Neuraminidáz gátlószerek az influenzavírus ellen

Átírás

1 Neuraminidáz gátlószerek az influenzavírus ellen

2 Influenzavírusok I. Vírusok: nem sejtes szerveződésű mikróbák, nem rendelkeznek energiaszolgáltató és fehérjeszintetizáló rendszerrel. Paraziták, melyek más élőlények sejtjeiben (gazdasejt), azok anyagait felhasználva képesek szaporodni. Influenzavírusok: fertőző légúti betegségek kórokozói az ortomixovírusok családjába tartoznak. Méret (d): nm Alak: gömb(/tojás) RNS vírusok, melyek genomját nyolc szegmens egyszálú negatív RNS alkotja. Lipid kettősréteg Membrán proteinek: HA: hemagglutinin (80 %) NA: neuraminidáz (17 %) M2 ioncsatorna (FluA) M1 mátrix protein Ribonukleoprotein (RNP) komplex: ssrns + nukleoprotein (NP) + polimeráz proteinek (PA, PB1, PB2) Forrás: Horimoto, T., Kawaoka, Y., Nat. Rev. Microbiol. 2005, 3,

3 Influenzavírusok II. Az influenzavírusok csoportosítása: mátrix protein, nukleoprotein típusa szerint A (ember, madár, sertés stb) B (ember) C (ember) szezonális, kisebb járványok enyhe lefolyású, nem okoz járványokat szezonális és világméretű járványok (pandémia) Az influenza A vírus altípusai: hemagglutinin (H) és neuraminidáz (N) antigenitás H1-H18 hemagglutinin különböző kombinációk pl. H1N1, H2N2, H3N2, H5N1 N1-N11 neuraminidáz H / N antigenitás megváltozásának módjai: a) Antigén drift: pontmutációk következtében a fehérjék egy-egy aminosav építőeleme megváltozik. (influenza A, B, C esetben is bekövetkezhet) b) Antigén shift: ha egy sejtet egyidejűleg két vagy több vírustörzs is megfertőz, akkor a vírusok RNS szegmenseinek keveredéséből/rekombinációjából új vírusgenom alakulhat ki. (csak az influenza A típusra jellemző).

4 Influenzavírusok III. Az influenzavírus-törzsek jelölése: Típus/Gazdaszervezet/Geográfiai eredet/törzsszám/izolálás éve (H-N antigenitás) pl. A/California/7/2009 (H1N1) Az influenzavírusok elleni védelem: a) Természetes immunvédelem: Az immunrendszer a hemagglutinin (HA) és neuraminidáz (NA) membrán proteineket antigénként ismeri fel, melyek ellen antitesteket termel. A HA-antitestek a fertőzés kialakulásának valószínűségét csökkentik, míg az NA-antitestek enyhítik a betegség tüneteit és csökkentik a betegek fertőzőképességét. b) Védőoltással segített immunvédelem: Az inflienzavírus ellenes vakcinák (élő gyöngített vagy inaktivált, elölt kórokozókat vagy vírus antigéneket tartalmazó készítmények) felkészítik az immunrendszert vírusokkal szembeni védekezésre (vírusspecifikus antitestek termelésére). H/N antigenitás megváltozásának következménye: Az immunrendszer nem ismeri fel a megváltozott HA/NA antigenitású vírusokat, a sejtek védtelenné válnak az új kórokozókkal szemben. Fertőzés, járványok kialakulása. Az influenza gyógyszeres kezelése: a) Adamantán származékok (hatás helye: M2 ioncsatorna, vírus típusa: A). b) Neuraminidáz inhibitorok (hatás helye: NA membrán protein, vírus típusa: A és B).

