I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE BYDUREON 2 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg exenatid injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz. Por: fehér vagy törtfehér por. Oldószer: átlátszó, színtelen vagy halványsárga illetve halványbarna oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A BYDUREON 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallt, együttesen alkalmazva: - metforminnal, - szulfonilureával, - tiazolidindionnal, - metforminnal és szulfonilureával, - metforminnal és tiazolidindionnal, olyan felnőtteknél, akiknél a fenti orális készítmények maximálisan tolerálható adagjaival nem biztosítható a megfelelő vércukorszint. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag 2 mg exenatid hetente egyszer. Azok a betegek, akik a napi kétszeri adagolású exenatidról (BYETTA) térnek át BYDUREON alkalmazására, a vércukorszint átmeneti emelkedését észlelhetik, amely általában javul a kezelés elindítását követő első két héten belül. Ha a BYDUREON a korábbi metformin- és/vagy tiazolidindion terápia kiegészítéseként kerül alkalmazásra, a metformin- és/vagy tiazolidindion aktuális adagja folytatható. Ha a BYDUREON szulfonilurea terápia kiegészítéseként kerül bevezetésre, a hypoglykaemia kockázata csökkentése érdekében a szulfonilurea adagjának csökkentése mérlegelendő (lásd 4.4 pont). A BYDUREON-t heti egy alkalommal kell alkalmazni, minden héten ugyanazon a napon. A heti egyszeri adagolás napja szükség esetén megváltoztatható, amennyiben a következő adagot legalább egy nappal (24 órával) később adják be. A BYDUREON bármelyik napszakban alkalmazható, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül. Amennyiben egy adag kimarad, olyan hamar be kell adni, ahogy csak lehetséges. Ezt követően a beteg visszatérhet a heti egyszeri adagolási rendjéhez. Ugyanazon a napon nem adható be két injekció. 2

3 A BYDUREON alkalmazása nem igényli a vércukorszint addig megszokotthoz képest további önellenőrzését. A szulfonilurea adagjának beállításához ugyanakkor szükség lehet a vércukorszint önellenőrzésére. Amennyiben a BYDUREON-kezelés leállítása után másik antidiabetikus kezelést indítanak el, a BYDUREON tartós felszabadulását figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont). Speciális betegcsoportok Idős betegek Nem szükséges a dózis életkortól függő módosítása. Mindazonáltal, mivel a vesefunkció az életkor előrehaladtával általában romlik, figyelembe kell venni a beteg vesefunkcióját (lásd vesekárosodásban szenvedő betegek). 75 éves kor felett a klinikai tapasztalat igen korlátozott (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Az adagot enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance: ml/min) nem szükséges módosítani. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance: ml/min) a klinikai tapasztalat igen korlátozott (lásd 5.2 pont). A BYDUREON alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. A BYDUREON alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegség vagy súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/min) esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A BYDUREON adagját nem szükséges módosítani májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekpopuláció A BYDUREON biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 5.2 pont). Adatok nem állnak rendelkezésre. Az alkalmazás módja A BYDUREON-t a beteg saját magának adja be. Minden készletet csak egy személy alkalmazhat és egyszeri használatra alkalmas. A készítmény alkalmazását megelőzően az egészségügyi képesítéssel nem rendelkező betegek számára megfelelő oktatás javasolt. A betegnek gondosan követnie kell a dobozban található Használati útmutató -t. Minden adagot szubkután injekcióként kell beadni a hasba, a combba vagy a felkar hátsó részébe, közvetlenül a pornak az oldószerben való szuszpendálását követően. A gyógyszer alkalmazás előtti szuszpendálására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a Használati útmutató -ban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A BYDUREON nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére. A BYDUREON-t nem szabad intravénás vagy intramuscularis injekció formájában alkalmazni. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 3

