkossági halálozásra a Dániában 1995 és 2000 között bipoláris betegség kórismével kórházból elbocsájtott 5926 betegnél. Az eredmények szerint a folyamatos, hosszútávú hangulatstabilizáló-kezelés (lítium, divalproex, lamotrigin, oxcarbazepin és topiramat) szignifikánsan alacsonyabb szuicid mortalitással járt azokkal szemben, akik csak egy hónapig részesültek ebben a kezelésben és minél hosszabb ideig szedték a betegek a hangulatstabilizátort, annál alacsonyabb volt a szuicídium rizikója. Jóllehet nem volt szignifikáns különbség a lítium és az egyéb hangulatstabilizáló kezelés eredménye között, lítiumterápia esetén volt a legalacsonyabb az öngyilkossági halálozás. Az antidepresszívumok szerepe az öngyilkosság megelőzésében Az öngyilkosságban meghaltak 56-87 százaléka (többnyire nem kezelt) major depresszióban szenved halála Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám 161

ö s s z e f o g l a ló kö z l e m é n y Rihmer Zoltán idején (Bostwick és Pankratz, 2000; Coryell és Young, 2005; Rihmer, 2007) és a major depresszió egy éves prevalenciája 6-8, míg a bipoláris betegségé 1-1.5 százalék (Rihmer és Angst, 2005). Miután a depreszsziók hatékony kezelése kb. 80 százalékkal csökkenti a befejezett öngyilkosságok és az öngyilkossági kísérletek számát (ld. előbb), az öngyilkossági halálozás rövid- illetve hosszútávon észlelhető változása aligha független a depressziók jobb és kiterjedtebb akut és hosszútávú kezelésétől. És valóban, a fejlett egészségügyi ellátással rendelkező országokban az utóbbi 25-30 évben lényegesen (20-65 százalékkal) csökkent az öngyilkossági halálozás és a számos szóba jöhető oki tényezőt elemezve az egyetlen konzekvens és szignifikáns korrelátum az antidepresszívumok használatának markáns növekedése, ami a depreszsziók kiterjedtebb kezelésének markere (Rihmer és Akiskal, 2006; Ludwig et al., 2009; Gusmao et al., 2013). Nagyon nagy valószínűséggel ez a fő (bár nem kizárólagos) oka a hazánkban az utóbbi 25 évben a szuicid halálozásban bekövetkezett közel 50 százalékos csökkenésnek (Rihmer és Akiskal, 2006; Dome et al., 2011; Gusmao et al., 2013; Ludwig et al., 2009). Az antidepresszívumok elsősorban a fiatal korosztályban észlelt öngyikossági késztetést fokozó hatásának (Whittington et al., 2004; Barbui et al., 2009) helytelen értelmezése miatt a gyermek- és serdülőkori major depressziók diagnózisának 2002 után bekövetkező lényeges csökkenését, illetve az antidepresszívumok ebben a korosztályban történő felírásának több mint 20 százalékos visszaesését a fiatalkori öngyilkosságok számának lényeges emelkedése követte 2003 és 2005 között mind az USA-ban (14 százalékos emelkedés), mind Hollandiában (49% emelkedés). Ugyanakkor a 60 év feletti korosztályban, ahol az antidepresszívumok felírása folyamatosan tovább növekedett, az öngyilkossági halálozás tovább csökkent mindkét országban (Gibbons et al., 2007a; Gibbons et al., 2007c; Libby et al., 2007). Nagyon fontos annak ismerete is, miszerint az unipoláris major depresszió antidepresszív gyógyszeres kezelésének eredményességét célzó (többnyire egy-egy új szer bevezetését indokoló) vizsgálatokból a bipoláris betegeken kívül a súlyos, szuicidális, komorbid unipoláris depressziós betegeket akik a cél-populáció kb. 80 százalékát képezik kizárják (Zetin és Hoepner, 2007), de bevételre kerülnek a szubszindromális bipoláris betegek, akik az unipoláris major depressziós populáció 36-41 százalékát képezik (Zimmermann et al., 2009; Rihmer et al., 2013) és akiknél a hangulatstabilizáló nélkül végzett antidepresszív monoterápia gyakran eredménytelen, de néha ronthat is az állapoton és ezáltal szuicid késztetéseket is mobilizálhat (Rihmer és Akiskal, 2006; Rihmer, 2007; Rihmer és Gonda, 2011; Rihmer et al., 2013). Legújabb adatok szerint az a csekély szubpopuláció, ahol az antidepresszív monoterápia súlyosbíthatja a depressziót, a