5 Az influenzavírus életciklusa, replikációja amji, T. Yale J. Biol. Med. 2009, 82, Kapcsolódás: a virion kötődése a gazdasejthez (hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás). 2. Penetráció: a virion bejutása a gazdasejtbe endocitózis révén (a virion fehérjeburok és az endoszomális sejtmembrán egyesül). 3. Dekapszidáció: a ribonukleoprotein mag (RNP) kiszabadulása az M1 fehérjeburokból savasodás hatására (citoplazma ph = 5-6; M2 protein = H + - szelektív ion-csatorna). 4. RNP transzport a sejtmagba. 5. Vírusreplikáció a) Transzkripció a sejtmagban: a vrns információtartamának átírása mrns-sé virális polimeráz (PA, PB1, PB2) enzimek segítségével. b) Transzláció a riboszómákban: az mrns-ben kódolt genetikai információ lefordítása, fehérjeszintézis (NP, M1, NS, PA, PB1, PB2, HA, NA, M2) c) Az újonnan szintetizált NP, M1, NS, PA, PB1, PB2 fehérjék transzportja a sejtmagba. d) vrns sokszorosítása a sejtmagban virális polimeráz enzimek (PA, PB1, PB2) segítségével. e) RNS és fehérjék egyesülése új nukleokapsziddá, a nukleokapszid transzportja a citoplazmába. f) Az újonnan szintetizált NA, HA, M2 fehérjék poszttranszlációs módosításai (glikozilezés) és transzportjuk a sejtmembránhoz. 6. Az utód virion összeépülése, bimbózás. 7. Virion kiszabadulása a gazdasejtből (hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás megszüntetése az NA enzim segítségével).

6 A Flu-membránproteinek szerepe a vírusreplikációban I. 1. Virion felismerés, kötődés Hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás N-Acetil-neuraminsav (NANA), mint jelzőmolekula Lektin Hemagglutinin (H1)-trimer

7 A Flu-membránproteinek szerepe a vírusreplikációban II. 2. Az új virion kiszabadulása a gazdasejtből A hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás megszüntetése

8 A neuraminidáz enzim, mint terápiás célpont NA-fehérje szerkezet meghatározás

9 A szialidáz/neuraminidáz (NA) enzim: glikohidroláz enzim, mely a glikoproteinek, glikolipidek, poliszacharidok láncvégi α-ketozidos kötéssel kapcsolódó sziálsav/n-acetil-neuraminsav egységét hasítja. N-acetil-neuraminsav (Neu5Ac/NANA) K m ~ 8.5x10 2 M A/Tokyo/3/67 (H2N2) influenza vírus NA-NANA komplex. Forrás: Yen, H-L. et al. Journal of Virology 2006, 80,

10 A neuraminidáz katalízis feltételezett mechanizmusa Thomson, R., von Itzstein, M., Discovery and Development of Influenza Virus Sialidase Inhibitor Relenza. In Antiviral Drugs: From Basic Discovery Through Clinical Trials, First Ed.; Ed. Kazmierski, W. M.; Pub. 2011, John Wiley & Sons, Inc., Vol. 27. pp

11 Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok I. Neu5Ac2en/DANA Neuraminidáz gátlás: K i ~ M Nem szelektív inhibitor! X-Kölcsönhatások K i (M) FluA 4X10-6 4X10-8 EI E + I K i = [E][I]]/ [EI] Glycoconj. J. 1993, 10, ; J. Med. Chem. 1994, 37, Gentili, M., Francesconi, O., In Carbohydrate Chemistry: State of the Art and Challenges for Drug Development, Ed. Cipolla, L.; Pub. 2016, Imperial College Press, London, Chapter 19., pp X10-9

12 Szelektivitás vizsgálat Neuraminidáz (NA) gátlás K i (IC 50 )* [μm] Flu A Flu B P-Flu EL JM C. perf. V. chol. A. urea * * * 300 > >10 4 Vírus neuraminidáz: Flu A: influenza A; Flu B: influenza B; P-Flu: parainfluenza 2. Emlős neuraminidáz: ELS: emberi lizoszóma; JMN: juh máj. Bakteriális neuraminidáz: C.perf.: Clostridium perfringens, V.Chol: vibrio cholerae; A. urea: Arthobacter ureafaciens. Glycoconj. J. 1993, 10, ; Nature 1993, 363,

13 Zanamivir szintézis (Glaxo, United Kingdom, 1995) Chandler, M. et al., J. Chem Soc. P-1., 1995,

14 Az első sziálsav analóg vegyület az influenza A és B vírusfertőzés terápiás kezelésében Zanamivir Engedélyezés: FDA (USA), 1999 Relenza, GlaxoSmithKline Mark von Itzstein Institute of Glycomics Griffith University Queensland, Australia Adagolás: inhalációs por (napi kétszer 10 mg, 5 nap) formájában.