4 Vesekárosodás Végstádiumú vesebetegségben szenvedő dializált betegeknél a napi kétszeri adagolású exenatid egyes adagjai fokozták a gastrointestinalis mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát, ezért a BYDUREON alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min). Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klinikai tapasztalat nagyon korlátozott, így a BYDUREON alkalmazása nem javasolt. Voltak ritka, az exenatiddal összefüggésben a vesefunkció változásáról szóló spontán jelentések, beleértve a szérum kreatininszint növekedést, a vesekárosodást, a krónikus veseelégtelenség romlását és az akut veseelégtelenséget, mely néha hemodialízist igényelt. Ezen események némelyike olyan betegeknél fordult elő, akiknél más tényezők is fennálltak, melyek befolyásolhatják a folyadékháztartást, beleértve a hányingert, hányást és/vagy hasmenést és/vagy olyan gyógyszerek alkalmazását, amelyek ismerten befolyásolják a vesefunkciót vagy a folyadékháztartást. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közé tartoztak az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók, angiotenzin-ii antagonisták, nem-szteroid gyulladásgátlók és diuretikumok. Szupportív kezelés alkalmazását és a lehetséges kiváltó hatóanyag (beleértve az exenatid) adásának felfüggesztését követően a megváltozott vesefunkció reverzibilitását figyelték meg. Súlyos gastrointestinalis betegség A BYDUREON-t nem vizsgálták súlyos gastrointestinalis betegségben (pl. gastroparesisben) szenvedő betegeknél. A készítmény alkalmazása során gyakoriak a gastrointestinalis mellékhatások, beleértve a hányingert, hányást és hasmenést, ezért a BYDUREON alkalmazása súlyos gastrointestinalis betegség esetén nem javasolt. Akut pancreatitis Vannak ritka, pancreatitisről szóló spontán jelentések. A betegeket fel kell világosítani az akut pancreatitis jellemző tünetéről: tartós, súlyos hasi fájdalom. Szupportív kezelés alkalmazását követően a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, azonban nagyon ritkán nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitis eseteket és/vagy halált is jelentettek. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, a BYDUREON és az egyéb, potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek adását fel kell függeszteni. A pancreatitis diagnózisának felállítása után a BYDUREON-kezelést nem szabad folytatni. Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása A BYDUREON inzulinnal, D-fenilalanin származékokkal (meglitinidek), alfa-glukozidáz gátlókkal, dipeptidil peptidáz-4 gátlókkal vagy egyéb GLP-1 receptor agonistákkal való együttes alkalmazását nem vizsgálták. A BYDUREON és a napi kétszeri adagolású exenatid (BYETTA) együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért ez nem javasolt. Hypoglykaemia Klinikai vizsgálatok során BYDUREON és szulfonilurea együttes alkalmazása mellett a hypoglykaemia kockázata megnőtt. Mindemellett a klinikai vizsgálatokban a szulfonilureával kombinációban történő alkalmazás során enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnőtt a hypoglykaemia incidenciája az ép veseműködésű betegekhez képest. A hypoglykaemia szulfonilureához társuló kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea adagjának csökkentése megfontolandó. Gyors testtömegcsökkenés Az exenatiddal kezelt betegeknél jelentettek gyors, heti 1,5 kg-nál nagyobb testtömegcsökkenést. Az ilyen arányú testtömegcsökkenésnek káros következményei lehetnek. Kölcsönhatás warfarinnal Jelentettek néhány olyan esetet, amikor a warfarin és az exenatid együttes adása során megnövekedett az INR (International Normalized Ratio, Nemzetközi Normalizált Ráta), mely néha vérzéssel is társult (lásd 4.5 pont). 4

5 A kezelés megszakítása A kezelés abbahagyása után a BYDUREON hatása továbbra is fennállhat, mivel az exenatid szérumszintjei csak 10 hét alatt csökkennek le. Ennek megfelelően kell megfontolni az egyéb gyógyszerek, illetve azok dózisának megválasztását, mivel a mellékhatások megmaradhatnak és a terápiás hatás is legalábbis részben fennmaradhat egészen addig, amíg az exenatid-szint le nem csökken. