(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (51) Int. Cl.: A01N 43/56 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 05/ (30) Elsõbbségi adatok: P US P US (72) Feltalálók: ANNAN, Isaac, Billy, Newark, Delaware (US); HUGHES, Kenneth, Andrew, Elkton, Maryland (US); LAHM, George, Philip, Wilmington, Delaware (US); SELBY, Thomas, Paul, Hockessin, Delaware (US); STEVENSON, Thomas, Martin, Newark, Delaware (US) (73) Jogosult: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, Wilmington, Delaware (US) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Antranilamidot és gerinctelen kártevõ irtó szereket tartalmazó keverékek (57) Kivonat A találmány gerinctelen kártevõk irtására alkalmas keverékekre és készítményekre vonatkozik, amelyek a következõk kombinációját tartalmazzák: (a) 3¹bróm-N¹[4¹ciano-2-metil-6-[(metil-amino)-karbonil)-fenil]-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H¹pirazol-5-karboxamid [(1) képlet], HU T2 A leírás terjedelme 64 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta. (1) ennek N¹oxidja vagy sója, és

2 (b) legalább egy gerinctelen kártevõ irtó szer a következõket tartalmazó csoportból kiválasztva: neonikotinoidok; kolinészteráz-inhibitorok; nátriumcsatorna-modulátorok; kitinszintézis-inhibitorok; ekdizonagonisták; lipidbioszintézis-inhibitorok; makrociklusos laktonok; GA- BA-szabályozott kloridcsatorna-blokkolók; juvenilis hormon mimetikumok; az (1) képletû vegyületektõl eltérõ ryanodine receptor ligandumok; octopamine receptor ligandumok; mitokondriális elektrontranszport-inhibitorok; nereistoxinanalógok; pyridalyl; flonicamid; pymetrozine; dieldrin; metaflumizone; biológiai anyagok; és ezek sói. A találmány kiterjed gerinctelen kártevõk irtására alkalmas eljárásokra is, amelyek során a gerinctelen kártevõt vagy környezetét a találmány szerinti keverék vagy készítmény biológiailag hatásos mennyiségével érintkeztetik. A találmány szakterülete A találmány gerinctelen kártevõ irtására alkalmas keverékekre vonatkozik, amelyek egy antranil-amid-vegyület, ennek N¹oxidja vagy sója biológiailag hatásos mennyiségét és legalább egy másik gerinctelen kártevõ irtó szert tartalmaz. A találmány kiterjed ezeknek gerinctelen kártevõk, például ízeltlábúak mind mezõgazdasági, mind nem mezõgazdasági környezetben történõ irtására történõ alkalmazására. A találmány háttere A gerinctelen kártevõk irtásának rendkívül nagy jelentõsége van a magas terméshozam elérése szempontjából. A növekvõ és tárolt mezõgazdasági terményekben a gerinctelen kártevõk által okozott kár a termelékenység jelentõs csökkenését okozhatja, ami a fogyasztónál költségnövekedésben jelentkezik. A gerinctelen kártevõk irtásának nagy jelentõsége van az erdõségekben, az üvegházi terményeknél, a dísznövényeknél, a palántakerti terményeknél, a tárolt élelmiszereknél, továbbá a rostos termékeknél, az állatállománynál, a háztartásokban, a gyepeken, a fatermékeknél és a népesség- és állategészségügyben is. Ilyen célokból számos termék van kereskedelmi forgalomban, és a gyakorlatban ezeket önmagukban vagy anyagkeverék formájában használják. Azonban továbbra is kutatás tárgyát képezik a gazdaságilag hatékony és ökológiailag biztonságos rovarirtó szerek. A WO 03/ számú nemzetközi közzétételi iratban ízeltlábú rovarirtó szerként ismertették a (i) képletû N¹acil-antranilsav-származékokat, (i) a képletben többek között R 1 jelentése CH 3, F, Cl vagy Br; R 2 jelentése F, Cl, Br, I vagy CF 3 ;R 3 jelentése CF 3, Cl, Br vagy OCH 2 CF 3 ;R 4a jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport; R 4b jelentése H vagy CH 3 ;ésr 5 jelentése Cl vagy Br. A találmány összefoglalása A találmány a következõket tartalmazó készítményre vonatkozik: (a) 3¹bróm-N¹[4¹ciano-2-metil-6-[(metil-amino)-karbonil)-fenil]-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H¹pirazol-5-karboxamid [(1) képlet], (1) ennek N¹oxidja vagy sója, és (b) legalább egy gerinctelen kártevõ irtó szer a következõket tartalmazó csoportból kiválasztva: (b1) neonikotinoidok; (b2) kolinészteráz-inhibitorok; (b3) nátriumcsatorna-modulátorok; (b4) kitinszintézis-inhibitorok; (b5) ekdizonagonisták és ¹antagonisták; (b6) lipidbioszintézis-inhibitorok; (b7) makrociklusos laktonok; (b8) GABA-szabályozott kloridcsatorna-blokkolók; (b9) juvenilis hormon mimetikumok; (b10) az (1) képletû vegyületektõl eltérõ rianodin receptor ligandumok; (b11) oktopamin receptor ligandumok; (b12) mitokondriális elektrontranszport-inhibitorok; (b13) nereistoxinanalógok; (b14) pyridalyl; (b15) flonicamid; (b16) pymetrozine; (b18) metaflumizone; (b19) biológiai anyagok; és a (b1) (b18) csoportok szerinti vegyületek sói. A jelen találmány kiterjed egy olyan, gerinctelen kártevõk irtására alkalmas készítményre is, amely a ta- 2

3 lálmány szerinti keverék biológiailag hatásos mennyiségét és legalább egy további, felületaktív szerek, szilárd hígítószerek és folyékony hígítószerek csoportjából kiválasztott komponenst tartalmaz, amely készítmény legalább egy további biológiai hatású vegyület vagy anyag hatásos mennyiségét is tartalmazza. A jelen találmány kiterjed egy gerinctelen kártevõk irtására alkalmas nem terápiás eljárásra is, amelynek során a gerinctelen kártevõt vagy környezetét az itt ismertetett találmány szerinti keverék vagy készítmény biológiailag hatásos mennyiségével érintkeztetjük. A találmány kiterjed továbbá egy spraykészítményre, amely a találmány szerinti keveréket vagy készítményt és egy hajtóanyagot tartalmaz. A találmány kiterjed továbbá egy csalétekkészítményre, amely a találmány szerinti keveréket vagy készítményt, egy vagy több táplálékanyagot; adott esetben attraktánst és adott esetben vivõanyagot tartalmaz. A találmány kiterjed továbbá egy gerinctelen kártevõk irtására alkalmas csapdaeszközre, amely az említett csalétekkészítményt és a csalétekkészítmény befogadására kialakított házat tartalmaz, amely háznak legalább egy olyan méretû nyílása van, amelyen keresztül a gerinctelen kártevõ bejuthat, így a gerinctelen kártevõ egy, a házon kívüli helyrõl képes elérni a csalétekkészítményt, és amely ház a gerinctelen kártevõ lehetséges vagy ismert mozgásterében vagy annak közelében elhelyezhetõ módon van kialakítva A találmány részletes ismertetése Az itt alkalmazott tartalmaz, tartalmazza, magában foglal, magában foglaló, van ellátva, ellátott kifejezések és ezek bármilyen további változatai nem kizárólagos tartalomra vonatkoznak. Például egy sor elemet tartalmazó készítmény, keverék, eljárás, módszer, tárgy vagy berendezés nem szükségképpen korlátozódik csak az adott elemekre, hanem egyéb olyan elemeket is magában foglalhat, amelyek nincsenek az említett készítménynél, keveréknél, eljárásnál, módszernél, tárgynál vagy berendezésnél kifejezetten felsorolva vagy nem képezik ezek részét. Ezen túlmenõen hacsak nem állítjuk kifejezetten az ellenkezõjét a vagy kifejezés egy beleértendõ vagy¹ot jelent, és nem egy kizáró vagy¹ot. Például az A vagy B feltétel a következõk bármelyikét kielégíti: A igaz (vagy jelen van) és B hamis (vagy nincs jelen), A hamis (vagy nincs jelen) és B igaz (vagy jelen van), és mind A, mind B igaz (vagy jelen van). Hasonló módon, a találmány egyik elemét vagy komponensét megelõzõ egy határozatlan névelõ nem korlátozó értelmû az elem vagy komponens példáinak (azaz elõfordulásainak) számára nézve. Így az egy kifejezést úgy kell tekinteni, hogy egyet vagy legalább egyet foglal magában, és az elem vagy komponens egyes számú szóformába szintén beleértendõ a többes szám, hacsak ez a szám nem jelent nyilvánvalóan egyes számot. A jelen találmány szerinti keverékekben és készítményekben lévõ vegyületek egy vagy több sztereoizomer formájában létezhetnek. A különbözõ sztereoizomerek magukban foglalják az enantiomereket, a diasztereomereket, az atrópizomereket és a geometriai izomereket. A szakterületen járatos személy számára nyilvánvaló, hogy egy sztereoizomer hatásosabb lehet és/vagy elõnyös hatásokat mutathat, amikor a másik sztereoizomer(ek)hez viszonyítva dúsítva van, vagy amikor a másik sztereoizomer(ek)tõl el van választva. Ezen túlmenõen a szakember ismeri az említett sztereoizomerek elválasztásának, dúsításának és/vagy szelektív elõállításának módját. Ennek megfelelõen a jelen találmány kiterjed egy olyan keverékre, amely egy (1) képletû vegyületet, ennek N¹oxidját vagy sóját, tovább legalább egy olyan gerinctelen kártevõ irtó szert foglal magában, amely egy, a (b1) (b18) csoportokból kiválasztott vegyület vagy egy a (b19) csoportból kiválasztott biológiai szer lehet, és itt (b) komponens -nek is nevezzük. A jelen találmány szerinti készítmények adott esetben legalább egy további biológiai hatóanyagot vagy vegyületet is tartalmazhatnak, amely ha jelen van egy készítményben különbözni fog az (1) képletû vegyülettõl, és a (b) komponenstõl. Ezek a vegyületek vagy szerek a jelen találmány szerinti keverékekben vagy készítményekben sztereoizomerek keveréke formájában vagy az egyes sztereoizomerek formájában vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. A jelen találmány szerinti keverékekben és készítményekben lévõ vegyületek sói például szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók, mint a hidrogén-bromid, a sósav, a salétromsav, a foszforsav, a kénsav, az ecetsav, a vajsav, a fumársav, a tejsav, a maleinsav, a malonsav, az oxálsav, a propionsav, a szalicilsav, a borkõsav, a 4¹toluolszulfonsav vagy a valeriánsav. A találmány szerinti készítmények és keverékek sói szerves bázisokkal (mint a piridin, az ammónia vagy a trietil-amin) vagy szervetlen bázisokkal (mint a nátrium¹, kálium¹, lítium¹, kalcium¹, magnézium- vagy bárium-hidridek, ¹hidroxidok vagy ¹karbonátok) alkotott sók, amikor a vegyület egy savas csoportot tartalmaz, mint a karbonsav vagy a fenol. A jelen találmány kiviteli alakjai a következõk: 1. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b1) neonikotinoidok közül van kiválasztva. 2. kiviteli alak: Az 1. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: piridil-metil-aminok, mint az acetamiprid, a nitenpyram és a thiacloprid; nitrometilének, mint a nitenpyram és a nithiazine; és nitroguanidinek, mint a clothianidin, a dinotefuran, az imidacloprid és a thiamethoxam. 3. kiviteli alak: A 2. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: acetamiprid, dinotefuran, imidacloprid, nitenpyram, thiacloprid és thiamethoxam. 3a. kiviteli alak: A 3. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens acetamiprid. 3b. kiviteli alak: A 3. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens dinotefuran. 3c. kiviteli alak: A 3. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens imidacloprid. 3