fel nem ismert és unipoláris depresszióként kezelt bipoláris depressziós betegek közül kerül ki, amikor a hangulatstabilizáló gyógyszerek nélkül végzett antidepresszív monoterápia agitációt illetve depressziós kevert állapotot provokálhat vagy súlyosbíthatja azt, és ezáltal fokozott szuicid rizikó jelentkezhet (Akiskal és Benazzi, 2005; Rihmer és Akiskal, 2006; Perlis et al., 2007; Rihmer, 2007; Rihmer és Gonda, 2011; Musil et al., 2013). Mivel a depressziós betegek pszichiátriai kezelésbe vételének egyik leggyakoribb oka a szuicid magatartás, és az öngyilkossági veszély nem csökken azonnal a kezelés megkezdése után, ennek lehetőségére minden depressziós beteg kezelésekor gondolni kell. Az öngyilkos cselekmény antidepresszívumot szedő depressziós betegeknél viszonylag leggyakoribb a terápiára nem reagálóknál, valamint a kezelés első 10-14 napja során, tehát több nappal azelőtt, mielőtt az antidepresszívum egyáltalán hatni kezdene (Jick et al., 2004; Simon et al., 2006a). Depressziós betegek terápiája során különösen az első napokban/hetekben a beteg és családtagjainak részletes felvilágosítása (adott esetben krízisintervenció), gondos megfigyelés és követés, szükség esetén hospitalizáció, valamint adjuváns szorongásoldó/altató farmakoterápia szükséges. Affektív betegek öngyilkosságának megelőzésében tehát kiemelkedő (bár nem kizárólagos) szerep jut a megfelelő és eredményes kezelésnek, amelynek gerincét ilyen esetekben az antidepresszívumok (unipoláris depresszió) és hangulatstabilizátorok (bipoláris betegség) képezik. Emellett természetesen szupportív pszichoterápia mindig, adott esetben krízis-intervenció és célzott, a depresszió esetén bizonyítottan hatékony pszichoterápiák alkalmazása is indokolt (Kennedy et al., 2007; Fleischmann et al., 2008). Levelezési cím: Rihmer Zoltán, Semmelweis Egyetem, Kútvölgyi Klinikai Tömb, Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, 1125 Budapest, Kútvölgyi út 4. e-mail: rihmerz@kut.sote.hu Irodalom 1. Ahrens, B., Muller-Oerlinghausen, B. (2001) Does lithium exert an independent antisuicidal effect? Pharmacopsychiatry, 34:132-136. 2. Akiskal, H. S., Benazzi, F. (2005) Psychopathologic correlates 162 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám

Antidepresszívumok, depresszió és öngyilkosság ö s s z e f o g l a ló kö z l e m é n y of suicidal ideation in major depressive outpatients: Is it all due to unrecognized (bipolar) depressive mixed states? Psychopathology, 38:273-280. 3. Akiskal, H. S., Benazzi, F., Perugi, G., Rihmer, Z. (2005) Agitated unipolar depression re-conceptualized as a depressive mixed state: Implications for the antidepressant-suicide controversy. J Affect Disord, 85:245-258. 4. Angst, F., Stassen, H. H., Clayton, P. J., Angst, J. (2002) Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34-38 years. J Affect Disord, 68:167-181. 5. Baldessarini, R. J., Tondo, L., Davis, P., Pompili, M., Goodwin, F. K., Hennen, J. (2006) Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord, 8:625-639. 6. Barbui, C., Esposito, E., Cipriani, A. (2009) Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of suicide: a systematic review of observational studies. Can Med Assoc J, 180:291-297. 7. Biddle, L., Brock, A., Brookes, S. T., Gunnell, D. (2008) Suicide rates in young men in England and Wales in the 21st century: time trend study. BMJ 336:539-42. 8. Bostwick, J. M., Pankratz, V. S. (2000) Affective disorders and suicide risk: a reexamination. Am J Psychiatry, 157:1925-32. 9. Coryell, W., Young, E. A. (2005) Clinical predictors of suicide in primary major depressive disorder. J Clin Psychiatry, 66:412-7. 10. Dome, P., Kapitany, B., Ignits, G., Porkolab, L., Rihmer, Z. (2011) Tobacco consumption and antidepressant use are associated with the rate of completed suicide in Hungary: An ecological study. J Psychiatric Res, 45:488-494. 