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A paracetamolt (mint a gyomor ürülésének markerét) alkalmazó klinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a BYDUREON gyomorürülést lassító hatása kismértékű és nem várható, hogy klinikailag jelentős mértékben csökkenti az egyidejűleg per os alkalmazott gyógyszerek felszívódásának ütemét vagy mértékét. Ezért nem szükséges a késleltetett gyomorürülésre érzékeny gyógyszerek adagjának módosítása. Amikor 14-hetes BYDUREON-kezelést követően 1000 mg paracetamol tablettát alkalmaztak, étkezéssel vagy anélkül, nem volt lényeges változás a paracetamol AUC tekintetében a kontroll időszakkal szemben. A paracetamol C max -értéke 16 %-kal (éhomi) és 5 %-kal (étkezés utáni) csökkent, és a t max a kontroll időszakban mért kb. 1 óráról 1,4 órára (éhomi) és 1,3 órára (étkezés utáni) emelkedett. Szulfonilureák Lehetséges, hogy kell a szulfonilurea-kezeléshez társuló hypoglykaemia fokozott kockázata miatt a szulfonilurea dózisát módosítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). A következő interakciós vizsgálatokat csak a napi kétszer 10 mikrogramm dózisban alkalmazott exenatiddal végezték, a heti egyszeri adagolású exenatiddal nem: Az exenatid interakciós vizsgálatokat csak felnőttek bevonásával végezték. Hidroxi-metil-glutaril CoA reduktáz gátlók A lovasztatin AUC- és C max -értékei kb. 40 %-kal ill. 28 %-kal csökkentek, a t max pedig kb. 4 órával nyúlt meg a lovasztatin monoterápiában történő alkalmazásához képest, ha lovasztatin egyszeri adagját (40 mg) a napi kétszeri adagolású exenatiddal együtt adták be. A napi kétszeri adagolású exenatiddal végzett 30-hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban az exenatid és a HMG CoA reduktáz gátlók együttes alkalmazása nem járt a lipidprofil tartós változásával (lásd 5.1 pont). Az adagolást nem szükséges eleve módosítani, azonban a lipid értékeket megfelelő módon ellenőrizni kell. Warfarin Amennyiben a warfarint a napi kétszeri adagolású exenatid után 35 perccel adták be, a t max megközelítőleg 2 órával nyúlt meg. Nem figyeltek meg a C max - vagy AUC-értékekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat. Warfarin és napi kétszeri adagolású exenatid együttes alkalmazása esetén INR növekedést jelentettek. Warfarin- és/vagy kumarin-származékok szedése esetén a BYDUREON-kezelés indítása alatt az INR-értéket ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont). Digoxin és lizinopril Az interakciós vizsgálatok során a napi kétszeri adagolású exenatidnak nem volt klinikailag releváns hatása a digoxin és a lizinopril C max - vagy AUC-értékeire, bár a t max megközelítőleg 2 órás megnyúlását észlelték. 5

6 Etinil-ösztradiol és levonorgesztrel Egy kombinált orális fogamzásgátló (30 mikrogramm etinil-ösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel) bevétele egy órával a napi kétszeri adagolású exenatid alkalmazása előtt nem módosította sem az etinil-ösztradiol, sem a levonorgesztrel AUC-, C max - vagy C min -értékét. Az orális fogamzásgátló bevétele 35 perccel az exenatid alkalmazása után nem befolyásolta az AUC-értéket, azonban az etinil-ösztradiol C max -értékét 45 %-kal és a levonorgesztrel C max -értékét %-kal csökkentette, valamint a t max -értékét 2-4 órával nyújtotta meg az elhúzódó gyomorürülés következtében. A C max -érték csökkenésének korlátozott a klinikai jelentősége, az orális fogamzásgátlók adagolásának módosítása nem szükséges. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A BYDUREON lassú kiürülése miatt fogamzóképes korban lévő nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BYDUREON-kezelés alatt. A BYDUREON-t a tervezett terhesség előtt legalább 3 hónappal abba kell hagyni. Terhesség A BYDUREON terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A BYDUREON nem alkalmazható a terhesség alatt, inzulin használata javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy az exenatid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A BYDUREON a szoptatás ideje alatt nem alkalmazható. Termékenység Humán fertilitási vizsgálatokat nem végeztek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ha a BYDUREON-t szulfonilureával együttesen alkalmazzák, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fordítsanak figyelmet a hypoglykaemia megelőzésére, ha gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalója A leggyakrabban észlelt mellékhatások (a BYDUREON-kezelés 5%-ában) többnyire gastrointestinalis eredetűek voltak (hányinger, hányás, hasmenés és székrekedés). A leggyakrabban jelentett mellékhatás önmagában a hányinger volt, amely a kezelés kezdetekor jelentkezett és idővel csökkent. Ezen felül az injekció beadása helyén észlelt reakció (viszketés, csomóképződés, erythema), hypoglykaemia (szulfonilureával) és fejfájás fordult elő. A BYDUREON-kezeléshez társuló mellékhatások többnyire enyhék vagy közepes erősségűek voltak. A napi kétszeri adagolású exenatid forgalomba hozatala óta akut pancreatitis és akut veseelégtelenség ritka eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi 1. táblázat a BYDUREON 1 %-os gyakorisággal jelentkező mellékhatásait tartalmazza. Az adatbázis két placebo-kontrollos vizsgálatból (10- és 15-hetes) és 3, a BYDUREON-t napi kétszeri adagolású exenatiddal (30-hetes vizsgálat), szitagliptinnel és pioglitazonnal (26-hetes vizsgálat), valamint glargin inzulinnal (26-hetes vizsgálat) összehasonlító vizsgálatból áll. A háttérterápia diéta és testmozgás, metformin, szulfonilurea, tiazolidindion vagy orális antidiabetikumok kombinációja volt. 6

