Publikus értékelő jelentés

Átírás

1 Termék neve: Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz Törzskönyvi szám: OGYI-T (dinitrogén-oxid) A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Air Liquide Santé International Dátum: január 3.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ...3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés...9 II. Minőségi szempontok II. 1 Bevezetés...10 II. 2 Hatóanyag...10 II. 3 Gyógyszerkészítmény...11 II. 4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése...11 III. Nem-klinikai szempontok III. 1 Bevezetés...12 III. 2 Farmakológia...12 III. 3 Farmakokinetika...12 III.4 Toxikológia...13 III.5 Ökotoxikológia/környezeti kockázat elemzése...13 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése...13 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés...14 IV. 2 Farmakokinetika...14 IV.3 Farmakodinámia...15 IV.4 Klinikai hatásosság...15 IV.5 Klinikai biztonságosság...15 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése...15 V. Végső következtetés, a terápiás előny/kockázat értékelése és javaslat...16 V.1 A forgalomba hozatal feltételei...16 V.2 Alkalmazási előírás...17 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával...17 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT... 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ Milyen típusú gyógyszer a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz és milyen betegségek esetén alkalmazható A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz egy belélegzésre használt orvosi gázkészítmény, amely nyomás alatt tartott, tiszta dinitrogén-oxidot tartalmaz. Egyéb, hozzáadott összetevőt nem tartalmaz. A dinitrogén-oxid színtelen, édeskés illatú gáz. Inhaláció (belélegzés) útján alkalmazzák. Palackokba töltve, cseppfolyósított orvosi gázként kerül forgalomba. A dinitrogén-oxid fájdalomcsillapító hatást fejt ki (analgetikus) és altató (anesztetikus) hatással is rendelkezik. A dinitrogén-oxid a szervezetben található számos, neurotranszmittereknek nevezett kémiai anyagra fejti ki hatását, amelyek az idegrendszer speciális hírvivő molekulái (ingerületátvivő anyagai). A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz alkalmazható: a műtéti altatáshoz az általános anesztézia bevezetéseként és fenntartásaként az orvosi beavatkozás idejére, más intravénás vagy inhalációs altatószerrel kombinálva, fájdalomcsillapító és nyugtató hatású szerként olyan esetekben, amikor a gyors fájdalomcsillapító hatás elérése majd (az orvosi beavatkozás után) a hatás ugyancsak gyors megszűnése a cél. Gyermekeknek és felnőtteknek egyaránt adható. Tudnivalók a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz alkalmazása előtt A készítmény alkalmazására kórházi vagy rendelőintézeti körülmények között, orvosi felügyelet mellett kerülhet sor. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz nem alkalmazható Önnél, ha: - pneumotorax (légmell), légembólia, vagy bármely ok, ami miatt levegő vagy gázbuborékok juthattak a szervezetébe (pl. búvár-merülés kapcsán, vagy olyan műtéten esett át, amely során szív-tüdő gépre kapcsolták; ill. haspuffadás), - ha szemészeti kezelés részeként az üvegtestbe gáz tartalmú injekciót fecskendeztek. A dinitrogén-oxid kezelés hatására a gázbuborékok kitágulhatnak, - szívbetegségben, szívelégtelenségben szenved mivel a szív funkciójának a dinitrogénoxid által kiváltott enyhe fokú gyengítése már befolyásolhatja a szívműködést, - a központi idegrendszer nyomás-szabályozásában zavar alakul ki, pl. agynyomásfokozódás, mivel a dinitrogén-oxid az agy térfogatának további növekedését okozhatja, - a has felpuffadásával járó kórfolyamatoknál. 3