11. Fleischmann, A., Bertolote, J. M., Wasserman, D., De Leo, D., Bolhari, J., Botega, N. J., De Silva, D., Phillips, M., Vijayakumar, L., Varnik, A., Schlebusch, L., Thanh, H. T. T. (2008) Effectiveness of brief intervention and contact for suicide attempters: a randomixed controlled trial in five countries. Bulletin of the World Health Organization, 86:703-709. 12. Gibbons, R. D., Brown, C. H., Hur, K., Marcus, S. M., Bhaumik, D. K., Mann, J. J. (2007a) Relationship between antidepressants and suicide attempts: An analysis of the veterans health administration data sets. Am J Psychiatry, 164:1044-1049. 13. Gibbons, R. D., Brown, C. H., Hur, K., Marcus, S. M., Bhaumik, D. K., Mann, J. J. (2007b) Relationship between antidepressants and suicide attempts: an analysis of the Veterans Health Administration data sets. Am J Psychiatry, 164:1044-9. 14. Gibbons, R. D., Brown, C. H., Hur, K., Marcus, S. M., Bhaumik, D. K., Erkens, J. A., Herings, R. M. C., Mann, J. J. (2007c) Early evidence on the effects of regulators suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry, 164:1356-1363. 15. Gusmao, R., Quintao, S., McDaid, D., Arensman, E., Van Audenhove, C., Coffey, C., Varnik, A., Varnik, P., Coyne, J., Hegerl, U. (2013) Antidepressant Utilization and Suicide in Europe: An Ecological Multi-National Study. PLoS One, 8:e66455. 16. Guzzetta, F., Tondo, L., Centorrino, F., Baldessarini, R. J. (2007) Lithium treatment reduces suicide risk in recurrent major depressive disorder. J Clin Psychiatry, 68:380-383. 17. Hawton, K., van Heeringen, K. (2009) Suicide. Lancet, 373:1372-81. 18. Jick, H., Kaye, J. A., Jick, S. S. (2004) Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA, 292:338-43. 19. Kapusta, N. D., Mossaheb, N., Etzersdorfer, E., Hlavin, G., Thau, K., Willeit, M., Praschak-Rieder, N., Sonneck, G., Leithner-Dziubas, K. (2011) Lithium in drinking water and suicide mortality. Brit J Psychiatry, 198:346-350. 20. Kennedy, S. H., R.W., L., D.J., N., M.E, T. Treating Depression Effectively. Martin Dunitz/Informa Healthcare, London, 2007. 21. Khan, A., Khan, S., Kolts, R., Brown, W. A. (2003) Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: Analysis of FDA reports. Am J Psychiatry, 160:790-792. 22. Khan, A., Khan, S. R., Leventhal, R. M., Brown, W. A. (2001) Symptom reduction and suicide risk in patients treated with placebo in antidepressant clinical trials: a replication analysis of the Food and Drug Administration Database. International J Neuropsychopharm, 4:113-118. 23. Khan, A., Warner, H. A., Brown, W. A. (2000) Symptom reduction and suicide risk in patients treated with placebo in antidepressant clinical trials - An analysis of the food and drug administration database. Arch Gen Psychiatry, 57:311-317. 24. Lauterbach, E., Felber, W., Muller-Oerlinghausen, B., Ahrens, B., Bronisch, T., Meyer, T., Kilb, B., Lewitzka, U., Hawellek, B., Quante, A., Richter, K., Broocks, A., Hohagen, F. (2008) Adjunctive lithium treatment in the prevention of suicidal behaviour in depressive disorders: a randomised, placebo-controlled, 1-year trial. Acta Psychiatr Scand, 118:469-479. 25. Leon, A. C., Keller, M. B., Warshaw, M. G., Mueller, T. I., Solomon, D. A., Coryell, W., Endicott, J. (1999a) Prospective study of fluoxetine treatment and suicidal behavior in affectively ill subjects. Am J Psychiatry, 156:195-201. 26. Leon, A. C., Keller, M. B., Warshaw, M. G., Mueller, T. I., Solomon, D. A., Coryell, W., Endicott, J. (1999b) Prospective study of fluoxetine treatment and suicidal behavior in affectively ill subjects. Am J Psychiatry, 156:195-201. 27. Libby, A. M., Brent, D. A., Morrato, E. H., Orton, H. D., Allen, R., Valuck, R. J. (2007) Decline in treatment of pediatric depression after FDA advisory on risk of suicidality with SSRIs. Am J Psychiatry, 164:884-891. 