7 Azokat a mellékhatásokat, amelyeket a napi kétszeri adagolású exenatid klinikai vizsgálatai során, valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztaltak, de a BYDUREON mellett nem voltak megfigyelhetőek 1 %-os gyakorisággal, a 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatások az alábbikban MedDRA szervrendszerenkénti csoportosításnak és az abszolút gyakoriságnak megfelelően kerültek felsorolásra. A gyakoriság definíciója a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: A BYDUREON klinikai vizsgálatok során 1 %-ban észlelt mellékhatások előfordulási gyakorisága (n = 592, melyből szulfonilureát szedő betegek n = 135) Nagyon gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia (szulfonilureával) 1 Étvágycsökkenés 1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés 1 Fejfájás 1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Haspuffadás Hasmenés 1 Hasi fájdalom 1 Hányinger 1 Emésztési zavar 1 Hányás 1 Eructatio Flatulencia 1 Gastrooesophagealis reflux 1 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Viszketés az injekció beadásának helyén Kimerültség 1 Erythema az injekció beadásának helyén Kiütés a injekció beadásának helyén Aluszékonyság 1 A mellékhatások gyakorisága megegyezett a napi kétszeri adagolású exenatid-csoportban tapasztaltakkal. 7

8 2. táblázat: A napi kétszeri adagolású exenatid klinikai vizsgálatai során, valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások, melyek a BYDUREON mellett 1 %-os gyakorisággal nem voltak megfigyelhetőek. Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció 2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Dehidráció, általában hányingerhez, hányáshoz és/vagy hasmenéshez társulva 2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzészavar 2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Akut pancreatitis (lásd 4.4 pont). 1,3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhydrosis 1 Maculáris vagy papuláris kiütés 2, Viszketés és/vagy csalánkiütés 2, Angioneuroticus oedema 2 Alopecia 2, Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Megváltozott vesefunkció, beleértve az akut veseelégtelenséget, a krónikus veseelégtelenség rosszabbodását, vesekárosodást, emelkedett szérum kreatininszintet 2 (lásd 4.4 pont). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség 1 Nyugtalanság 1 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei INR emelkedés egyidejű warfarin alkalmazás esetén, néhány esetben vérzéssel (lásd 4.4 pont) 2 1 A gyakoriság a napi kétszeri adagolású exenatiddal végzett klinikai vizsgálati adatokon alapszik. 2 A gyakoriság a napi kétszeri adagolású exenatid spontán adatain alapszik. 3 Az események nem gyakoriak egyik kezelési csoportban sem. Válogatott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A hypoglykaemia incidenciája megnőtt, ha a BYDUREON-t szulfonilureával együtt alkalmazták (15,9 % vs. 2,2 %) (lásd 4.4 pont). A szulfonilurea alkalmazásával összefüggő hypoglykaemia 8

9 kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó a szulfonilurea dózisának csökkentése (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hypoglykaemiás epizódok lényegesen alacsonyabb incidenciával társultak a BYDUREON-hoz, mint a glargin inzulinhoz azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg metformint (3 % vs. 19 %) vagy metformint és szulfonilureát (20 % vs. 42 %) kaptak. A legtöbb hypoglykaemiás epizód (96,8 %, n = 32) minden vizsgálatban enyhe lefolyású volt és per os szénhidrát adására rendeződött. Egy betegnél jelentettek súlyos hypoglykaemiát, amikor a vércukorszint nagyon alacsony volt (2,2 mmol/l) és külső fél segítségét igényelte a per os szénhidrátfelvételhez, amely megszüntette az epizódot. Hányinger A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger volt. A BYDUREON-nal kezelt betegeknek általánosságban 20 %-a számolt be legalább egyszer hányingerről, szemben a napi kétszeri adagolású exenatid alkalmazása mellett észlelt 34 %-kal. A legtöbb eset enyhe, ill. közepesen súlyos volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén hányinger fordult elő, a gyakoriság a terápia folytatásával