4 3d. kiviteli alak: A 3. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens nitenpyram. 3e. kiviteli alak: A 3. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens thiacloprid. 3f. kiviteli alak: A 3. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens thiamethoxam. 4. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b2) kolinészteráz-inhibitorok közül van kiválasztva. 5. kiviteli alak: A 4. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: organofoszfátok, mint az acephate, azinphos-methyl, chlorethoxyfos, chlorprazophos, chlorpyrifos, chlorpyrifosmethyl, coumaphos, cyanofenphos, demeton-s-methyl, diazinon, dichlorvos, dimethoate, dioxabenzofos, disulfoton, dithicrofos, fenamiphos, fenitrothion, fonofos, isofenphos, isoxathion, malathion, methamidophos, methidathion, mipafox, monocrotophos, oxydemeton-methyl, parathion, parathion-methyl, phorate, phosalone, phosmet, phosphamidon, phoxim, pirimiphos-methyl, profenofos, pyraclofos, quinalphos-methyl, sulprofos, temephos, terbufos, tetrachlorvinphos, thicrofos, triazophos és trichlofon; és karbamátok, mint az aldicarb, aldoxycarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, carbaryl, carbofuran, carbosulfan, ethiofencarb, furathiocarb, methiocarb, methomyl (Lannate ), oxamyl (Vydate ), pirimicarb, propoxur, thiodicarb, triazamate és xylylcarb. 6. kiviteli alak: Az 5. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: chlorpyrifos, methomyl, oxamyl és thiodicarb. 6a. kiviteli alak: A 6. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens chlorpyrifos. 6b. kiviteli alak: A 6. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens methomyl. 6c. kiviteli alak: A 6. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens oxamyl. 6d. kiviteli alak: A 6. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens thiodicarb. 7. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b3) nátriumcsatorna-modulátorok közül van kiválasztva. 8. kiviteli alak: A 7. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: piretroidok, mint az allethrin, beta-cyfluthrin, bifenthrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin, deltamethrin, esfenvalerate, fenfluthrin, fenpropathrin, fenvalerate, flucythrinate, gamma-cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, metofluthrin, permethrin, profluthrin, resmethrin, tau-fluvalinate, tefluthrin, tetramethrin, tralomethrin és transfluthrin; nem észter típusú piretroidok, mint az etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbute és silafluofen; oxadiazinok, mint az indoxacarb; és természetes piretrinek, mint a cinerin¹i, cinerin¹ii, jasmolin¹i, jasmolin¹ii, piretrin¹i és piretrin¹ii. 9. kiviteli alak: A 8. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: deltamethrin, esfenvalerate, indoxacarb és lambda-cyhalothrin a. kiviteli alak: A 9. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens deltamethrin. 9b. kiviteli alak: A 9. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens esfenvalerate. 9c. kiviteli alak: A 9. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens indoxacarb. 9d. kiviteli alak: A 9. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens lambda-cyhalothrin. 10. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b4) kitinszintézis-inhibitorok közül van kiválasztva. 11. kiviteli alak: A 10. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: bistrifluron, buprofezin, chlorfluazuron, cyromazine, diflubenzuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron és triflumuron. 12. kiviteli alak: A 11. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: buprofezin, cyromazine, hexaflumuron, lufenuron és novaluron. 12a. kiviteli alak: A 12. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens buprofezin. 12b. kiviteli alak: A 12. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens cypromazine. 12c. kiviteli alak: A 12. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens hexaflumuron. 12d. kiviteli alak: A 12. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens lufenuron. 12e. kiviteli alak: A 12. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens novaluron. 13. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b5) ekdizonagonisták közül van kiválasztva. 14. kiviteli alak: A 13. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: azadirachtin, chromafenozide, halofenozide, methoxyfenozide és tebufenozide. 15. kiviteli alak: A 14. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: methoxyfenozide és tebufenozide. 15a. kiviteli alak: A 15. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens methoxyfenozide. 15b. kiviteli alak: A 15. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens tebufenozide. 16. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b6) lipidbioszintézis-inhibitorok közül van kiválasztva. 17. kiviteli alak: A 16. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: spiromesifen és spiridiclofen. 18. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens egy, a (b7) makrociklusos laktonok közül kiválasztott vegyület. 19. kiviteli alak: A 18. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: spinosad, abamectin, avermectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, iver- 4

5 mectin, milbemectin, milbemycin oxime, moxidectin, nemadectin és selamectin. 20. kiviteli alak: A 19. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens abamectint és a spinosadot tartalmazó csoportból van kiválasztva. 20a. kiviteli alak: A 20. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens abamectin. 20b. kiviteli alak: A 20. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens spinosad. 21. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b8) GABA-szabályozott kloridcsatorna-blokkolók közül van kiválasztva. 22. kiviteli alak: A 21. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: acetoprole, endosulfan, ethiprole, fipronil és vaniliprole. 23. kiviteli alak: A 22. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens fipronil. 24. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b9) juvenilis hormon mimetikumok közül van kiválasztva. 25. kiviteli alak: A 24. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: epofenonane, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfen és triprene. 26. kiviteli alak: A 25. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: fenoxycarb, methoprene és pyriproxyfen. 26a. kiviteli alak: A 26. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens fenoxycarb. 26b. kiviteli alak: A 26. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens methoprene. 26c. kiviteli alak: A 26. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens piriproxyfen. 27. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b10) rianodin receptor ligandumok közül van kiválasztva. 28. kiviteli alak: A 27. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy, a következõket tartalmazó csoportból kiválasztott vegyület: rianodin és egyéb rokon Ryania speciosa, Vahl. termékek (Flacourtiaceae), az (1) képletû vegyületektõl és ftálsav-diamidoktól eltérõ antranil-amidok. 28a. kiviteli alak: A 28. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy (i) képletû vegyület (i) ahol R 1 jelentése CH 3, F, Cl vagy Br; R 2 jelentése F, Cl, Br, I vagy CF 3 ; R 3 jelentése CF 3, Cl, Br vagy OCH 2 CF 3 ; R 4a jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport; R 4b jelentése H vagy CH 3 ;és R 5 jelentése Cl vagy Br; vagy ennek mezõgazdaságban alkalmazható sója. 29. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b11) oktopamin receptor ligandumok közül van kiválasztva. 30. kiviteli alak: A 29. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy, az amitraz és a chlordimeform közül kiválasztott vegyület. 31. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b12) mitokondriális elektrontranszport-inhibitorok közül van kiválasztva. 32. kiviteli alak: A 31. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: acequinocyl, chlofenapyr, diafenthiuron, dicofol, fenazaquin, fenpyroximate, hydramethylnon, pyridaben, rotenone, tebufenpyrad és tolfenpyrad. 33. kiviteli alak: A 32. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: chlofenapyr, hydramethylnon és pyridaben. 33a. kiviteli alak: A 33. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens chlofenapyr. 33b. kiviteli alak: A 33. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens hydramethylnon. 33c. kiviteli alak: A 33. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens pyridaben. 34. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b13) nereistoxinanalógok közül van kiválasztva. 35. kiviteli alak: A 34. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy a következõket tartalmazó csoportból kiválasztott vegyület: bensultap, cartap, thiocyclam és thiosultap. 36. kiviteli alak: A 35. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens cartap. 37. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens pyridalyl. 38. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens flonicamid. 39. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens pymetrozine. 41. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens metaflumizone. 42. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b19) biológiai szerek közül van kiválasztva. 43. kiviteli alak: A 42. kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy a következõk csoportjából kiválasztott biológiai anyag: entomopatogén baktériumok, például Bacillus thuringiensis, beleértendõ az ssp. aizawai és kurstaki, gombák, például Beauvaria bassiana, és vírusok, például baculovirus és nuclear polyhedrosis vírus (NPV; például Gemstar ). 5