4 A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz fokozott elővigyázatossággal alkalmazható, ha Ön B 12 hiányban szenved, mivel a dinitrogén-oxid súlyosbíthatja ezt a hiánybetegséget. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek: - Más, egyidejűleg alkalmazott, inhalációs vagy intravénás műtéti altatószerek és a fájdalomcsillapítók a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz hatását fokozzák. - Tájékoztassa kezelőorvosát, amennyiben metotrexát gyógyszerrel kezelik artriti-szét, ugyanis a Dinitrogén-oxid és a metotrexát együttes szedésekor a vörös vértest-szám változhat. - A biztonság kedvéért térjük, feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Terhesség és szoptatás Terhesség Kérjük, terhességéről tájékoztassa kezelőorvosát! Szoptatás A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz alkalmazható a szoptatás alatt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz befolyásolja a mentális funkciókat. Ha fájdalomcsillapítás vagy nyugtatás céljából a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz készítményt alkalmazták mint ezekre a célokra kizárólagosan alkalmazható gyógyszert, akkor a kezelés befejezése után legalább 30 percig vagy a beteg állapotának teljes normalizálódásáig tilos gépjárművet vezetni és gépekkel munkát végezni. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz ltatószerként történő alkalmazását követő 24 órán belül a gépjárművezetés nem ajánlott. Hogyan kell alkalmazni a Dinitrogén-oxid készítményt A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gázt belélegzés útján, mindig az orvos utasításának megfelelően kell alkalmazni. A dinitrogén-oxidot, az orvosi gázok alkalmazásában megfelelően képzett egészségügyi személyzet alkalmazhatja. Csak olyan körülmények között alkalmazható, ahol szükség esetén 4

5 a megfelelő eszközök azonnal rendelkezésre állnak a szabad légutak biztosítására és beteg újraélesztésére (reszusztitációjára). A dinitrogén-oxidot rendszerint maszkon keresztül lélegzik be, függetlenül attól, hogy a beteg spontán, magától lélegzik, vagy mesterséges, gépi lélegeztetőn van. Mindig egy gáz-elegy részeként alkalmazzák, amely legalább 21% oxigént tartalmaz az oxigén-hiány (ún. hipoxia) megelőzése miatt. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gázt olyan helyiségben szabad használni, ahol megfelelő szellőzés van, vagy a kilégzett levegőt speciális berendezéssel vezetik el hogy megakadályozzák a dinitrogén-oxid feldúsulását a környező légtérben, hiszen hátrányos hatással lenne a személyzetre, vagy bárkire, aki a munkatérben tartózkodik. A dinitrogén-oxid koncentrációjára nemzeti előírások/határértékek vonatkoznak, amelyeket figyelembe kell venni! Adagolás Fájdalomcsillapítás és nyugtatás (analgesia és szedálás) 50% dinitrogén-oxid belélegzése csökkenti a fájdalmat és nyugtató hatást fejt ki tudatállapot zavara nélkül és szóbeli kommunikáció megtartása mellett. A légzés, a vérkeringés és védekező reflexek rendszerint biztonságosan megtartottak ennél a koncentrációnál Mesterséges altatás (anesztézia) Az általános anesztézia (altatás) alkalmával 35 75% dinitrogén-oxidot használnak, más altatószerekkel kombinálva, mert a dinitrogén-oxid önmagában alkalmazva nem elegendő narkózis (altatás) eléréséhez. Ha az előírtnál több Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz került alkalmazásra: hipoxia alakulhat ki, azaz a vérben csökken az oxigén mennyisége. A hipoxia kialakulását mindenképpen el kell kerülni, mivel az életfunkciókra súlyos következményekkel járhat, és többek között eszméletvesztéshez vezet. Ha az előírtnál több Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz került a szervezetbe, meg kell szakítani az alkalmazást, vagy a bejutott gáz koncentrációját csökkenteni kell. Amennyiben vélelmezhető a hipoxiás állapot kialakulása, friss levegőt kell a beteggel belélegeztetni, és egészségügyi intézményen belül meg kell kezdeni az oxigén adását - pulzoximéter segítségével monitorozva a vér oxigénszintjét. Oxigént kell adni felébredésig, és amíg megfelelő lesz a vér oxigén szaturációja. Biztonsági figyelmeztetések A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz belélegzés útján alkalmazható, az alkalmazási előírásban szereplő információk és a kezelőorvos utasítása szerint. A gázpalackhoz csak az orvosi dinitrogén-oxid alkalmazásához szánt szereléket csatlakoztasson! 5