a legtöbb esetben csökkent. A terápia mellékhatások miatti megszakítása a 30-hetes kontrollos vizsgálat során a BYDUREON-nal kezelt betegek 6 %-ánál, a napi kétszeri adagolású exenatiddal kezelt betegek 5 %-ánál fordult elő. A terápia megszakításához vezető leggyakoribb nemkívánatos esemény mindkét csoportban a hányinger és hányás volt. A hányinger vagy hányás miatt a BYDUREON-kezelt betegek < 1 %-a, míg a napi kétszeri exenatiddal kezelt betegek 1 %-a hagyta abba a kezelést. Az injekció beadása helyén jelentkező reakciók A vizsgálatok 6 hónapos kontrollos fázisában az injekció beadásának helyén jelentkező helyi reakciók a BYDUREON-kezelésben részesülő betegek esetében gyakrabban jelentkeztek, mint a komparátorral kezelt betegeknél (16 % vs. 2-7 %). Ezek, az injekció beadása helyén jelentkező reakciók általában enyhék voltak és többnyire nem vezettek a vizsgálatból való kilépéshez. A betegek a BYDUREON-terápia folytatása mellett a tünetek enyhítésére szolgáló kezelést kaphatnak. A soron következő injekció beadásának helyét hetente kell változtatni. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran észleltek az injekció beadásának helyén kis bőralatti csomókat, összhangban a poli (D,L-laktid-ko-glikolid) polimer mikroszféra (mikrogömböcskék) gyógyszerformából adódó ismert sajátosságokkal. A legtöbb csomó nem okozott tüneteket, nem akadályozta a vizsgálatban való részvételt, és 4-8 hét alatt elmúlt. Immunogenitás A protein és peptid gyógyszerek potenciális immunogenitása miatt a BYDUREON-kezelésben részesülő betegeknél is kialakulhatnak exenatid-ellenes antitestek. A legtöbb betegnél, akiknél antitestek alakulnak ki, az antitest-titer idővel csökken. Az antitestek jelenléte (magas vagy alacsony titerben) nem prediktív jellegű az adott beteg glikémiás kontrollját illetően. A BYDUREON klinikai vizsgálatai során a betegek kb. 45 %-ánál mértek alacsony exenatid-ellenes antitest-titert a vizsgálat végpontjakor. Összességében az antitest-pozitív betegek százalékos aránya azonos volt a klinikai vizsgálatok során. A glikémiás kontroll (HbA 1c ) értékei összeségében hasonlóak voltak az antitest-titer nélküli betegeknél megfigyelt értékekhez. A 3-as fázisú vizsgálatok során a betegek átlagosan 12 %-ának volt magasabb antitest-titere. Ezeknek a betegeknek egy részében a BYDUREON-ra adott glikémiás válasz hiányzott a vizsgálat kontrollált periódusának végén. A betegek 2,6 %-ában magas antitest-titer mellett nem volt észlelhető a vércukorszint javulása, míg 1,6 % esetében antitest-negativitás mellett nem mutatkozott javulás. Azok a betegek, akiknél exenatid-elleni antitestek jelentek meg, hajlamosabbak voltak arra, hogy az injekció helyén több reakció lépjen fel (pl. bőrpír és viszketés), de egyebekben hasonló gyakorisággal, hasonló jellegű nemkívánatos események jelentkeztek náluk, mint azoknál, akiknél nem mutattak ki exenatid-elleni antitesteket. 9

10 A BYDUREON-nal kezelt betegeknél a potenciálisan immunogén helyi reakciók (többnyire viszketés, bőrpírral vagy anélkül) előfordulása 9 % volt a 30-hetes és a két 26-hetes vizsgálat során. Ezek a reakciók ritkábban jelentkeztek az antitest-negatív betegeknél (4 %), mint az antitest-pozitív betegeknél (13 %) és gyakoribbak voltak a magasabb antitest-titerrel rendelkezők esetében. Az antitest-pozitív esetek vizsgálata nem mutatott ki jelentős kereszt-reaktivitást a hasonló endogén peptidekkel (glükagon vagy GLP-1). Gyors testtömegcsökkenés Egy 30-hetes vizsgálat során, a BYDUREON-nal kezelt betegek kb. 3 %-a (n = 4/148) észlelt legalább egy alkalommal gyors testtömegcsökkenéssel járó időszakot (két egymást követő vizit között a feljegyzett testtömegcsökkenés több mint 1,5 kg/hét). 4.9 Túladagolás Az exenatid túladagolás következményei közé tartoztak (a napi kétszeri adagolású exenatid klinikai vizsgálati adatai alapján): súlyos hányinger, súlyos hányás és gyorsan csökkenő vércukorszint. Túladagolás esetén a klinikai jeleknek és tüneteknek megfelelő szupportív kezelés megkezdése szükséges. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb vércukorcsökkentő gyógyszerek, kivéve az inzulinkészítményeket, ATC kód: A10BX04. Hatásmechanizmus Az exenatid egy glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista, mely a glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) számos antihyperglikaemiás tulajdonságával rendelkezik. Az exenatid aminosavsorrendje részben megegyezik a humán GLP-1 aminosavszekvenciájával. Az exenatidról kimutatták, hogy in vitro kötődik a humán GLP-1 receptorhoz és aktiválja azt, hatását a ciklikus AMP és/vagy más intracellularis jelátviteli út közvetíti. Az exenatid a vércukorszinttől függően fokozza a pancreas beta sejtjeinek inzulinszekrécióját. A vércukorszint csökkenésével együtt az inzulinszekréció is csökken. Az exenatid metforminnal és/vagy tiazolidindionnal való együttes alkalmazása során a hypoglykaemia incidenciája nem volt magasabb, mint a placebo-metformin és/vagy tiazolidindion kombináció esetén, valószínüleg ezen glükózszint-függő inzulinotrop mechanizmus következtében (lásd 4.4 pont). Az exenatid csökkenti a 2-es típusú diabeteses betegeknél kórosan megemelkedett glükagonszekréciót. Az alacsonyabb glükagonszint csökkent hepatikus glükóz-kibocsátáshoz vezet. Az exenatid azonban nem rontja a hypoglykaemiára bekövetkező normális glükagon-választ és a többi hormonreakciót. Az exenatid lassítja a gyomor ürülését, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz keringésbe jutásának ütemét. Az exenatid alkalmazása során az étvágycsökkenés és fokozott jóllakottság-érzés következtében a táplálékbevitel csökkenését figyelték meg. 10

11 Farmakodinámiás hatások Az exenatid javítja a glikémiás kontrollt, mivel tartósan csökkenti mind a posztprandiális, mind az éhgyomri vércukorszintet 2-es típusú diabetesben. A natív GLP-1-gyel ellentétben a BYDUREON humán farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja lehetővé teszi a heti egyszeri alkalmazást. Egy exenatiddal végzett farmakodinámiás vizsgálat során, amelyben (n = 13) 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket vizsgáltak, az intravénás glükóz bolus beadását követően helyreállt az első-fázisú és javult a második-fázisú inzulin-szekréció. Klinikai hatásosság Az alábbiakban olvashatók a hosszú távú BYDUREON-vizsgálatok eredményei, melyekbe 1628 beteget vontak be (közülük 804 beteget kezeltek BYDUREON-nal), akiknek 54 %-a férfi, 46 %- a nő volt, 281 beteg életkora 65 év (közülük 141 beteget kezeltek BYDUREON-nal). Glikémiás kontroll Két vizsgálatban hasonlították össze a heti egyszer alkalmazott 2 mg BYDUREON-t a 4 hétig napi kétszer 5 µg, azt követően pedig napi kétszer 10 µg dózisban alkalmazott exenatiddal. Az egyik vizsgálat 24 hétig tartott (n = 252), a másik 30 hétig (n = 295), melyet nyílt kiterjesztés követett, amelynek során minden beteget heti egyszer 2 mg BYDUREON-nal kezeltek további 22 héten keresztül (n = 243). Mindkét vizsgálatban egyértelmű volt a HbA 1c -szint csökkenése mindkét vizsgálati csoportban, már a kezelés elindítását követő első HbA 1c mérés során is (4. vagy 6. héten). A BYDUREON-kezelés hatására statisztikailag szignifikánsan csökkent a HbA 1c a napi kétszeri adagolású exenatiddal kezelt betegekkel összehasonlítva (3. táblázat). Mind a BYDUREON, mind pedig a napi kétszeri adagolású exenatid klinikailag jelentős hatást gyakorolt a HbA 1c -re mindkét vizsgálat során az egyéb antidiabetikus háttérterápiától függetlenül. Klinikailag és statisztikailag szignifikánsan több BYDUREON-nal kezelt betegnél csökkent a HbA 1c legalább 7 %-ra vagy az alá (HbA1c 7 %, p < 0,05 az egyik vizsgálat esetében), illetve 7 % alá (HbA1c < 7 %, p < 0,001 a másik vizsgálat esetében) mint azoknál a betegeknél, akik napi kétszeri adagolású exenatidot kaptak. Mind a BYDUREON-nal, mind a napi kétszeri adagolású exenatiddal kezelt betegcsoportban kimutatható volt a kiindulási értékhez viszonyított testtömegcsökkenés, bár a két kezelési kar közötti különbség nem volt jelentős. Azoknál a betegeknél, akik mind a kontrollos 30-hetes vizsgálatot, mind annak nem kontrollos kiterjesztését befejezték, további HbA 1c - és tartós testtömegcsökkenést észleltek legalább 52 héten keresztül. Azok az értékelhető betegek, akik a napi kétszeri exenatidról váltottak BYDUREON-ra (n = 121), ugyanolyan mértékű (-2,0 %-os) HbA 1c -szint javulást mutattak a 22-hetes kiterjesztés végére a kiindulási értékhez viszonyítva, mint az 52 héten át BYDUREON-nal kezelt betegek. 11