15 Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok II. Cél: szájon át szedhető gyógyszerhatóanyag kifejlesztése. További szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatok a biohasznosulás javítására. I. C-5 acetamido-csoport helyettesítése R IC 50 [μm] (Flu A) IC 50 [μm] (Flu B) X = NH(C=NH)NH 2 CH 3 CONH CF 3 CONH CH 3 SO 2 NH II. C-6 glicerin oldallánc helyettesítése C-6 OAlkil III. Cukorgyűrű módosítása X = NH 2 HCONH- 31 CH 3 CONH CH 3 CON(CH 3 )- 540 CH 3 CH 2 CONH CONH- > 430 > 430 O endo CH / CH 2 Eur. J. Med. Chem. 1996, 31,

16 Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok II. II. és III. módosítások. X = NH 2, NH(C=NH)NH 2 Teszt vegyületek (IC 50 [μm] (Flu A)) R IC 50 [μm] (Flu A) IC 50 [μm] (Flu B) CH Nincs adat CH 3 CH CH 3 CH 2 CH Nincs adat CH 3 (CH 2 ) 2 CH CH 3 (CH 2 ) 4 CH CH 3 (CH 2 ) 6 CH (CH 3 ) 2 CHCH Nincs adat (CH 3 CH 2 ) 2 CH μm > 200 μm J. Med. Chem. 1998, 41, FluA: A/Pr/8/34 (H1N1); FluB: B/Lee/40

17 Az Oseltamivir karboxilát (GS4071)-NA komplex Forrás: Lew, W., Chen, X., Kim, C. U., Curr. Med. Chem. 2000, 7,

18 Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok II. További szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatok IC 50 [μm] Flu A Flu B X IC 50 [μm] (Flu A) -OH NH NH(C=NH)NH Curr. Med. Chem. 2000, 7, Y IC 50 [μm] (Flu A) IC 50 [μm] (Flu B) O NH NMe FluA: A/Pr/8/34 (H1N1); FluB: B/Lee/40

19 Szájon át szedhető sziálsav analóg vegyület az influenza A és B vírusfertőzés terápiás kezelésében Oseltamivir karboxilát (R = H, aktív forma) Oseltamivir (R = CH 2 CH 3, prodrug ) Oseltamivir foszfát (NH 2 H 3 PO 4 ) Engedélyezés: FDA (USA), 1999 Tamiflu, Roche Kezelés: napi kétszer 75 mg, 5 nap Megelőzés: napi kétszer 75 mg, 10 nap Hátrány a a zanamivirrel szemben: korlátozott alkalmazás az Oseltamivir-rezisztens, mutáns vírustörzsek megjelenése miatt.

20 Új, klinikumban alkalmazott neuraminidáz inhibitorok Hosszú hatású zanamivir analóg NA inhibitorok Ciklopentán alapvázat tartalmazó NA inhibitorok Laninamivir (R = H) Laninamivir oktanoát (R = COC 7 H 15 ) Inavir (Daiichi Sankyo) Engedélyezés: 2010, Japán Inhalációs készítmény Dózis: egyszeri 40 mg Peramivir Rapivab (BioCryst Pharmaceuticals) Engedélyezés: FDA (USA), 2014 Intravénás injekció

21 Antidiabetikus hatású α-glükozidáz (α-amiláz) gátló glikomimetikumok

22 Cukorbetegség (diabetes mellitus) Elsődleges tünet: tartósan magas glükóz koncentráció a vérben (vércukorszint) Normoglikémia ~ 5-6 mmol/l glükóz Hiperglikémia Kiváltó oka: inzulinhiány vagy inzulin rezisztencia A betegség típusai és kezelési lehetőségek: I. vagy inzulin függő diabetes Inzulinpótlás-injekció IDF DIABETES ATLAS, Fifth edition, 2011, Sixth edition, II. vagy nem inzulin függő diabetes diéta, testmozgás, hipoglikémiás szerek inzulin érzékenyítők inzulin kiválasztást serkentők α-glükozidáz gátlók SGLT2 inhibitorok