6 Mint minden altatógáz, így a dinitrogén-oxid is csak jól szellőző térben alkalmazható. A dinitrogén-oxid táplálja az égést és levegőnél nehezebb. A dinitrogén-oxidot alkalmazó egészségügyi személyzetnek ajánlott elkerülni a beteg által kilélegzett gázok direkt belégzését, különösen elhúzódó beavatkozás esetén. A gázpalackot tilos túlzott hőhatásnak kitenni. A helyiségben, ahol a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz felhasználásra kerül, a dohányzás és nyílt láng használata tilos, mivel fokozottan tűzveszélyes! Tilos kenőzsírok, olajok, vagy egyéb hasonló kenő-anyagok alkalmazása a működésükben gátolt csavarmenetek kenésére. A nyomásszabályozót lassan és óvatosan kell megnyitni. Győződjön meg arról, hogy a palackok nincsenek-e rázkódás vagy eldőlés veszélyének kitéve! A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz használatakor a gázt tartalmazó palackot mindig függőlegesen állítva kell elhelyezni úgy, hogy a nyomásszabályozó felül helyezkedjen el. Bár a dinitrogén-oxid gáz halmazállapotú; a palackban uralkodó nyomás következtében még cseppfolyós halmazállapotban távozik a palackból. A vízszintesen helyzetben lévő palackból, a folyadék kifolyhat és sérülést okozhat. A nyomásszabályzót lassan és óvatosan kell megnyitni, hogy elkerülhető legyen a cseppfolyós dinitrogén-oxid kifolyása! A palackot tisztán és szárazon kell tartani! A palackot csak zárt, védősapkával ellátott szeleppel szabad tárolni vagy szállítani. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Tipikusan az alábbi mellékhatásokat észlelték: Gyakori (10-ből több mint 1 beteget érint): - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: émelygés, hányás. - Pszichiátriai kórképek: rendellenesen jó hangulat, szorongás, szédülés, ájulás. - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: a vörös vérfesték (hemoglobin) oxigén telítettségének csökkenése gyermekeknél. Gyakori (100-ból 1-10 beteget érint): - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: puffadás. - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: nyomásérzés a középfülben. 6

7 Ritka (1 000-ből 1-10 beteget érint): - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívritmuszavar. - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: 24 órás időtartamot meghaladó alkalmazás esetén a B 12 -vitamin és/vagy fólsav hiány következtében kialakuló csökkent vörösvértest-szám, csökkent fehérvérsejtszám. - Idegrendszeri betegségek és tünetek: a csontvelő nem-gyulladásos betegsége, idegek nemgyulladásos betegsége, nyomásfokozódás a koponyában, görcsök, fejfájás. - Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek: időleges légzés leállás, a hörgőszűkület. Hogyan kell tárolni a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gázt? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A palackokat az orvosi gázok tárolására alkalmas, jól szellőző helyiségben kell tárolni. A palackokat fedett, a környezeti hatásoktól és a széltől védett helyen, tisztán és szárazon, gyúlékony anyagoktól távol kell tárolni. Hosszabb tároláshoz ajánlott hőmérsékleti tartomány: -20 C C. A palackokat rövid ideig, legfeljebb +60 C-os hőhatásnak szabad kitenni. A palackokat az ütéstől és eldőléstől óvni kell. Amennyiben a környezetben más gázpalack is van, a különféle gázokat tartalmazó palackokat elkülönítve kell tárolni. Az üres és teli palackokat egymástól elválasztva kell tartani. A palackhoz kapcsolt szerelékek biztonságos csatlakoztatásáról gondoskodni kell. A palackozott gázok szállítása A gázpalackokat a szállítás során védeni kell a veszélyes behatásoktól, a feldőléstől és biztosítani kell a függőleges helyzetben történő elhelyezésüket. Nagyobb palackokat csak a célnak megfelelő szállítóeszközön szabad szállítani. 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK További információk 15 C-on 170 bar nyomású cseppfolyósított orvosi gáz krómozott réz záró-szeleppel ellátott 10 liter (töltettömeg: 7,5 kg), 40 liter (töltettömeg: 30 kg) vagy 50 liter (töltettömeg: 37,5 kg) 7

8 kapacitású acél gázpalackba vagy 16x50 liter (töltettömeg: 600 kg) kapacitású acél palackkötegbe töltve. A palack-kötegben az egyes palackok rozsdamentes acélból készült csőrendszerrel vannak összekötve. Az elzáró szelep csavarmenet-mérete G3/8 -os szelepcsatlakozású A palack-test fehér, a palack-váll kék színű. A palack-váll két ellentétes oldalán egy-egy fehér színű N betűjelzés található. 8

9 Tudományos összefoglaló Ez a modul a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás június 11-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 9