12 3. táblázat: Két klinikai vizsgálat eredményei, melynek során a BYDUREON-t a napi kétszeri adagolású exenatiddal hasonlították össze, a következő kezelések kiegészítéseként: diéta és testmozgás, metformin és/vagy szulfonilurea, illetve metformin és/vagy tiazolidindion (kezelni szándékozott betegek). 24-hetes vizsgálat BYDUREON 2 mg Exenatid napi 2-szer 10 µg N Átlagos HbA 1c (%) kiindulási érték 8,5 8,4 kiindulástól mért változás ( ± SE) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1) A kiindulástól mért változások átlagos különbsége, a két kezelés között (95 %-os CI) -0,67 (-0,94, -0,39) ** A < 7 % HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) Éhomi vércukorszint változása (mmol/l) ( ± SE) -1,4 (±0,2) -0,3 (±0,2) Átlagos testtömeg (kg) kiindulási érték kiindulástól mért változás ( ± SE) -2,3 (±0,4) -1,4 ( ± 0,4) A kiindulástól mért változások átlagos különbsége a kezelések között (95 % CI) -0,95 (-1,91, 0,01) 30-hetes vizsgálat N Átlagos HbA 1c (%) kiindulási érték 8,3 8,3 kiindulástól mért változás ( ± SE) -1,9 (±0,1)* -1,5 (±0,1) A kiindulástól mért változások átlagos különbsége, a kezelések között (95 % CI) -0,33 (-0,54, -0,12)* A 7 % HbA1c értéket elérő betegek aránya (%) Éhomi vércukorszint változása (mmol/l) ( ± SE) -2,3 (±0,2) -1,4( ±0,2) Átlagos testtömeg (kg) kiindulási érték kiindulástól mért változás ( ± SE) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5) A kiindulástól mért változások átlagos különbsége a kezelések között (95 % CI) -0,08 (-1,29, 1,12) SE = standard hiba, CI = konfidencia intervallum, * p < 0,05, **p < 0,0001 Egy 26-hetes vizsgálat során a 2 mg BYDUREON és a napi egyszeri glargin inzulin kezelést hasonlították össze. A BYDUREON kedvezőbb HbA 1c -változást eredményezett, mint a glargin inzulin. A glargin inzulin kezeléssel összehasonlítva, a BYDUREON-kezelés szignifikánsancsökkentette az átlagos testtömeget és kevesebb hypoglykaemiás eseménnyel járt (4. táblázat) 4. táblázat: Egy 26-hetes vizsgálat eredményei, melynek során a BYDUREON-t és a glargin inzulint hasonlították össze, metforminnal és/vagy szulfonilureával történő kombinációban (kezelni szándékozott betegek). BYDUREON 2 mg glargin inzulin 1 N Átlagos HbA 1c (%) kiindulási érték 8,3 8,3 kiindulástól mért változás ( ± SE) -1,5 ( ± 0,1)* -1,3 ( ± 0,1)* A kiindulástól mért változások átlagos különbsége a kezelések között (95 % CI) -0,16 (-0,29, -0,03)* 12

13 BYDUREON 2 mg glargin inzulin 1 A 7 % HbA1c értéket elérő betegek aránya (%) Az éhomi vércukorszint változása (mmol/l) ( ± SE) -2,1 ( ± 0,2) -2,8 ( ± 0,2) Átlagos testtömeg (kg) kiindulási érték kiindulástól mért változás( ± SE) -2,6 ( ± 0,2) +1,4 ( ±0,2) A kiindulástól mért változások átlagos különbsége a kezelések között (95 % CI) -4,05 (-4,57, -3,52)* SE = standard hiba, CI = konfidencia intervallum), * p < 0,05, **p < 0, A glargin inzulin kezelést úgy állították be, hogy a vércukorszint 4,0 és 5,5 mmol/l ( mg/dl) között legyen. A glargin inzulinnal kezelt betegeknél a kezelés kezdetén a glargin inzulin átlagos dózisa 10,1 NE/nap volt, amely 31,1 NE/nap-ig emelkedett. Egy 26-hetes kettős-vak vizsgálatban a BYDUREON-t a szitagliptin és a pioglitazon maximális dózisával hasonlították össze olyan betegeknél, akik egyidejűleg metformint is kaptak. Minden kezelési csoportban szignifikánsan csökkent a HbA 1c a kiindulási értékhez viszonyítva. A BYDUREON kedvezőbbnek bizonyult mind a szitagliptinnél, mind a pioglitazonnál a HbA 1c kiindulási értéktől mért változását illetően. A BYDUREON lényegesen nagyobb testtömegcsökkenést eredményezett a szitagliptinhez képest. A pioglitazonnal kezelt betegek testtömege növekedett (5. táblázat). 5. táblázat: Egy 26-hetes vizsgálat eredményei, melynek során a BYDUREON-t hasonlították össze szitagliptin-, illetve pioglitazon-kezeléssel, metforminnal történő kombinációban (kezelni szándékozott betegek). BYDUREON 2 mg Szitagliptin 100 mg Pioglitazon 45 mg N Átlagos HbA 1c (%) kiindulási érték kiindulástől mért változás ( ± SE) -1,4 ( ± 0,1)* -0,8 ( ± 0,1)* -1,1 ( ± 0,1)* A kiindulástól mért változások átlagos különbsége (95 % CI) a kezelések között, -0,63 ( -0,89, -0,37)** versus szitagliptin A kiindulástól mért változások átlagos különbsége (95 % CI) a kezelések között, -0,32 (-0,57, -0,06,)* versus pioglitazon A 7 % HbA1c értéket elérő betegek aránya (%) Éhomi vércukorszint változása (mmol/l) ( -1,8 ( ± 0,2) -0,9 ( ± 0,2) -1,5 ( ± 0,2) ± SE) Átlagos testtömeg (kg) kiindulási érték kiindulástól mért változás ( ± SE) -2,3 ( ± 0,3) -0,8 ( ± 0,3) +2,8 ( ± 0,3) A kiindulástól mért változások átlagos különbsége (95 % CI) a kezelések között, versus szitagliptin A kiindulástól mért változások átlagos különbsége (95 % CI) a kezelések között, versus pioglitazon -1,54 (-2,35, -0,72)* -5,10 (-5,91, -4,28)** SE = standard hiba, CI = konfidencia intervallum), * p < 0,05, **p < 0,