6 kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a következõk közül van kiválasztva: acetamiprid, dinotefuran, imidacloprid, nitenpyram, thiacloprid, thiamethoxam, chlorpyrifos, methomyl, oxamyl, thiodicarb, triazamate, deltamethrin, esfenvalerate, indoxacarb, lambda-cyhalothrin, buprofezin, cyromazine, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, methoxyfenozide, tebufenozide, abamectin, spinosad, fipronil, fenoxycarb, methoprene, pyriproxyfen, amitraz, chlorfenapyr, hydramethylnon, pyridaben, cartap, pyridalyl, flonicamid és pymetrozine. 45. kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens legalább egy, gerinctelen kártevõ irtó szert tartalmaz a (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b 12), (b 13), (b14), (b15), (b16), (b18) és (b19) közül kiválasztott két különbözõ csoport mindegyikébõl, és ahol a (b1) (b18) csoportok bármelyikébõl kiválasztott bármelyik vegyület só formában lehet. Szintén említésre méltóak a jelen találmány szerinti ízeltlábú rovar ellenes készítmények, amelyek az kiviteli alakok bármelyike szerinti keverék biológiailag hatásos mennyiségét és legalább egy, felületaktív anyagok, szilárd hordozók és folyékony hordozók csoportjából választott további komponenst tartalmaznak, amely készítmény adott esetben legalább egy további biológiai hatású vegyület vagy anyag hatásos mennyiségét tartalmazza. A találmány kiviteli alakjaihoz tartoznak továbbá a gerinctelen kártevõk irtására alkalmas eljárások, amelyek során a gerinctelen kártevõt vagy annak környezetét az kiviteli alakok szerinti keverékek (például az itt ismertetett készítmény) biológiailag hatásos mennyiségével érintkeztetjük. Megemlíthetõ például az az eljárás, amelynek során a gerinctelen kártevõt vagy környezetét az 1., 2., 4., 5., 7., 8., 10., 11., 24., 25., 29., 30., 31., 32., 38., 39., 44. vagy 45. kiviteli alak szerinti keverék biológiailag hatásos mennyiségével érintkeztetjük. A találmány kiviteli alakjai magukban foglalják az kiviteli alakok bármelyike szerinti keveréket és egy hajtóanyagot tartalmazó spraykészítményt is. Megemlíthetõ például az 1., 2., 4., 5., 7., 8., 10., 11., 24., 25., 29., 30., 31., 32., 38., 39., 44. vagy 45. kiviteli alak szerinti keveréket tartalmazó spraykészítmény. A találmány kiviteli alakjai közé tartozik egy csalétekkészítmény is, amely az kiviteli alakok bármelyike szerinti keveréket, egy vagy több táplálékanyagot; adott esetben egy attraktánst; és adott esetben egy vivõanyagot tartalmaz. Megemlíthetõ például egy olyan csalétekkészítmény, amely az 1., 2., 4., 5., 7., 8., 10., 11., 24., 25., 29., 30., 31., 32., 38., 39., 44. vagy 45. kiviteli alak szerinti keveréket tartalmazza. A találmány kiviteli alakjai közé tartozik egy gerinctelen kártevõ irtására alkalmas eszköz is, amely az említett csalétekkészítményt és egy, az említett csalétekkészítmény befogadására alkalmas módon kialakított házat tartalmaz, amely háznak legalább egy olyan méretû nyílása van, amelyen keresztül a gerinctelen kártevõ átjut, így a gerinctelen kártevõ egy a házon kívüli helyrõl képes elérni a csalétekkészítményt, és amely ház a gerinctelen kártevõ lehetséges vagy ismert mozgásterében vagy annak közelében elhelyezhetõ módon van kialakítva. Megemlíthetõ például egy olyan eszköz, amelyben a csalétekkészítmény az 1., 2., 4., 5., 7., 8., 10., 11., 24., 25., 29., 30., 31., 32., 38., 39., 44. vagy 45. kiviteli alak szerinti keveréket tartalmazza. A jelen találmány szerinti további megemlíthetõ kiviteli alakok például a következõk: A kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b12), (b13), (b14), (b 15), (b16) és (b19) közül van kiválasztva. A kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b1) csoportból van kiválasztva. B kiviteli alak: Az A kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: piridil-metil-aminok, például acetamiprid, nitenpyram és thiacloprid; nitro-metilének, például nitenpyram és nithiazine; és nitro-guanidinek, például clothianidin, dinotefuran, imidacloprid és thiamethoxam. C kiviteli alak: A B kiviteli alak szerinti keverék, ahol a (b) komponens imidacloprid. D kiviteli alak: A B kiviteli alak szerinti keverék, ahol a (b) komponens thiamethoxam. E kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b2) csoportból van kiválasztva. F kiviteli alak: Az E kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: organofoszfátok, például acephate, azinphos-methyl, chlorethoxyfos, chlorprazophos, chlorpyrifos, chlorpyrifos-methyl, coumaphos, cyanofenphos, demeton-s-methyl, diazinon, dichlorvos, dimethoate, dioxabenzofos, disulfoton, dithicrofos, fenamiphos, fenitrothion, fonofos, isofenphos, isoxathion, malathion, methamidophos, methidathion, mipafox, monocrotophos, oxydemeton-methyl, parathion, parathion- methyl, phorate, phosalone, phosmet, phosphamidon, phoxim, pirimiphos-methyl, profenofos, pyraclofos, quinalphos-methyl, sulprofos, temephos, terbufos, tetrachlorvinphos, thicrofos, triazophos, és trichlofon; és karbamátok, például aldicarb, aldoxycarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, carbaryl, carbofuran, carbosulfan, ethiofencarb, furathiocarb, methiocarb, methomyl (Lannate ), oxamyl (Vydate ), pirimicarb, propoxur, thiodicarb, triazamate és xylylcarb. G kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b3) csoportból van kiválasztva. H kiviteli alak: A G kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: piretroidok, például allethrin, beta-cyfluthrin, bifenthrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin, deltamethrin, esfenvalerate, fenfluthrin, fenpropathrin, fenvalerate, flucythrinate, gamma-cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, metofluthrin, permethrin, profluthrin, resmethrin, taufluvalinate, tefluthrin, tetramethrin, 6

7 tralomethrin és transfluthrin; nem észter típusú piretroidok, például etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbute és silafluofen; oxadiazinok, például indoxacarb; és természetes piretrinek, például cinerin¹i, cinerin¹ii, jasmolin¹i, jasmolin¹ii, piretrin¹i és piretrin¹ii. I kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b4) csoportból van kiválasztva. J kiviteli alak: Az I kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: bistrifluron, buprofezin, chlorfluazuron, cyromazine, diflubenzuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron és triflumuron. K kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b5) csoportból van kiválasztva. L kiviteli alak: A K kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: azadirachtin, chromafenozide, halofenozide, methoxyfenozide és tebufenozide. M kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b6) csoportból van kiválasztva. N kiviteli alak: Az M kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens spiromesifent és spiridiclofent tartalmazó csoportból van kiválasztva. O kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b7) csoportból van kiválasztva. P kiviteli alak: Az O kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: spinosad, abamectin, avermectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, milbemectin, milbemycin oxime, moxidectin, nemadectin és selamectin. Q kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b8) csoportból van kiválasztva. R kiviteli alak: A Q kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: acetoprole, endosulfan, ethiprole, fipronil és vaniliprole. S kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b9) csoportból van kiválasztva. T kiviteli alak: Az S kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: epofenonane, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfen és triprene. U kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b10) csoportból van kiválasztva. V kiviteli alak: Az U kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens, egy a következõket tartalmazó csoportból kiválasztott vegyület: rianodin és egyéb rokon Ryania speciosa Vahl. termékek (Flacourtiaceae), az (1) képletû vegyülettõl és ftálsav-diamidoktól eltérõ antranil-amidok. W kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b11) csoportból van kiválasztva. X kiviteli alak: A W kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy, az amitraz és a chlordimeform közül kiválasztott vegyület Y kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b12) csoportból van kiválasztva. Z kiviteli alak: Az Y kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: acequinocyl, chlofenapyr, diafenthiuron, dicofol, fenazaquin, fenpyroximate, hydramethylnon, pyridaben, rotenone, tebufenpyrad és tolfenpyrad. AA kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b13) csoportból van kiválasztva. AB kiviteli alak: Az AA kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy, a következõket tartalmazó csoportból kiválasztott vegyület: bensultap, cartap, thiocyclam és thiosultap. AC kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens pyridalyl. AD kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens flonicamid. AE kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens pymetrozine. AF kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens a (b19) csoportból van kiválasztva. AG kiviteli alak: Az AF kiviteli alak szerinti keverék, amelyben a (b) komponens egy, a következõket tartalmazó csoportból kiválasztott biológiai anyag: entomopatogén baktériumok, például Bacillus thuringiensis, beleértendõ az ssp. aizawai és kurstaki, gombák, például Beauvaria bassiana, és vírusok, például baculovirus és nuclear polyhedrosis vírus (NPV; például Gemstar ). AH kiviteli alak: Keverék, amelyben a (b) komponens legalább egy, gerinctelen kártevõ irtó szert tartalmaz a (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b12), (b13), (b14), (b15), (b16) és (b19) közül kiválasztott két különbözõ csoport mindegyikébõl. Az (1) képletû vegyület egy vagy több következõ eljárás és változat szerint állítható elõ, amelyeket az reakcióvázlatok ismertetnek. A (3), (4), (9), (10), (13), (17), (18), (19), (20) és (22) képletû vegyületekben X, R 1 és R 2 meghatározása az alábbi reakcióvázlatokban megadott, hacsak nincs másképp feltüntetve. Az (1) képletû vegyület a (2) képletû benzoxazinon metil-aminnal végrehajtott reakciójával állítható elõ az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon. Ezt a reakciót végezhetjük önmagában vagy különbözõ megfelelõ oldószerekben, mint a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dioxán, a toluol, a diklór-metán vagy a kloroform, szobahõmérséklet és az oldószer refluxhõmérséklete közötti tartományba esõ optimális hõmérsékleten. A benzoxazinonok aminokkal végbemenõ általános reakciója antranin-amidokat eredményez, ahogy ez a kémiai szakirodalomban jól dokumentált. A benzoxazinonok kémiájának áttekintése megtalálható a szakirodalomban [lásd Jakobsen és munkatársai, Bioorganic és Medicinal Chemistry 8, (2000) és az ebben idézett hivatkozások, továbbá G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 36, (1999)]. 7