23 α-glükozidáz enzimek gátlása: biokémiai háttér Az étkezéssel a szervezetbe jutó szénhidrátok (pl. keményítő, szacharóz) az emésztés során monoszacharidokká alakulnak és felszívódásuk növeli a vércukorszintet. A vékonybélben a szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek gátlása lassíthatja a glükóz felszabadulását és felszívódását. Enzimek: 1. α-amiláz enzimek: keményítő lebontása kisebb oligoszacharidokká, maltózzá 2. α-glükozidáz enzimek: kisebb oligoszacharidok (dextrinek), diszacharidok lebontása monoszacharidokká (glükóz). Maltóz Amilopektin Amilóz Keményítő Szacharóz

24 Szénhidrátok emésztése, felszívódása TÁPLÁLÉK SZÉNHIDRÁTOK SZÁJÜREG Keményítő Szacharóz Laktóz α-amiláz GYOMOR H + α-amiláz VÉKONYBÉL α-amiláz Dextrinek Maltóz G3-G9 (α-1,4) G4-G9 (α-1,4/α-1,6) glükoamiláz* izomaltáz* maltáz* glükóz Szacharóz Laktóz szacharáz* laktáz fruktóz glükóz galaktóz glükóz Glükóz transzport: SGLT1 (Na + ), GLUT transzporter fehérjék VÉRÁRAM glükóz glükóz glükóz *Maltáz-glükoamiláz (MGAM) *Szacharáz-izomaltáz (SI)

25 Az α-glükozidáz katalízis általános, retenciós mechanizmusa Acc. Chem. Res. 2000, 33, Chem. Rev. 2002, 102,

26 Átmeneti állapot analóg glükozidáz inhibitorok ETS E + TS K d = [E][TS]]/ [ETS] K d ~ M Az enzimkatalizált reakció átmeneti állapotának utánzása, irányelvek: 1. Elektrosztatikus kölcsönhatások kialakításának lehetősége az enzim katalitikusan aktív (sav/bázis, nukleofil karboxilát aminosavak) környezetében. a) I. analógok: aminociklitol alapváz; b) IIa/b analógok: imino-, tio/szelenocukor alapváz Hidrolitikus stabilitás: O endo C endo O exo NH exo Bázicitás O endo X endo C anomer Y (X/Y = + NHR, + SR, + SeR ) 2. Az cukorgyűrű téralkatának közelítése az oxokarbénium-ion konformációhoz. 3. Kedvező orientációjú és megfelelően funkcionalizált (pl. hasonlóság a szubsztrát aglikonhoz) R szubsztituensek kialakítása a cukorvázon. Chem. Rev. 2002, 102,

27 Pszeudo-oligoszacharid glükozidáz/amiláz inhibitor AKARBÓZ Hidrolitikus stabilitás: O endo C endo O exo NH exo α-amiláz aktivitás Engedélyezés: FDA (USA), 1995 Generikus gyógyszer (Bayer) Glucobay, Precose, Prandase α-glükozidáz aktivitás H + Bázicitás Enzim katalitikus sav Enzimgátlás IC 50 /*K i [μm] szacharáz 0.56 maltáz 0.35 izomaltáz 380 α-amiláz 0.015* Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek *Humán hasnyálmirigy α-amiláz Bioorg. Med. Chem. Res. 2008, 16, Biochemistry 2005, 44, Akarbóz-ntMGA komplex Forrás: Sim, L.. et al., Biochemistry 2010, 49, Akarbóz-α-amiláz komplex Forrás: Gloster, T.M., Vocadlo, D. J., Nat. Chem. Biol. 2012, 8,

28 Szelektív diszacharidáz gátló aminociklitolok Tesztelt aminociklitol váztípusok valienamin validamin valiolamin Enzim (K i [μm]) R = CH(CH 2 OH) szacharáz maltáz izomaltáz α-amiláz IC 50 > 1000 μm Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek Engedélyezés: 1994 (Takeda, Japán) Basen Voglibóz (aglikon) Szacharóz Maltóz (távozó csoport) (távozó csoport) VOGLIBÓZ J. Med. Chem. 1986, 29, ; Curr. Med. Chem. 2006, 13,