28. Ludwig, J., Marcotte, D. E. (2005) Anti-depressants, suicide, and drug regulation. J Policy Anal Manage, 24:249-72. 29. Ludwig, J., Marcotte, D. E., Norberg, K. (2009) Anti-depressants and suicide. J Health Economics, 28:659-676. 30. Luoma, J. B., Martin, C. E., Pearson, J. L. (2002) Contact with mental health and primary care providers before suicide: a review of the evidence. Am J Psychiatry, 159:909-16. 31. Mann, J. J., Apter, A., Bertolote, J., Beautrais, A., Currier, D., Haas, A., Hegerl, U., Lonnqvist, J., Malone, K., Marusic, A., Mehlum, L., Patton, G., Phillips, M., Rutz, W., Rihmer, Z., Schmidtke, A., Shaffer, D., Silverman, M., Takahashi, Y., Varnik, A., Wasserman, D., Yip, P., Hendin, H. (2005) Suicide prevention strategies - A systematic review. JAMA, 294:2064-2074. 32. Musil, R., Zill, P., Seemuller, F., Bondy, B., Meyer, S., Spellmann, I., Bender, W., Adli, M., Heuser, I., Fisher, R., Gaebel, W., Maier, W., Rietschel, M., Rujescu, D., Schennach, R., Moller, H. J., Riedel, M. (2013) Genetics of emergent suicidality during antidepressive treatment-data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with a major depressive episode. Eur Neuropsychopharm, 23:663-674. 33. O Leary, D., Paykel, E., Todd, C., Vardulaki, K. (2001) Suicide in primary affective disorders revisited: A systematic review by treatment era. J Clin Psychiatry, 62:804-811. 34. Ohgami, H., Terao, T., Shiotsuki, I., Ishii, N., Iwata, N. (2009) Lithium levels in drinking water and risk of suicide. Brit J Psychiatry, 194:464-465. 35. Perlis, R. H., Beasley, C. M., Wines, J. D., Tamura, R. N., Cusin, C., Shear, D., Amsterdam, J., Quitkin, F., Strong, R. E., Rosenbaum, J. F., Fava, M. (2007) Treatment-associated suicidal ideation and adverse effects in an open, multicenter trial of fluoxetine for major depressive episodes. Psychother Psychosom, 76:40-46. 36. Pirkis, J., Burgess, P. (1998) Suicide and recency of health care contacts. A systematic review. Br J Psychiatry, 173:462-74. 37. Rihmer, Z. (2007) Suicide risk in mood disorders. Curr Opin Psychiatry, 20:17-22. Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám 163

ö s s z e f o g l a ló kö z l e m é n y Rihmer Zoltán 38. Rihmer, Z., Akiskal, H. (2006) Do antidepressants t(h)reat(en) depressives? Toward a clinically judicious formulation of the antidepressant-suicidality FDA advisory in light of declining national suicide statistics from many countries. J Affect Disord, 94:3-13. 39. Rihmer, Z., Angst, J. Mood Disorders-Epidemiology. In: Sadock, B. J., Sadock, V. A. (Eds.), Kaplan and Sadock s Comprehensive Textbook of Psychiatry. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia; 2005, pp.1575-1582. 40. Rihmer, Z., Gonda, X. (2011) Antidepressant-resistant depression and antidepressant-associated suicidal behaviour: the role of underlying bipolarity. Depr Res Treatm, 906462. 41. Rihmer, Z., Gonda, X., Kapitany, B., Dome, P. (2013) Suicide in Hungary-epidemiological and clinical perspectives. Ann Gen Psychiatry, 12:21. 42. Rouillon, F., Serrurier, D., Miller, H. D., Gerard, M. J. (1991) Prophylactic efficacy of maprotiline on unipolar depression relapse. J Clin Psychiatry, 52:423-31. 43. Seemuller, F., Riedel, M., Obermeier, M., Bauer, M., Adli, M., Mundt, C., Holsboer, F., Brieger, P., Laux, G., Bender, W., Heuser, I., Zeiler, J., Gaebel, W., Jager, M., Henkel, V., Moller, H. J. (2009) The controversial link between antidepressants and suicidality risks in adults: data from a naturalistic study on a large sample of in-patients with a major depressive episode. Int J Neuropsychopharmacol 12:181-189. 44. Simon, G. E., Savarino, J., Operskalski, B., Wang, P. S. (2006a) Suicide risk during antidepressant treatment. Am J Psychiatry, 163:41-7. 45. Simon, G. E., Savarino, J., Operskalski, B., Wang, P. S. (2006b) Suicide risk during antidepressant treatment. Am J Psychiatry, 163:41-47. 