8 1. reakcióvázlat 2 1 Az (1) képletû vegyület elõállítható (3) képletû halogén-antranil-diamidból is (a képletben X jelentése jódvagy brómatom) a 2. reakcióvázlatban bemutatott kapcsolási eljárással. A (3) képletû vegyület fém-cianiddal [például réz(i)-cianid, cink-cianid vagy kálium-cianid] adott esetben megfelelõ palládiumkatalizátorral [például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) vagy diklórbisz(trifenil-foszfin)-palládium(ii)] vagy enélkül, és adott esetben egy fém-halogeniddel [például réz(i)-jodid, 20 cink-jodid vagy kálium-jodid] vagy enélkül, megfelelõ oldószerben, mint az acetonitril, az N,N-dimetilformamid vagy az N¹metil-pirrolidinon, adott esetben szobahõmérséklet és az oldószer refluxhõmérséklete közötti tartományba esõ hõmérsékleten végbemenõ reakciója eredményezi az (1) képletû vegyületet. Megfelelõ oldószer lehet a tetrahidrofurán vagy a dioxán is, amikor a kapcsolási reakcióban palládiumkatalizátort használunk. 2. reakcióvázlat 3 (X=Br vagy I) 45 1 A (2) képletû ciano-benzoxazinon a 3. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint állítható elõ. Egy (4) képletû halogén-benzoxazinont (ahol X jelentése jód- vagy brómatom) fém-cianiddal reagáltatunk a fenti 2. reakcióvázlatban ismertetetthez hasonló kapcsolási eljárás alkalmazásával (adott esetben palládiumkatalizátorral vagy anélkül, és adott esetben egy fém-halogenid jelenlétében vagy anélkül), ami a (2) képletû vegyületet eredményezi. 3. reakcióvázlat 4 (X=Br vagy I) 2 8

9 A (2) képletû ciano-benzoxazinon egy (5) képletû pirazol-karbonsavnak, egy (6) képletû ciano-antranilsavval történõ kapcsolásával is elõállítható a 4. reakcióvázlatban részletesen ismertetett eljárás alkalmazásával. Ez a reakció a következõk egymás utáni hozzáadását 5 foglalja magában: metánszulfonil-klorid hozzáadása az (5) képletû pirazol-karbonsavhoz egy tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, majd (6) képletû ciano-antranilsav hozzáadása, majd a tercier amin és a metánszulfonil-klorid másodszori hozzáadása. 4. reakcióvázlat 6 5 3) tercier amin 2 4) MeS(O) 2 Cl 30 Az 5. reakcióvázlatban egy másik eljárást szemléltetünk a (2) képletû benzoxazinon elõállítására, amely (7) képletû izatonsavanhidrid (8) képletû pirazolsav-kloriddal történõ kapcsolását foglalja magában. Ebben a reakcióban oldószerként például piridin vagy piridin/acetonitril alkalmazható. A (8) képletû sav-kloridot a megfelelõ (5) képletû savból ismert eljárással, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal végzett klórozással állítjuk elõ. 5. reakcióvázlat 7 8 Egyik változat szerint a (2) képletû ciano-benzoxazinon az (5) képletû pirazol-karbonsavnak (7) képletû izatonsavanhidriddel végzett kapcsolásával is elõállítható egymás utáni hozzáadással végzett eljárással, a 4. reakcióvázlatban ismertetetthez hasonló módon. Ahogy ez a 2. példában látható, a (2) képletû cianobenzoxazinon egyetlen edényben is elõállítható oly módon, hogy egy szerves bázis, például trietil-amin vagy 3¹pikolin, az (5) képletû pirazol-karbonsav és a (7) képletû izatonsavanhidrid keverékéhez alacsony hõmérsékleten ( 5 C 0 C) metánszulfonil-kloridot adunk, ezután a reakció-hõmérsékletet a reakció végbemeneteléhez szükséges hõmérsékletre emeljük. Ahogy ez a 6. reakcióvázlatban látható, a (3) képletû halogén-antranilsav-diamidok a (4) képletû benzoxazinonoknak, ahol X jelentése halogénatom, metilaminnal végbemenõ reakciójával is elõállíthatók az 1. reakcióvázlatban ismertetettel analóg eljárás alkalmazásával. Ezen reakció körülményei hasonlóak az 1. reakcióvázlatban meghatározottakhoz. 9

10 6. reakcióvázlat 4 X=halogénatom 3 20 Ahogy ez a 7. reakcióvázlatban látható, a (4) képletû halogén-benzoxazinonok (ahol X jelentése halogénatom) egy (5) képletû piridil-pirazol-karbonsavnak egy (9) képletû halogén-antranilsavval (ahol X jelentése halogénatom) végzett közvetlen kapcsolásával állíthatók elõ a 4. reakcióvázlatban ismertetettel analóg eljárás szerint. Ezen reakció a következõk egymás utáni hozzáadását foglalja magában: metánszulfonil-klorid hozzáadása az (5) képletû pirazol-karbonsavhoz egy tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, majd egy (9) képletû halogén-antranilsav hozzáadása, majd a tercier amin és a metánszulfonil-klorid másodszori hozzáadása. Ez az eljárás a (4) képletû benzoxazinont általában jó kitermeléssel szolgáltatja. 7. reakcióvázlat ) tercier-amin 4) Mes(O) 2 Cl X=halogénatom Ahogy ez a 8. reakcióvázlatban látható, a (4) képletû halogén-benzoxazinon a (10) képletû izatoinanhidridnek (ahol X jelentése halogénatom) (8) képletû 45 pirazolsav-kloriddal történõ kapcsolásával is elõállítható az 5. reakcióvázlatban ismertetettel analóg eljárás szerint. 8. reakcióvázlat 10 X=halogénatom 8 10

11 5 A (6) képletû ciano-antranilsav elõállítható (9) képletû halogén-antranilsavból a 9. reakcióvázlatban vázolt módon. A (9) képletû halogén-antranilsavnak (ahol X jelentése jód- vagy brómatom) egy fém-cianiddal végrehajtott reakciójával a 2. reakcióvázlatban ismertetetthez hasonló eljárás alkalmazásával (adott esetben palládiumkatalizátorral vagy anélkül, és adott esetben egy fém-halogenid jelenlétében vagy anélkül) kapjuk a (6) képletû vegyületet. 9. reakcióvázlat 9 X=Br vagy I 6 Ahogy ezt a 10. reakcióvázlatban szemléltetjük, a (7) képletû ciano-izatoinsavanhidrid elõállítható a (6) képletû ciano-antranilsavból foszgénnel (vagy egy foszgén ekvivalenssel, például trifoszgénnel) vagy egy 20 alkil-klór-formiáttal (például metil-klór-formiáttal) megfelelõ oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofuránban végzett kezeléssel. 10. reakcióvázlat 6 7 Ahogy ez a 11. reakcióvázlatban látható, a (9) képletû halogén-antranilsavak elõállíthatók a (11) képletû helyettesítetlen antranilsavnak rendre N¹klór-szukcinimiddel (NCS), N¹bróm-szukcinimiddel (NBS) vagy 40 N¹jód-szukcinimiddel (NIS) végzett közvetlen halogénezésével oldószerekként például N,N-dimetilformamidban (DMF), így halogénnel helyettesített megfelelõ (9) képletû savak képzõdnek. 11. reakcióvázlat 11 X=halogénatom 7 Ahogy ez a 12. reakcióvázlatban látható, a (10) képletû halogén-izatoinsavanhidridek elõállíthatók a (9) képletû halogén-antranilsavakból foszgénnel (vagy egy foszgénekvivalenssel, például trifoszgénnel) vagy egy 60 alkil-klór-formiáttal, például metil-klór-formiáttal végzett reakcióval, megfelelõ oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofuránban. 11