10 I. BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a Dinitrogén-oxid AIR LIQUID cseppfolyósított orvosi gáz gyógyszerkészítmény forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Air Liquid Santé International. A készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése által előírt követelményeknek megfelelően történt ( jól megalapozott gyógyászati felhasználáson alapuló beadvány). Ilyen esetben szakirodalmon alapuló nem-klinikai és klinikai összefoglaló, valamint a hivatkozott szakirodalmi közlemények benyújtása az előírt követelmény. A készítmény hatóanyaga a dinitrogén-oxid gáz. A dinitrogén-oxid jól ismert hatóanyag, melyet széles körben alkalmaznak anesztetikumként az anesztézia bevezető szakaszában és az anesztézia fenntartásában a sebészeti beavatkozás idejére, intravénás és inhalációs anesztetikumokkal kombinálva. Gyakran használják továbbá analgetikumként vagy szedatívumként olyan esetekben, amikor a hatás elérése rövid időn belül szükséges. A készítmény javallatai: Az általános anesztézia bevezető szakaszában anesztetikumként és az anesztézia fenntartásában a sebészeti beavatkozás idejére, intravénás és inhalációs anesztetikumokkal kombinációban, továbbá analgetikumként vagy szedatívumként olyan esetekben, amikor a fájdalomcsillapító vagy szedatív hatás elérése rövid időn belül szükséges. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 10

11 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Dinitrogén-oxid Air Liquide cseppfolyósított orvosi gáz dinitrogén-oxidot tartalmaz hatóanyagként. A kérelmező jól megalapozott gyógyászati felhasználáson alapuló beadványt nyújtott be. II.2 Hatóanyag A dinitrogén-oxid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező az alapdokumentáció részeként nyújtotta be. Nemzetközi szabadnév (INN): Kémiai név: kéjgáz dinitrogén-oxid Szerkezet: A dinitrogén-oxid színtelen, édeskés ízű és szagú gáz, forráspontja 1 bar nyomáson -88,5 ºC, sűrűsége 15º C-on és 1 bar nyomáson 1,84 kg/m 3, az égést táplálja. A hatóanyag-gyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati gyógyszerek bizottsága (CHMP) útmutatóknak. A minőségi követelmények megfelelnek az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) dinitrogénoxid cikkely követelményeinek. A szennyezésprofilt összhangban a Ph.Eur. dinitrogénoxidra vonatkozó illetve általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 irányelvvel a beadvány részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek megfelelőségét, és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyaggal nem végeztek stabilitási vizsgálatokat, mivel stabil, inert és régen alkalmazott gázról van szó. Mindezt irodalmi adatokkal is alátámasztották. 11

12 A hatóanyag-gyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.3 Gyógyszerkészítmény A készítmény a dinitrogén-oxid gáz hatóanyag réz elzáró szeleppel, vagy maradéknyomás tartására alkalmas RPV szeleppel ellátott acél, vagy alumínium gázpalackokban (3 l, 10 l, 13,33 l, 40 l, 53,3 l), illetve palack-kötegekben (12 x 53,33 l). A gázt az elmúlt évtizedek kiterjedt használatának tapasztalataira hivatkozva hozzák forgalomba. A készítmény 100% cseppfolyós dinitrogén-oxidot tartalmaz, segédanyagok felhasználása nélkül. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. vonatkozó gyógyszerforma cikkelyének és az EMA CPMP/QWP/1719/00 Rev 1 (Guideline on Medicinal Gases) útmutatójának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, amelyeket a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján végeznek. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a minőségi követelményeknek. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A csomagolóanyag minősége megfelel a gázpalackokra vonatkozó európai szabvány előírásoknak, színjelölésük a magyar szabvány előírását követi. Stabilitási vizsgálatokat nem végeztek, mivel inert, stabil gázról van szó. A lejárati idő megállapításánál figyelembe vették a gyártási tapasztalatokat, és a több évtizedes forgalmazási gyakorlatot. A termék lejárati ideje 3 év. A készítmény, a gázpalackokra vonatkozó általános tárolási utasítások betartásán kívül, nem igényel különleges tárolási körülményeket. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II. 4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Dinitrogén-oxid Air Liquide cseppfolyósított orvosi gáz minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig a hatóanyag és a készítmény minősége megfelelő. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. A forgalomba hozatali engedély kiadásának minőségi szempontból nincs akadálya. 12