29 Iminocukor (azacukor) alapú glükozidáz gátlószerek Piperidin típusú inhibitorok Indolizidin típusú inhibitorok Castanospermine Nortropán típusú inhibitorok Nojirimicin Dezoxinojirimicin Izofagomin α-glükozidáz Calistegine sz. Pirrolidin típusú inhibitorok β-glükozidáz Acc. Chem. Res. 2000, 33, ,4-didezoxi-D-arabinitol (DAB) Pirrolizidin típusú inhibitorok α-homonojirimicin Miglitol Drug Discov. Today 2011, 16, Australine

30 Iminocukor alapú antidiabetikum Katalitikus nukleofil aminosav MIGLITOL Orális antidiabetikum Engedélyezés: FDA (USA), 1996 Glyset (Pfizer) Hidrofób oldallánc ~ glükopiranóz 4 C 1 konformáció *Enzim IC 50 [μm] szacharáz 0.11 maltáz 1.3 izomaltáz 1.2 *Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek Bioorg. Med. Chem. Res. 2008, 16, Biochemistry 2010, 49,

31 Tio(szeleno)cukor alapú α-glükozidáz gátlószerek Indiában és Sri Lankán őshonos gyógynövény. A tradicionális gyógyászatban a cserje gyökeréből készített extraktumot használják a II. típusú cukorbetegség kezelésére. Salacia reticulata / Kothalahimbutu Szerkezet-hatás vizsgálatok katalitikus Esszenciális sav/bázis nukleofil aminosav Izolált vegyületek ( ) *Enzim (K i [μm]) Salacinol Kotalanol (R = SO 3- ) szacharáz maltáz izomaltáz *Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek Szintetikus analógok X = N S ~ Se az 1-dezoxi-tioarabinofuranóz gyűrű a preferált (C2-, C3-, C-5-OH ~ glükóz-c3-, -C-4-. -C-6-OH) K i = μm (maltáz-glükoamiláz (ntmga)) K i = 0.01 μm (szacharáz-izomaltáz (ntsi)) Carbohydr. Res. 2007, 342, ; Acc. Chem. Res. 2014, 47,

32 Az N-Butil-dezoxinojirimicin alkalmazása örökletes, lipidtárolási betegségek kezelésében I. Típusú Gaucher kór: a glükoszfingolipidek bioszintézisében kulcsszerepet játszó glükocerebrozidáz enzim hiánya miatt alakul ki. Glükozilceramid halmozódik fel a szövetekben (lép, máj, csontvelő), ami máj- és lépmegnagyobbodáshoz, csontfájdalmakhoz, mozgásproblémákhoz, vérzékenységhez vezet.. C-típusú Niemann-Pick betegség: A szfingomyelináz enzim hiánya/rendellenes müködése miatt alakul ki. Szfingomyelin, illetve koleszterin halmozódik fel a sejtek (lép, máj, tüdő, csontvelő, agy) lizoszómáiban, ami máj- és lépmegnagyobbodáshoz, agy- és idegrendszeri károsodáshoz, mozgáskorlátozottsághoz vezet. N-Butil-dezoxinojirimicin Miglustat Engedélyezés: 2002 (EU), 2003 FDA (USA) 2009, 2012 (EU, Japán) Zavesca (Actelion)

33 A miglustat hatásmechanizmusa Lipid mimetikum Glükózanalóg Miglustat Nat. Chem. Biol. 2012, 8,

34 Glikogén foszforiláz (GP) inhibitorok, mint potenciális antidiabetikumok

35 A glikogén metabolizmus és a vércukorszint kapcsolata A glikogén foszforiláz, mint terápiás célpont Megfigyelés: a II. típusú cukorbetegeknél a máj glükóz termelése fokozódik, ami döntő mértékben hozzájárul a magas vércukorszint kialakulásához. Elképzelés: a vér-glükóz koncentráció csökkentéséhez a máj szénhidrát anyagcserét szabályzó enzimeinek / hormonjainak a működését kell befolyásolni. GLIKOGÉN GLÜKÓZ GLIKOGENOLÍZIS UDP-GLÜKÓZ GLÜKÓZ-1-FOSZFÁT GLÜKÓZ-6-FOSZFÁT VÉRCUKOR GLÜKONEOGENEZIS LAKTÁT, PIRUVÁT Forrás: Johnson L. et al., J. Mol. Biol. 1990, 211,