12 12. reakcióvázlat 9 X=halogénatom 10 Az (5) képletû piridil-pirazol-karbonsav a 13. reakcióvázlatban vázolt eljárás szerint állítható elõ. A (12) képletû pirazolt (13) képletû 2¹halogén-piridinnel reagáltatjuk megfelelõ bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, egy oldószerben, például N,N-dimetilformamidban vagy acetonitrilben. Így jó kitermeléssel 15 és a kívánt sztereokémiai szelektivitással kapjuk a (14) képletû 1¹piridil-pirazolt. A (14) képletû vegyületbe fém bevitelével, amelyet lítium-dihidropropil-amiddal (LDA), majd a lítiumsónak szén-dioxiddal történõ kicsapásával végzünk, kapjuk az (5) képletû pirazolkarbonsavat. 13. reakcióvázlat X=halogénatom A (12) képletû kiindulási pirazol egy ismert vegyület, és ez a szakirodalomban ismert eljárással állítható elõ [lásd H. Reimlinger és A. Van Overstraeten, Chem. Ber. 99(10), (1966)]. A 14. reakcióvázlatban egy a (12) képletû vegyület elõállítására alkalmas eljárásváltozatot mutatunk be. A (15) képletû szulfamoil-pirazolba n¹butil-lítiummal fémet viszünk be, majd az aniont 1,2-dibróm-tetraklór-etánnal közvetlenül brómozzuk, így kapjuk a (16) képletû brómszármazékot. A szulfamoilcsoport trifluor-ecetsavval (TFA) történõ eltávolítása szobahõmérsékleten tisztán végbemegy, és jó kitermeléssel szolgáltatja a (12) képletû pirazolt. 14. reakcióvázlat A 13. reakcióvázlatban szemléltetett eljárás egyik változataként az (5) képletû pirazol-karbonsav a 15. reakcióvázlatban vázolt eljárással is elõállítható. A (17) képletû vegyületet adott esetben sav jelenlétében oxidálva kapjuk a (18) képletû vegyületet. A (18) képletû karbonsav-észter hidrolízise az (5) képletû karbonsavat eredményez. 12

13 15. reakcióvázlat ahol R 1 =C 1 C 4 alkilcsoport A (17) képletû vegyület (18) képletû vegyületté történõ átalakítására alkalmas oxidálószer például hidrogénperoxid, szerves peroxid, kálium-perszulfát, nátriumperszulfát, ammónium-perszulfát, kálium-monoperszulfát (például Oxone ) vagy kálium-permanganát lehet. A teljes átalakulás eléréséhez a (17) képletû vegyületre számítva legalább egy ekvivalens, elõnyösen körülbelül egy-két ekvivalens oxidálószert kell használni. Az oxidációt jellemzõen oldószer jelenlétében végezzük. Az oldószer lehet éter, például tetrahidrofurán, p¹dioxán és hasonlók, szerves észter, például etil-acetát, dimetilkarbonát és hasonlók, vagy poláris aprotikus szerves oldószer, például N,N-dimetil-formamid, acetonitril és hasonlók. Az oxidációs lépésben alkalmazható megfelelõ savak például szervetlen savak, mint a kénsav, a foszforsav és hasonlók, vagy szerves savak, például ecetsav, benzoesav és hasonlók. Egy öt ekvivalens sav használható. Megjegyezzük, hogy oxidálószerként kálium-perszulfátot használva az oxidációt kénsav jelenlétében végezzük. A reakció végrehajtható úgy, hogy a (17) képletû vegyületet összekeverjük a kívánt oldószerrel, és ha használunk ilyet a savval. Ezután megfelelõ arányban hozzáadható az oxidálószer. A reakció-hõmérséklet jellemzõen körülbelül 0 C¹tól az oldószer forráspontjáig változtatható, a reakció végbemeneteléhez szükséges megfelelõ reakcióidõ elérése céljából. A (18) képletû karbonsav-észterek sokféle eljárással átalakíthatók (5) képletû karbonsavakká, beleértve a vízmentes körülmények között végzett nukleofil hasítást, vagy a savak vagy bázisok alkalmazását magában foglaló hidrolitikus eljárásokat [az eljárások áttekintése céljából lásd T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley & Sons, Inc., New York, old. (1991)]. A 15. reakcióvázlat szerint a báziskatalizálta hidrolitikus eljárások egy kiviteli alakot képeznek. Megfelelõ bázisok az alkálifém- (például lítium¹, nátrium- vagy kálium¹) ¹hidroxidok. Például az észter feloldható egy vizet és egy alkoholt, például etanolt tartalmazó keverékben. Nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett kezeléskor az észter elszappanosodik, és a karbonsav nátrium- vagy káliumsóját kapjuk. Erõs savval, például sósavval vagy kénsavval végzett savanyítás eredményezi az (5) képletû karbonsavat. A (17) képletû vegyületek, ahol R 1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, a 16. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elõ a (19) képletû megfelelõ vegyületekbõl. 16. reakcióvázlat ahol R 1 =C 1 C 4 alkilcsoport 60 A (19) képletû vegyület brómozóreagenssel történõ kezelése, amelyet általában oldószer jelenlétében végzünk, a (17) képletû megfelelõ brómvegyületet eredményezi. Az alkalmazható brómozóreagensek például foszfor-oxi-bromid, foszfor-tribromid, foszfor-pentabromid és dibróm-trifenil-foszforán. Megemlíthetõ kiviteli 13

14 alakok a foszfor-oxi-bromid és a foszfor-pentabromid. A teljes átalakulás eléréséhez a (19) képletû vegyületre számítva legalább 0,33 ekvivalens foszfor-oxi-bromidot kell használni, kiemelhetõ a körülbelül 0,33 1,2 ekvivalens közötti tartomány. A teljes átalakulás eléréséhez a (19) képletû vegyületre számítva legalább 0,20 ekvivalens foszfor-pentabromidot kell használni, kiemelhetõ a körülbelül 0,20 1,0 ekvivalens közötti tartomány. A brómozásban alkalmazott oldószerek jellemzõen például halogénezett alkánok, mint a diklór-metán, a kloroform, a klór-bután és hasonlók, aromás oldószerek, mint a benzol a xilol, a klór-benzol és hasonlók, éterek, mint a tetrahidrofurán, a p¹dioxán, a dietil-éter és hasonlók, és poláros aprotikus oldószerek, mint az acetonitril, az N,N-dimetil-formamid és hasonlók. Adott esetben egy szerves bázis, például trietilamin, piridin, N,N-dimetil-anilin vagy hasonlók is adagolhatók. Egy katalizátor, például N,N-dimetilformamid is hozzáadható. Elõnyös az az eljárás, amelyben az oldószer acetonitril, és nincs jelen bázis. Amikor oldószerként acetonitrilt használunk, jellemzõen sem bázisra, sem katalizátorra nincs szükség. Megjegyezzük, hogy az eljárást a (19) képletû vegyület acetonitrilben történõ összekeverésével végezzük. Ezután brómozószert adagolunk megfelelõ idõtartam alatt, majd a keveréket a kívánt hõmérsékleten tartjuk, amíg a reakció végbemegy. A reakció-hõmérséklet jellemzõen 20 C és az acetonitril forráspontja között van, és a reakcióidõ jellemzõen 2 óránál rövidebb. A reakciókeveréket ezután egy szervetlen bázissal, például nátrium-bikarbonáttal, nátrium-hidroxiddal és hasonlókkal, vagy egy szerves bázissal, például nátrium-acetáttal semlegesítjük. A kívánt (17) képletû terméket a szakterületen járatos személy számára ismert eljárásokkal izolálhatjuk, úgy mint kristályosítás, extrakció és desztilláció. 17. reakcióvázlat ahol R 1 =C 1 C 4 alkilcsoport és R 2 =Cl vagy OSO 2 Ph, OSO 2 Ph-p¹CH 3 vagy OSO 2 CH A 17. reakcióvázlatban bemutatott változatban a (17) képletû vegyületek úgy állíthatók elõ, hogy a megfelelõ (20) képletû vegyületeket, ahol R 2 jelentése Cl vagy egy szulfonátcsoport, például p¹toluolszulfonát, benzolszulfonát és metánszulfonát, hidrogén-bromiddal kezeljük. Ezen eljárással a (20) képletû vegyületben lévõ R 2 helyettesítõ jelentésében szereplõ kloridvagy szulfonáthelyettesítõt a hidrogén-bromidból származó Br¹mal helyettesítjük. A reakciót megfelelõ oldószerben, például dibróm-metánban, diklór-metánban, ecetsavban, etil-acetátban vagy acetonitrilben végezzük. A reakció atmoszferikus nyomáson vagy ennek közelében vagy efölötti nyomáson végezhetõ egy nyomásálló edényben. A hidrogén-bromid gáz formájában adható a (20) képletû vegyületet és az oldószert tartalmazó reakciókeverékhez. Amikor a (20) képletû kiindulási vegyületben szereplõ R 2 helyettesítõ jelentése Cl, a reakció úgy végezhetõ, hogy a reakcióban képzõdõ hidrogén-kloridot permetezéssel vagy egyéb megfelelõ módon eltávolítjuk. Egyik változat szerint a hidrogénbromidot elõször olyan inert oldószerben oldjuk, amelyben nagymértékben oldódik (például ecetsav), majd önmagában vagy oldatban (20) képletû vegyülettel érintkeztetjük. A reakciót körülbelül 0 C és 100 C közötti hõmérsékleten, legelõnyösebben közel környezeti hõmérsékleten (például körülbelül C¹on) végezzük, kiemelhetõ a C közötti hõmérséklettartomány. A (17) képletû vegyület elõállítási reakcióját elõsegítheti egy Lewis-sav-katalizátor, például alumínium-tribromid hozzáadása. A (17) képletû terméket ezután a szakterületen járatos személy számára ismert szokásos eljárásokkal, például extrakcióval, desztillációval és kristályosítással izoláljuk. Az olyan (20) képletû kiindulási vegyületeket, ahol R 2 jelentése szulfonátcsoport, a megfelelõ (19) képletû vegyületekbõl állíthatjuk elõ szokásos eljárás sokkal, például szulfonil-kloriddal (például p¹toluolszulfonil-kloriddal) és egy bázissal, például egy tercier aminnal (például trietil-aminnal) végzett kezeléssel, megfelelõ oldószerben, például diklór-metánban. A (19) képletû vegyületek a (21) képletû vegyületekbõl a 18. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elõ. Ebben az eljárásban a (21) képletû hidrazinvegyületet a (22) képletû vegyülettel reagáltatjuk (ezek fumarát-észtere vagy maleát-észtere vagy ezek keverékei is használhatók) egy bázis és egy oldószer jelenlétében. 14