13 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A dinitrogén-oxid színtelen, édeskés szagú gáz, melyet irodalmi adatok szerint először ben alkalmaztak fogászati beavatkozások esetén. Kis mennyiségben belélegezve nevetéssel járó mámort, nagyobb mennyiségben érzéstelenséget és narkózist okoz (euforizáló hatása miatt kéjgáznak, vagy nevetőgáznak is nevezik.). A széndioxid farmakológiai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Az utóbbi tíz év nem-klinikai irodalma alapján megállapítható, hogy a dinitrogén-oxid az említett indikációs területen jó hatásossággal és biztonsággal alkalmazható. A beadvány szakirodalmon alapuló értékelésben összegzi a hatóanyag farmakodinámiás, kinetikai és toxikológiai jellemzőivel kapcsolatos jelenlegi ismereteket. A szakirodalmon alapuló nem-klinikai összegzés megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése által előírt követelményeknek. III.2 Farmakológia A dinitrogén-oxid volt az első olyan gáz, amelyről kimutatták, hogy direkt hatásokat mutat a neurotranszmitter rendszerben. Anesztetikumként kb. 150 éve alkalmazzák. Anesztéziára általában 65 tf%-os koncentrációjú dinitrogén-oxid (oxigénnel elegyítve) a legmegfelelőbb, de alkalmazhatják alacsonyabb koncentrációban is más anesztetikus hatású készítménnyel kombinálva. Analgetikus hatása jól ismert, miután Tunstall 1961-ben először alkalmazta az 50% dinitrogén-oxid / 50% oxigén elegyét. Több közleményben is bizonyítást nyert, hogy a dinitrogén-oxid analgetikus hatásában a szupra opiát receptorok és a spinális alfa-2-adrenoreceptorok fontos szerepet játszanak. A pontos farmakológiai hatásmechanizmus azonban jelenleg még nem ismert. Az anesztetikus hatás a GABAerg receptorok és az enkefalin/beta-endorfin rendszer aktiválása következtében jön létre, ami a dinitrogén-oxid komplex hatásmechanizmusára utal. III.3 Farmakokinetika A dinitrogén-oxidot sebészeti beavatkozásoknál több mint 150 éve alkalmazzák. Az inhalációs gázok farmakokinetikája elsősorban a vérben és a szövetekben történő oldhatóságuktól függ. Mivel a dinitrogén-oxid vízben és zsírokban csupán kismértékben 13

14 oldódik, ezért a szövetekbe történő abszorpciója és a szövetekből történő eliminációja is gyors és gyakorlatilag nem akkumulálódik. A felvétel mértéke a belélegzett levegő, valamint a tüdő alveolusaiban keringő vér között mutatkozó nyomásgradiens függvénye. A dinitrogén-oxid nem metabolizálódik. Eliminációja elsősorban a tüdőn keresztül megy végbe, az abszorbeált dózis kb. 6 %-a a bőrön keresztül eliminálódik. III.4 Toxikológia A dinitrogén-oxid toxikus hatásait, melyek a tüdővel, a májjal, haematologiai és neurológiai mellékhatással kapcsolatosak, elsősorban ismételt adagolás után tapasztalták. Számos közlemény számol be arról, hogy több órát meghaladó folyamatos alkalmazása gátló hatású a B 12 vitamin/folsav metabolizmusára, mely haematológiai következményekkel jár. A dinitrogén-oxidra vonatkozó új toxikológiai vizsgálati eredményeket nem nyújtottak be. Új vizsgálatok elvégzése nem indokolt, mivel a hatóanyag több mint 100 éve ismert és jól ismertek toxikológiai tulajdonságai is. III.5 Ökotoxikológia/környezeti kockázat elemzése A Föld légkörében jelenlévő dinitrogén-oxid gáznak üvegházhatása van, tehát növeli a globális felmelegedést. Azonban a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz jóvá hagyott indikációja szerinti, gyógyító intézetben történő felhasználásának kimtatható hatása ebből a szempontból nem várható. A nem-klinikai szempontok megbeszélése A beadvány a hatóanyag (dinitrogén-oxid) jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyagok farmakológiai, kinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, újabb nem-klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 14