46. Sondergard, L., Lopez, A. G., Andersen, P. K., Kessing, L. V. (2007) Continued antidepressant treatment and suicide in patients with depressive disorder. Arch Suicide Res, 11:163-75. 47. Sondergard, L., Lopez, A. G., Andersen, P. K., Kessing, L. V. (2008) Mood-stabilizing pharmacological treatment in bipolar disorders and risk of suicide. Bipolar Disord, 10:87-94. 48. Tiihonen, J., Lonnqvist, J., Wahlbeck, K., Klaukka, T., Tanskanen, A., Haukka, J. (2006) Antidepressants and the risk of suicide, attempted suicide, and overall mortality in a nationwide cohort. Arch Gen Psychiatry, 63:1358-1367. 49. Valtonen, H. M., Suominen, K., Mantere, O., Leppamaki, S., Arvilommi, P., Isometsa, E. (2007) Suicidal behaviour during different phases of bipolar disorder. J Affect Disord, 97:101-107. 50. Wheeler, B. W., Gunnell, D., Metcalfe, C., Stephens, P., Martin, R. M. (2008) The population impact on incidence of suicide and non-fatal self harm of regulatory action against the use of selective serotonin reuptake inhibitors in under 18s in the United Kingdom: ecological study. BMJ, 336:542-5. 51. Whittington, C. J., Kendall, T., Fonagy, P., Cottrell, D., Cotgrove, A., Boddington, E. (2004) Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet, 363:1341-1345. 52. Yerevanian, B. I., Koek, R. J., Feusner, J. D., Hwang, S., Mintz, J. (2004) Antidepressants and suicidal behaviour in unipolar depression. Acta Psychiatr Scand, 110:452-458. 53. Yerevanian, B. I., Ralph, J. K., Mintz, J. (2007) Bipolar pharmacotherapy and suicidal behavior. Part I: Lithium, divalproex and carbamazepine. J Affect Disord, 103:5-11. 54. Zetin, M., Hoepner, C. T. (2007) Relevance of exclusion criteria in antidepressant clinical trials - A replication study. J Clin Psychopharmacol, 27:295-301. 55. Zimmermann, P., Bruckl, T., Nocon, A., Pfister, H., Lieb, R., Wittchen, H. U., Holsboer, F., Angst, J. (2009) Heterogeneity of DSM-IV Major Depressive Disorder as a Consequence of Subthreshold Bipolarity. Arch Gen Psychiatry, 66:1341-1352. 56. Zisook, S., Trivedi, M. H., Warden, D., Lebowitz, B., Thase, M. E., Stewart, J. W., Moutier, C., Fava, M., Wisniewski, S. R., Luther, J., Rush, A. J. (2009) Clinical correlates of the worsening or emergence of suicidal ideation during SSRI treatment of depression: An examination of citalopram in the STAR*D study. J Affect Disord, 117:63-73. Antidepressants, depression and suicide Aim: The goal of this paper is to analyse the complex relationship between antidepressants, depression and suicide. Method: Review and synthesis of the Hungarian and English language international literature, published on this topic in the last 15 years. Results: Large-scale, retrospective and prospective, naturalistic ( real life ) studies show that compared to patients without treatment antidepressants and mood stabilizers reduce the risk of completed and attempted suicide by about 80%. This anti-suicidal potential is significantly higher than the small increase in suicidality of patients taking antidepressants in placebo controlled randomized Phase II/III trials. New data show that based on clinical data this small subgroup can be identified and successfully treated using specific therapy. Conclusion: Suicidal behaviour in patients taking antidepressants is mostly the consequence of the lack of antidepressant effect and is rarely the result of suicide-inducing potential of antidepressants. This rare latter case is most frequently the consequence of antidepressant monotherapy of bipolar depression. Appropriate use of antidepressants and mood stabilizers plays a key role in suicide prevention of patients with affective disorders. Keywords: Antidepressants, Bipolar disorder, Depression, Suicide, Suicide attempt, Suicide prevention 164 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2013. XV. évf. 3. szám