15 18. reakcióvázlat ahol R 1 =C 1 C 4 alkilcsoport A 18. reakcióvázlatban használt bázis jellemzõen fém-alkoxid¹só, például nátrium-metoxid, kálium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-etoxid, kálium-terc-butoxid, lítium-terc-butoxid és hasonlók. Poláris protikus és poláris aprotikus szerves oldószerek használhatók, ilyenek például az alkoholok, az acetonitril, a tetrahidrofurán, az N,N-dimetil-formamid, a dimetilszulfoxid és hasonlók. Oldószerként kiemelhetõk az alkoholok, például a metanol és az etanol. Az alkohol az egyik kiviteli alakban azonos a fumarát- vagy maleát-észter és az alkoxidbázis elõállításánál használttal. A reakciót jellemzõen a (21) képletû vegyület és egy bázis oldószerben való összekeverésével végezzük. A keverék a kívánt hõmérsékletre melegíthetõ vagy hûthetõ, és a (22) képletû vegyület meghatározott idõtartam alatt adagolható. Jellemzõen 0 C és az oldószer forráspontja közötti reakció-hõmérsékleteket alkalmazunk. A reakciót atmoszferikus nyomásnál nagyobb nyomáson végezzük az oldószer forráspontjának növelése céljából. Az egyik kiviteli alakban körülbelül C közötti hõmérsékletet alkalmazunk. Ezután a reakciókeveréket szerves sav, például ecetsav és hasonlók, vagy szervetlen sav, például sósav, kénsav és hasonlók hozzáadásával megsavanyítjuk. A kívánt (19) képletû terméket a szakterületen járatos személy számára ismert eljárásokkal izolálhatjuk, például kristályosítással, extrakcióval vagy desztillációval. Úgy gondoljuk, hogy a szakterületen járatos személy a jelen találmányt teljes terjedelmében képes megvalósítani a fenti leírás alapján, további kísérletezés nélkül. Ezért az alábbi példákat kizárólag szemléltetés céljából szerkesztettük, és találmányunk ismertetése semmilyen szempontból nem korlátozódik az ezekben foglaltakra. A következõ példákban foglalt lépések a teljes szintézisátalakítás egyes lépései szerinti eljárásokat szemléltetik, és az egyes lépésekben alkalmazott kiindulási anyagokat nem kell feltétlenül az egyéb lépésekben ismertetett eljárásokban megadott preparatív módszerekkel elõállítani. A százalékos értékeket tömegszázalékban adjuk meg, kivéve a kromatográfiás oldószerkeverékeket, vagy ahol másképp van feltüntetve. A kromatográfiás oldószereknél megadott arányok és százalékok térfogatban értendõk, hacsak nincs másképp feltüntetve. Az 1 H NMR-spektrumokat ppm-ben adjuk meg tetrametil-szilánra vonatkoztatva; az s szinglettet, a d dublettet, a t triplettet, a q kvartettet, az m multiplettet, a dd dublettek dublettjét, a dt triplettek dublettjét és a br s széles szinglettet jelöl. 1. példa 3-Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-N-[4¹ciano-2-metil-6- [(metil-amino)-karbonil)-fenil]-1h-pirazol-5- karboxamid elõállítása A. lépés: 3¹Bróm-N,N-dimetil-1H-pirazol-1- szulfonamid elõállítása N,N-Dimetil-szulfamoil-pirazol (44,0 g, 0,251 mol) vízmentes tetrahidrofuránban (500 ml) készült oldatához 78 C¹on cseppenként n¹butil-lítium (2,5 mol/l hexánban, 105,5 ml, 0,264 mol) oldatát adjuk, közben a hõmérsékletet 60 C alatt tartjuk. Az adagolás folyamán sûrûn folyó szilárd anyag képzõdik. Az adagolás befejezõdése után a reakciókeveréket további 15 percig 78 C¹on keverjük, ezen idõtartam elteltével cseppenként 1,2-dibróm-tetraklór-etán (90 g, 0,276 mol) tetrahidrofuránban (150 ml) készült oldatát adjuk hozzá, közben a hõmérsékletet 70 C alatt tartjuk. A reakciókeverék átlátszó narancssárgává válik, a keverést további 15 percig folytatjuk. A 78 C¹os fürdõt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet vízbe (600 ml) öntjük. A reakciókeveréket metilén-kloriddal (4 ) extraháljuk, és a szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett megszárítjuk és koncentráljuk. A nyersterméket kromatográfiával tovább tisztítjuk szilikagélen, eluensként metilén-klorid hexán (50:50) elegy alkalmazásával, így állítjuk elõ az 57,04 g cím szerinti terméket átlátszó színtelen olaj formájában. 1 H NMR (CDCl 3 ): 7,62 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 3,07 (d, 6H). B. lépés: 3¹Bróm-pirazol elõállítása Trifluor-ecetsavhoz (70 ml) lassan 3¹bróm-N,Ndimetil-1H¹pirazol-1-szulfonamidot (azaz az A. lépés bróm-pirazol termékét) (57,04 g) adunk. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A visszamaradó anyagot hexánban felvesszük, az oldhatatlan szilárd anyagokat kiszûrjük, és a hexánt elpárologtatjuk, így állítjuk elõ a nyersterméket olaj formájában. A nyerster- 15

16 méket kromatográfiával tovább tisztítjuk szilikagélen, eluensként etil-acetát/diklór-metán (10:90) elegyének alkalmazásával, így olajat kapunk. Az olajat diklór-metánban felvesszük, vizes nátrium-bikarbonát-oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal (3 ) extraháljuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és koncentráljuk, így 25,9 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja C. 1 H NMR (CDCl 3 ): 12,4 (br s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,37 (d, 1H). C. lépés: 2¹(3¹Bróm-1H-pirazol-1¹il)-3-klór-piridin elõállítása 2,3-Diklór-piridin (27,4 g, 185 mmol) és 3¹bróm-pirazol (azaz a B. lépés terméket) (25,4 g, 176 mmol) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (88 ml) készült keverékéhez kálium-karbonátot (48,6 g, 352 mmol) adunk, és a reakciókeveréket 125 C¹on 18 órán át hevítjük. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtjük és jeges vízbe (800 ml) öntjük. Csapadék képzõdik. A kicsapódott szilárd anyagot 1,5 órán át keverjük, szûrjük és vízzel (2 100 ml) mossuk. A szilárd szûrõlepényt ezután metilén-kloridban felvesszük és egymás után vízzel, 1 N sósavoldattal, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és sós vízzel mossuk. A szerves extraktumokat ezután magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és koncentráljuk, így 39,9 g rózsaszínû szilárd anyagot kapunk. A nyers szilárd anyagot hexánban szuszpendáljuk és 1 órán át erõsen keverjük. A szilárd anyagokat szûrjük, hexánnal mossuk és megszárítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket nyersfehér por formájában (30,4 g), amelynek tisztasága NMR-rel meghatározva >94%. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a D. lépésben. 1 H NMR (CDCl 3 ): 8,43 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H). D. lépés: 3¹Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H-pirazol-5- karbonsav elõállítása 2-(3¹Bróm-1H¹pirazol-1¹il)-3-klór-piridin (azaz a C. lépés pirazolterméke) (30,4 g, 118 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (250 ml) készült oldatához 76 C¹on cseppenként lítium-diizopropil-amid (118 mmol) tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk 71 C alatti hõmérséklet fenntartásához szükséges sebességgel. A reakciókeveréket 15 percig 76 C¹on keverjük, ezután 10 percig szén-dioxidot buborékoltatunk át rajta, amelynek hatására 57 C¹ra melegedik. A reakciókeveréket 20 C¹ra melegítjük és vízzel hígítjuk. A reakciókeveréket koncentráljuk, majd vízben (1 l) és éterben (500 ml) felvesszük, ezután vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1 N, 20 ml) adunk hozzá. A vizes extraktumokat éterrel mossuk és sósavval savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszûrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 27,7 g cím szerinti terméket állítunk elõ cserszínû szilárd anyag formájában. Egy ehhez hasonló eljárással végrehajtott másik sarzs terméke C¹on olvad. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 8,56 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H) E. lépés: 2¹Amino-3-metil-5-jód-benzoesav elõállítása 2-Amino-3-metil-benzoesav (Aldrich, 5 g, 33 mmol) in N,N¹dimetil-formamidban (30 ml) készült oldatához N¹jód-szukcinimidet (7,8 g, 34,7 mmol) adunk, és a reakciókeveréket 75 C¹os olajfürdõn egy éjszakán át szuszpendáljuk. A melegítést eltávolítjuk, és a reakciókeveréket lassan jeges vízbe (100 ml) öntjük, így világosszürke szilárd anyag csapódik ki. A szilárd anyagot kiszûrjük és vízzel négyszer mossuk, majd 70 C¹os vákuum-szárítószekrénybe helyezzük és egy éjszakán át szárítjuk. A kívánt köztiterméket világosszürke szilárd anyag formájában izoláljuk (8,8 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 7,86 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 2,08 (s, 3H). F. lépés: 2¹[3¹Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H-pirazol- 5¹il]-6-jód-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4¹on elõállítása Metánszulfonil-klorid (0,54 ml, 6,94 mmol) acetonitrilben (15 ml) készült oldatához 0 C¹on cseppenként 3¹bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H-pirazol-5-karbonsav (azaz a D. lépés karbonsavterméke) (2,0 g, 6,6 mmol) és trietil-amin (0,92 ml, 6,6 mmol) acetonitrilben (5 ml) készült keverékét adjuk. A reakciókeveréket ezután 0 C¹on 15 percig keverjük. Ezután 2¹amino-3-metil-5- jód-benzoesavat (E. lépés terméke) (1,8 g, 6,6 mmol) adunk hozzá, és a keverést további 5 percig folytatjuk. Trietil-amin (1,85 ml, 13,2 mmol) acetonitrilben (5 ml) készült oldatát adjuk ezután cseppenként hozzá, közben a hõmérsékletet 5 C alatt tartjuk. A reakciókeveréket 0 C¹on 40 percig keverjük, majd metánszulfonilkloridot (0,54 ml, 6,94 mmol) adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután szobahõmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket vízzel (50 ml) hígítjuk és etil-acetáttal (3 50 ml) extraháljuk. Az összeöntött etil-acetátos extraktumokat egymás után 10%¹os vizes nátrium-bikarbonát-oldattal (1 20 ml) és sós vízzel (1 20 ml) mossuk, megszárítjuk (MgSO 4 ) és koncentráljuk így 2,24 g cím szerinti terméket állítunk elõ nyers, sárga szilárd anyag formájában. 1 H NMR (CDCl 3 ): 8,55 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,77 (s, 3H). G. lépés: 2¹[3¹Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H-pirazol- 5¹il]-6-ciano-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4¹on elõállítása 2-[3¹Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H¹pirazol-5¹il]-6- jód-8-metil-4h-3,1-benzoxazin-4¹on (azaz az F. lépés benzoxazinonterméke) (600 mg, 1,1 mmol) tetrahidrofuránban (15 ml) készült oldatához szobahõmérsékleten egymás után réz(i)-jodidot (126 mg, 0,66 mmol), tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t (382 mg, 0,33 mmol) és réz(i)-cianidot (800 mg, 8,8 mmol) adunk. A reakciókeveréket ezután egy éjszakán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakciókeverék fekete színûvé válik, ezen a ponton szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal igazoljuk a 16