15 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A dinitrogén-oxid a legrégebbi időkből ismert, a legszélesebb körben használt és a legjobban ismert anesztetikum ben fedezte fel J. Priesley, analgetikai tulajdonságai az 1800-as évektől ismeretesek. Széleskörű alkalmazására kb. 50 évvel később került sor, elsősorban az éterrel történő narkózis bevezetésére, oxigénnel elegyítve. A dinitrogén-oxid terápiás indikációja anesztézia (a bevezető szakaszban, ill. az anesztézia fenntartása), gyakran használják továbbá analgetikumként, amikor a hatás elérése rövid időn belül szükséges. A számos irodalmi közleménynek és hosszú ideje történő alkalmazásának köszönhetően orvosi alkalmazásával kapcsolatban további klinikai vizsgálatok nem szükségesek, és nem várható az alkalmazási előírásban jelzett mellékhatásoktól eltérő biztonságossági információ. A szakirodalmon alapuló klinikai összefoglaló megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése által előírt követelményeknek. Farmakokinetika Az inhalációs gázok farmakokinetikája elsősorban a vérben és a szövetekben történő oldhatóságuk függvénye, amelyet a különböző szövetek megoszlási (disztribúciós) koefficiense határoz meg. Minél kevésbé oldható egy gáz, az egyensúlyi állapot annál gyorsabban jön létre, így kezelhetőségük is egyszerűbb. A jelenleg használatos inhalációs anesztetikumok közül a dinitrogén-oxid abszorpciója és eliminációja gyorsabb, mint más anesztetikumoké az alacsony oldhatóságának köszönhetően. A vérben és a szövetekben történő alacsony oldhatóság következtében a belélegzett dinitrogén-oxid mennyiségének 5 perc elteltével mintegy 80%-a jelenik meg a tüdő alveolusaiban. A tüdő alveolusaiban megjelenő dinitrogén-oxid koncentráció a belélegzett gázelegy dinitrogén-oxid tartalmának függvénye. A dinitrogén-oxid adagolásának befejezése után, az alveoláris koncentrációja gyorsan csökken, egy perc elteltével az alveolusokban visszamaradó mennyisége az eredetileg felvett mennyiségnek csupán 20 %-a. A dinitrogén-oxid metabolizmusa elhanyagolható mértékű. Eliminációja elsősorban a tüdőn és kismértékben a bőrön keresztül történik. Az elimináció gyors, 10 perccel az adagolás befejezése után a vérben már nem mérhető dinitrogén-oxid koncentráció. 15

16 Farmakodinámia A dinitrogén-oxid direkt és indirekt hatásokat mutat az agyban és a gerincvelőben található neurotranszmitter rendszerben (mint pl. az endogén opiát receptorok, GABA receptorok vagy a norepinefrin transzmisszió). Kimutatták, hogy a dinitrogén-oxid analgetikus hatása az -adrenoreceptorok 2A altípusának tulajdonítható. A dinitrogén-oxid analgetikus hatásának pontos farmakológiai mechanizmusa nem ismert. Az analgetikus hatás intenzitása a beteg pszichés állapotától függ. A percepcióra és a kognitív funkciókra kifejtett hatása a dinitrogén-oxid adagjától függ. Más anesztetikumokkal vagy analgetikumokkal kombinálva, a dinitrogén-oxid mélyebb anesztéziát eredményez. Klinikai hatékonyság Klinikai hatásosságot igazoló saját vizsgálatokat nem nyújtottak be. Ez bibliográfiai beadvány esetében elfogadható. Klinikai biztonságosság A biztonságossági fejezet részletesen kitér a dinitrogén-oxid ismert mellékhatásaira, a közlemények alapján újabb biztonságossági információ nem várható. Az alkalmazási előírás pontos betartása esetén a dinitrogén-oxid a jelölt indikációs területeken biztonságosan alkalmazható. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése A beadvány a hatóanyag jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyagok farmakológiai, kinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, így újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A szakirodalmon alapuló szakértői vélemény igazolja a készítmény hatékonyságát. A Dinitrogén-oxid AIR LIQUID cseppfolyósított orvosi gáz készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme klinikai szempontból nem kifogásolható. 16

17 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a (dinitrogén-oxid hatóanyag jól megalapozott és elfogadott hatásosságán és biztonságosságán alapszik. A készítmény javallatai: Az általános anesztézia bevezető szakaszában anesztetikumként és az anesztézia fenntartásában a sebészeti beavatkozás idejére, intravénás és inhalációs anesztetikumokkal kombinációban, továbbá analgetikumként vagy szedatívumként olyan esetekben, amikor a fájdalomcsillapító vagy szedatív hatás elérése rövid időn belül szükséges. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A dinitrogén-oxid hatóanyagra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A Dinitrogén-oxid AIR LIQUID cseppfolyósított orvosi gáz terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által megnevezett farmakovigilancia rendszer leírása megfelel a követelményeknek. Folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. 17

18 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A kérelmező 3 éves PSUR ciklust javasolt, ez elfogadható. Osztályozás Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást biztosító szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a forgalomban lévő azonos hatóanyagú egyéb készítményekével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 18

19 VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva engedélyezve Értékelő jelentés csatolva: nem engedélyezve nem 19