36 A glikogén foszforiláz enzim szerkezete A D-glükóz, mint természetes inhibitor K i [μm] α 1700 β 7400 Forrás: Sprang, S. R. et.al., Biochemistry 1982, 21, Somsák, L., C. R. Chimie 2011, 14,

37 Glükózanalóg glikogén foszforiláz inhibitorok K i = 10 μm K i = 0.35 μm K i = 3.1 μm K i = 0.16 μm K i = 2.4 μm K i = μm Somsák, L., C. R. Chimie 2011, 14, Kantsadi, A. L., Bokor, É. et al., Eur. J. Med. Chem. 2016, 123,

38 Antidiabetikus hatású nátrium-függő glükóz kotranszporter 2 inhibitorok

39 A vese szerepe a glükózegyensúly fenntartásában Az SGLT2 fehérje gátlásának fiziológiai és biokémiai háttere A vese kb. 180 g glükózt szűr meg naponta a vérplazmából, melyet a renális nátriumfüggő glükóz kotranszporterek (SGLT) közvetítésével vissza is juttat a véráramba. A glükóztranszport megakadályozásával, a vesébe jutott glükóz a vizelettel ki tud ürülni a szervezetből, így csökkenthető a II. típusú cukorbetegek vércukorszintje. Proximális tubulus FELHÁM- SEJT Na + glükóz SGLT ATPáz GLUT VÉR K + Renális nátrium-függő glükóz kotranszporterek SGLT1 SGLT2 Előfordulás vékonybél, vese, szív vese Hozzájárulás a renális glükóztranszporthoz 10 % 90 % Bailey, C. J., Trends Pharm. Sci. 2011, 32,

40 Az SGLT inhibitortervezés vezérszerkezete Almafa gyökeréből izolált természetes vegyület. Phlorizin β-glükozidáz enzim Fiziológiai hatása: emlős szervezetekben vizelettel történő glükóz ürülést (glükozuria) vált ki, és ezáltal csökkenti a vércukorszintet. SGLT1 és SGLT2 gátlószer: K i = 227 nm (hsglt1) K i = 33 nm (hsglt2) SGLT1/SGLT2 szelektivitás: ~ 7 Gyógyszerhatóanyagként nem alkalmazható: az SGLT gátlás szelektivitásának hiánya a metabolikus instabilitása a gyenge biohasznosulása miatt. Phloretin Washburn, W. N., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp

41 Korai, phlorizin analóg SGLT2 inhibitorok IC 50 [nm] (hsglt2) (SGLT1/SGLT2 szelektivitás) I. Metabolitikus stabilitás növelése N-glikopiranozil és C-glikopiranozil vegyületek T-1095 (R = COOMe) T-1095A (R = H) Sergliflozin (R = COOEt) Sergliflozin-A (R = H) 4.4 (59) 7.5 (280) II. Szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatok 1) Cukorvázon végzett módosítások hidroxil-csoportok helyettesítése, konfigurációjának változtatása gyűrűs oxigén helyettesítése tiocukrok anomer centrumon történő (spiro)ciklizáció 2) Aglikon szerkezeti elemeinek vizsgálata Remogliflozin etabonate (R = COOEt) Remogliflozin (R = H) 12 (542) Washburn, W. N., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp

42 Engedélyezett és klinikumban vizsgált SGLT inhibitorok Dapagliflozin (2013; Forxiga ) IC 50 [nm] (SGLT1/SGLT2 szelektivitás) 1.1 (1200) Tofogliflozin (2014; Apleway ) 2.9 (2900) Canagliflozin (2013; Invokana ) 2.2 (410) Luseogliflozin (2014; Lusefi ) 2.3 (1770) Ipragliflozin (2014; Suglat ) 7.4 (254) Sotagliflozin/LX (20) Empagliflozin (2014; Jardiance ) 3.1 (2700) Ertugliflozin 0.9 (2200) Washburn, W. N., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., 6. Ed. RSC: 2012; pp 29-87; Fujita,Y., Inagaki, N., J. Diabetes Invest. 2014, 5, ; Poole, R. M., Prossler, J. E., Drugs, 2014, 74,

43 Gliflozinok szintézise-canagliflozin J. Med. Chem. 2010, 53, Org. Lett. 2012, 14,