17 reakció végbemenetelét. A reakciókeveréket etil-acetáttal (20 ml) hígítjuk és Celite diatóma szûrési segédanyagon keresztül szûrjük, majd 10%¹os nátrium-bikarbonát-oldattal háromszor és sósvízzel egyszer mossuk. A szerves extraktumot megszárítjuk (MgSO 4 )és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 440 mg cím szerinti vegyületet állítunk elõ nyers, sárga szilárd anyag formájában 1 H NMR (CDCl 3 ): 8,55 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 1,86 (s, 3H). H. lépés: 3¹Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-N-[4¹ciano-2- metil-6-[(metil-amino)-karbonil)-fenil]-1h-pirazol-5- karboxamid 2-[3¹Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H-pirazol-5¹il]-6- ciano-8-metil-4h-3,1-benzoxazin-4¹on (azaz a G. lépés ciano-benzoxazinon-terméke) (100 mg, 0,22 mmol) tetrahidrofuránban (5 ml) készült oldatához cseppenként metil-amint (2,0 mol/l THF-ben készült oldat, 0,5 ml, 1,0 mmol) adunk, és a reakciókeveréket 5 percig keverjük, ezen a ponton szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal igazoljuk a reakció végbemenetelét. A tetrahidrofurán-oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, azaz egy, a jelen találmány szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában (41 mg), amely az olvadáspontmérõ berendezésben 180 C fölött elbomlik. 1 H NMR (CDCl 3 ): 10,55 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 2,98 (d, 3H), 2,24 (s, 3H) példa Eljárásváltozat 2¹[3¹bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H- pirazol-5¹il]-6-ciano-8-metil-4h-3,1-benzoxazin- 4¹on elõállítására A. lépés: 2¹Amino-3-metil-5-ciano-benzoesav elõállítása 2-Amino-3-metil-5-jód-benzoesav (azaz az 1. példa E. lépése szerinti benzoesavtermék, 111 g, 400 mmol) diklór-benzolban (1000 ml) készült oldatához porított nátrium-cianidot (24,5 g, 500 mmol) és kálium-jodidot (13,3 g, 80 mmol) adunk, majd réz(i)-jodidot (7,7 g, 40 mmol) és további klór-benzolt (1 l) adunk hozzá. Néhány percig szobahõmérsékleten keverjük, majd egy részletben N,N -dimetil-etilén-diamint (86 ml, 800 mmol) adunk hozzá. A képzõdött sötét színû keveréket 115 C¹on 18 órán át hevítjük. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hagyjuk hûlni, és a reakció oldószerét dekantáljuk. A szilárd anyagot vízben (2 l) és etil-acetátban (1 l) felvesszük. A vizes oldatot dietil-éterrel (1 l) mossuk, vízzel (2 l) hígítjuk, és a ph¹t 2 értékre beállítjuk, ekkor kicsapódik a nyerstermék. A nyersterméket szûréssel összegyûjtjük, zsugorított üvegszûrõ tölcséren egy órán át szárítjuk, majd n¹butil-kloriddal mossuk és levegõn 2 napig szárítjuk. A szilárd anyagot n¹butil-kloridban (1,2 l) szuszpendáljuk, és egy Dean Stark-csapdával ellátott lombikban visszafolyató hûtõ alatt felforraljuk, így eltávolítjuk a maradék vizet. 15 C¹ra hûtjük, majd a szilárd anyagot szûréssel összegyûjtjük és megszárítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket (74,4 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 7,97 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 2,13 (s, 3H). B. lépés: 6¹Ciano-8-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin- 2,4-dion elõállítása 2-Amino-3-metil-5-ciano-benzoesav (azaz az A. lépés szerinti ciano-benzoesav-termék, 101 g, 570 mmol) 1,4-dioxánban (550 ml) készült oldatához cseppenként difoszgént (41 ml, 340 mmol) adunk. A reakciókeveréket 65 C¹ra melegítjük és 60 C¹on tartjuk 2 órán át, majd a reakciókeveréket szobahõmérsékletre hagyjuk hûlni és egy éjszakán át keverjük. A reakciókeverékhez acetonitrilt (600 ml) adunk, majd a reakciókeveréket jeges fürdõvel lehûtjük. 30 perc elteltével a szilárd anyagot szûréssel összegyûjtjük és n¹butil-kloriddal öblítjük. A szilárd anyagot vákuum-szárítószekrényben 100 C¹on egy éjszakán át szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket cserszínû szilárd anyag formájában (99 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 11,45 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 2,35 (s, 3H). C. lépés: 2¹[3¹Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H-pirazol- 5¹il]-6-ciano-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4¹on elõállítása 3-Bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-1H-pirazol-5-karbonsav (3,09 g, 10,0 mmol, elõállítását lásd a WO 03/ számú nemzetközi közzétételi iratban), 6¹ciano-8-metil-1H¹benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion (azaz a B. lépés szerinti benzoxazinontermék, 96,3%¹os tisztaság, 2,10 g, 10,0 mmol) és 3¹pikolin (3,30 ml, 3,16 g, 34 mmol) acetonitrilben (65 ml) készült keverékét körülbelül 5 C¹ra hûtjük. Ezután metánszulfonil-kloridot (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) adunk hozzá cseppenként acetonitrilben (3 ml) 5 C 0 C hõmérsékleten. 5 0 C¹on tartjuk 15 percig, majd a reakciókeveréket 4 órán át 50 C¹on melegítjük. A reakciókeveréket ezután szobahõmérsékletre hûtjük, cseppenként vizet (4 ml) adunk hozzá, és a reakciókeveréket 15 percig keverjük. A keveréket leszûrjük, és a szilárd anyagokat egymás után 4:1 arányú acetonitril-víz (2 2 ml) eleggyel és acetonitrillel (3 2 ml) mossuk, és nitrogén alatt megszárítjuk, így állítjuk elõ a cím szerinti terméket halványzöld por formájában, 3,71 g, C¹on olvad. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 8,63 (dd, 1H, J=4,8, 1,5 Hz), 8,32 8,40 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J=8,2, 4,6 Hz), 7,59 (s, 1H), 1,73 (s, 3H). A (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b12), (b13), (b14), (b15), (b16), (b17) és (b18) csoportokba tartozó gerinctelen kártevõ irtó szert közzétett szabadalmi leírásokban és tudományos folyóiratcikkekben ismertették. A (b1) (b18) csoportokba tartozó ezen vegyületek és a (b19) csoportba tartozó szerinti biológiai szerek nagy része gerinctelen kártevõ irtására szolgáló termékek hatóanyagaként a kereskedelemben beszerezhetõ. Ezen vegyületeket és biológiai szereket röviden ismertették például a peszticid ké- 17

18 zikönyvben [The Pesticide Manual, 13. kiadás, C. D. S. Thomlin (szerk.), British Crop Protection Council, Surrey, UK (2003)]. A fenti csoportokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük. Neonikotinoidok [(b1) csoport] Az összes neonikotinoid a rovarok központi idegrendszerében a nikotin-acetil-kolin-receptoron agonistaként hat. Ez az idegeket izgatja, és végül bénulást okoz, ami pusztuláshoz vezet. A neonikotinoidok hatásmódja következtében nincs keresztrezisztencia a hagyományos rovarirtó osztályokkal, mint a karbamátok, az organofoszfátok és a piretroidok. A neonikotinoidokról összefoglaló munkák találhatók a szakirodalomban [lásd Pestology 27, (2003); Annual Review of Entomology, 48, (2003) és az ebben idézett hivatkozások]. A neonikotinoidok közvetlen érintkezéskor és gyomormérgekként hatnak, szisztémás tulajdonságaikat viszonylag alacsony alkalmazási aránynál egyesítik, és a gerincesekre nézve viszonylag nem toxikusak. Ebbe a csoportba sok vegyület tartozik, ilyenek például a piridil-metil-aminok, mint az acetamiprid, a nitenpyram és a thiacloprid; a nitro-metilének, mint a nitenpyram és a nithiazine; és a nitro-guanidinek, mint a clothianidin, a dinotefuran, az imidacloprod és a thiamethoxam. Kolinészteráz-inhibitorok [(b2) csoport] A vegyületek két kémiai osztályáról ismert, hogy gátolják a kolinészterázokat; egyik az organofoszfátok és a másik a karbamátok. Az organofoszfátok az enzim foszforilezését, míg a karbamátok az enzim reverzíbilis karbamilezését eredményezik. Organofoszfátok például az acephate, az azinphos-methyl, chlorethoxyfos, chlorprazophos, chlorpyrifos, chlorpyrifos-methyl, coumaphos, cyanofenphos, demeton-s-methyl, diazinon, dichlorvos, dimethoate, dioxabenzofos, disulfoton, dithicrofos, fenamiphos, fenitrothion, fonofos, isofenphos, isoxathion, malathion, methamidophos, methidathion, mipafox, monocrotophos, oxydemeton-methyl, parathion, parathionmethyl, phorate, phosalone, phosmet, phosphamidon, phoxim, pirimiphos-methyl, profenofos, pyraclofos, quinalphos-methyl, sulprofos, temephos, terbufos, tetrachlorvinphos, thicrofos, triazophos és a trichlofon. Karbamátok például az aldicarb, aldoxycarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, carbaryl, carbofuran, carbosulfan, ethiofencarb, furathiocarb, methiocarb, methomyl (Lannate ), oxamyl (Vydate ), pirimicarb, propoxur, thiodicarb, triazamate és xylylcarb. A rovarirtó szerek hatásmódjának általános ismertetése megtalálható a szakirodalomban [lásd Insecticides with Novel Modes of Action: Mechanism and Application, I. Ishaaya és munkatársai (szerk.), Springer: Berlin, 1998.] Nátriumcsatorna-modulátorok [(b3) csoport] A nátriumcsatorna-modulátorként ható rovarirtó vegyületek megzavarják a rovarokban a nátriumcsatornák feszültségfüggõ normális mûködését, ami ezen rovarirtó szerek alkalmazása után gyors bénulást és pusztulást eredményez. Az ideg membrán nátriumcsatornákat célba vevõ rovarirtó szerek ismertetése megtalálható a szakirodalomban [például Toxicology 171, pp 3 59 (2002); Pest Management Sci. 57, (2001) és az ebben idézett hivatkozások]. A nátriumcsatorna-modulátorokat kémiai szerkezeti hasonlóságuk alapján négy osztályba sorolják, ezek a piretroidok, a nem észter típusú piretroidok, az oxidiazinok és a természetes piretrinek. Piretroidok például az allethrin, alpha-cypermethrin, beta-cyfluthrin, beta-cypermethrin, bifenthrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin, deltamethrin, esfenvalerate, fenfluthrin, fenpropathrin, fenvalerate, flucythrinate, gamma-cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, metofluthrin, permethrin, profluthrin, resmethrin, tau-fluvalinate, tefluthrin, tetramethrin, tralomethrin, transfluthrin és zeta-cypermethrin. Nem észter típusú piretroidok például az etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbute és silafluofen. Oxadiazin például az indoxacarb. Természetes piretrinek például a cinerin¹i, cinerin¹ii, jasmolin¹i, jasmolin¹ii, pyrethrin¹i és pyrethrin¹ii. A rovarirtó szerek egyéb csoportjai Kitinszintézis-inhibitorok (b4) például a bistrifluron, buprofezin, chlorfluazuron, cyromazine, diflubenzuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron és triflumuron. Ekdizonagonisták és ¹antagonisták (b5) például az azadirachtin, chromafenozide, halofenozide, methoxyfenozide és tebufenozide. Lipidbioszintézis-inhibitorok (b6) például a spiromesifen és a spiridiclofen. Makrociklusos laktonok (b7) például a spinosad, abamectin, avermectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, milbemectin, milbemycin oxime, moxidectin, nemadectin és selamectin. GABA-szabályozott kloridcsatorna-blokkolók (b8) például az acetoprole, endosulfan, ethiprole, fipronil és vaniliprole. Juvenilis hormon mimetikumok (b9) például az epofenonane, fenoxycarb, hydroprene, methoprene, pyriproxyfen és triprene. (1) képletû vegyülettõl eltérõ rianodin receptor ligandumok (b10) például a rianodin és egyéb rokon Ryania speciosa Vahl. termékek (Flacourtiaceae), a ftálsav-diamidok (amilyeneket például a JP A és JP A számú japán szabadalmi leírásokban ismertettek), például a flubendiamide és az antranil-amidok (amilyeneket például a WO 03/ számú nemzetközi közzétételi iratban ismertettek), mint például az (i) képletû vegyületek i 18

19 a képletben R 1 jelentése CH 3, F, Cl vagy Br; R 2 jelentése F, Cl, Br, I vagy CF 3 ; R 3 jelentése CF 3, Cl, Br vagy OCH 2 CF 3 ; R 4a jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport; R 4b jelentése H vagy CH 3 ;és 5 R 5 jelentése Cl vagy Br; vagy ennek mezõgazdaságban alkalmazható sója. Említésre méltóak azok a keverékek, készítmények és eljárások, amelyekben a (b) komponenst az i. táblázatban bemutatott vegyületek közül választjuk. i. táblázat Vegyület R 1 R 2 R 3 R 4a R 4b R 5 Op. ( C) 1. Me Br CF 3 i¹pr H Cl Me Cl CF 3 i¹pr H Cl Me Cl CF 3 t¹bu H Cl Me Cl CF 3 Me H Cl Br Br CF 3 i¹pr H Cl Br Br CF 3 t¹bu H Cl Br Br CF 3 Me H Cl Br Br CF 3 Et H Cl Cl Cl CF 3 i¹pr H Cl Cl Cl CF 3 t¹bu H Cl Cl Cl CF 3 Me H Cl Cl Cl CF 3 Et H Cl Me Br CF 3 t¹bu H Cl Me Br CF 3 Et H Cl Me F CF 3 i¹pr H Cl Me Br Br i¹pr H Cl Me CF 3 CF 3 i¹pr H Cl Me CF 3 CF 3 Et H Cl Me I CF 3 i¹pr H Cl Me Cl Br Me H Cl Me Cl Br t¹bu H Cl Br Br Br i¹pr H Cl Br Br Br Me H Cl Br Br Br t¹bu H Cl Cl Cl Br i¹pr H Cl Cl Cl Br t¹bu H Cl Me Cl Br i¹pr H Cl Cl Cl CF 3 i¹pr H Cl Cl Br CF 3 t¹bu H Cl Cl Br CF 3 Me H Cl Me Br Br Me H Cl Me Br CF 3 Me H Cl Me Cl Cl i¹pr H Cl Me Cl Cl Me H Cl Me Cl Cl t¹bu H Cl Me Br Cl i¹pr H Cl Me Br Cl Me H Cl Me Br Br t¹bu H Cl Me I CF 3 Me H Cl

20 HU T2 i. táblázat (folytatás) Vegyület R 1 R 2 R 3 R 4a R 4b R 5 Op. ( C) 40. Me CF 3 CF 3 t¹bu H Cl Me Cl Cl Et H Cl Br Br Cl i¹pr H Cl Br Br Cl Me H Cl Br Br Cl t¹bu H Cl Br Br Cl Et H Cl Cl Cl Cl i¹pr H Cl Cl Cl Cl Me H Cl Cl Cl Cl t¹bu H Cl Cl Cl Cl Et H Cl Me F Br t¹bu H Cl Br Br Br Et H Cl Cl Cl Br Me H Cl Cl Cl Br Et H Cl Me Br Br Et H Cl Me I Br Me H Cl Me I Br i¹pr H Cl Me CF 3 CF 3 Me H Cl Me Cl CF 3 Et H Cl Me I CF 3 Et H Cl Me I CF 3 t¹bu H Cl Me Cl Br Et H Cl Me F CF 3 Me H Cl Me F CF 3 Et H Cl Me F CF 3 t¹bu H Cl Me F Br Me H Cl Me F Br Et H Cl Me F Br i¹pr H Cl Me F Cl i¹pr H Cl Me F Cl Me H Cl Me F Cl Et H Cl Me Br Cl Et H Cl Me I Cl Me H Cl Me I Cl Et H Cl Me I Cl i¹pr H Cl Me I Cl t¹bu H Cl Me Br Cl t¹bu H Cl Br Br Cl Me Me Cl Me Br CF 3 Me Me Cl Cl Cl Cl Me Me Cl Br Br Br Me Me Cl Cl Cl Br Me Me Cl Cl Cl CF 3 Me Me Cl Me Br OCH 2 CF 3 i¹pr H Cl Me Br OCH 2 CF 3 Me H Cl