14 Testtömeg Minden BYDUREON-vizsgálatban észlelték a kiinduláshoz viszonyított testtömegcsökkenést. Ezt a testtömegcsökkenést a hányinger előfordulásától függetlenül észlelték a BYDUREON-nal kezelt betegeknél, bár a csökkenés nagyobb mértékű volt azoknál a betegeknél, akik tapasztaltak hányingert (átlagos csökkenés 2,9-5,2 kg hányinger mellett, versus 2,2-2,9 kg hányinger nélkül). Azon betegek aránya, akiknek testtömege és HbA 1c -szintje egyaránt csökkent, 70 és 79 % között volt (a HbA 1c -csökkenést mutató betegek aránya % volt). Vércukorszint (plazma/szérum) A BYDUREON-kezelés hatására jelentős mértékben csökkent az éhomi vércukorszint (plazma/szérum), ez a csökkenés már a 4. héten észlelhető volt. Ezen felül az étkezés utáni vércukorszintek csökkenését is észlelték. Az éhomi vércukorszint javulása az 52-hetes kezelés során mindvégig fennállt. Béta-sejt funkció A BYDUREON-nal végzett klinikai vizsgálatok a béta-sejtek funkciójának javulását mutatták olyan mutatók alapján, mint például a béta-sejt funkció homeosztázis modell meghatározása (HOMA-B). A béta-sejt funkcióra gyakorolt kedvező hatás az 52-hetes kezelés során mindvégig fennállt. Vérnyomás A BYDUREON-vizsgálatokban a szisztolés vérnyomás csökkenését észlelték (2,9-4,7 Hgmm). A napi kétszeri adagolású exenatiddal összehasonlító, 30-hetes vizsgálatban mind a BYDUREON, mind a napi kétszeri adagolású exenatid jelentősen csökkentette a szisztolés vérnyomást a kiindulási értékhez viszonyítva (4,7±1,1 Hgmm, ill. 3,4±1,1 Hgmm), a kezelési csoportok közötti különbség nem volt szignifikáns. A vérnyomásértékek javulása 52 héten keresztül fennmaradt. Éhomi lipidszint A BYDUREON nem befolyásolta kedvezőtlenül a lipidszinteket. Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyez a BYDUREON vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségének tekintetében a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az exenatid abszorpciós tulajdonságai a BYDUREON gyógyszerforma elnyújtott felszabadulásának megfelelő sajátságokat tükröznek. Miután a keringésbe került, az exenatid a már ismert farmakokinetikai tulajdonságok szerint oszlik el és ürül ki (az alább részletezett módon). Felszívódás A 2 mg BYDUREON heti egyszeri adagolása során az átlagos exenatid koncentráció 2 hét után haladja meg a legkisebb hatásos koncentrációt (~ 50 pg/ml), az első 6-7 hét során az átlagos exenatid plazmakoncentráció fokozatos növekedése mellett. Ezt követően kb. 300 pg/ml-es exenatid koncentráció marad fenn, jelezve az egyensúlyi plazmaszint beálltát. Az exenatid egyensúlyi plazmakoncentrációja fennmarad a két beadás közti egy hetes időszakban, minimális ingadozásokat mutatva az átlagos terápiás koncentráció körül. Eloszlás Az exenatid átlagos látszólagos eloszlási térfogata egyszeri adag szubkután beadását követően 28 l. Biotranszformáció és elimináció Nem klinikai vizsgálatok szerint az exenatid elsősorban glomeruláris filtráció, majd proteolízis révén eliminálódik. Az exenatid átlagos látszólagos clearance-értéke 9 l/h. Az exenatid ezen farmakokinetikai tulajdonságai dózisfüggetlenek. Kb. 10 héttel a BYDUREON-kezelés felfüggesztését követően az átlagos exenatid plazmakoncentráció a kimutatható érték alá csökkent. 14

15 Speciális populációk Vesekárosodásban szenvedő betegek 2 mg BYDUREON-nal kezelt, vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett populációs farmakokinetikai vizsgálat eredményei szerint a szisztémás expozíció megközelítőleg 74, illetve 23 %-kal (becsült középérték mindegyik csoportban) nőhet közepesen (N = 10), illetve enyhén (N = 56) károsodott vesefunkció esetén, a normális vesefunkciójú betegekhez (N = 84) viszonyítva. Májelégtelenségben szenvedő betegek Májelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az exenatid elsősorban a vesén át ürül, ezért a májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja az exenatid vérszintjét. Nem, rassz és testtömeg A nem, a rassz és a testtömeg nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben az exenatid farmakokinetikáját. Idős kor Az idős betegekkel kapcsolatos adatok korlátozottak, de arra utalnak, hogy az exenatid vérszintje 75 éves korig nem változik jelentősen. Egy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban az exenatid (10 mikrogramm) alkalmazása átlagosan 36 %-kal nagyobb AUC értéket eredményezett 15 idős (75-85 éves) betegnél, 15, éves betegével összehasonlítva, ami feltehetően az idősebb korcsoport csökkent vesefunkciójával függ össze (lásd 4.2 pont). Gyermekpopuláció Egy napi kétszeri exenatiddal végzett, egy-dózisos (single-dose) farmakokinetikai vizsgálatban, melybe 13, 2-es típusú diabetesben szenvedő, éves korú beteget vontak be, az exenatid (5 µg) alkalmazása kissé alacsonyabb átlagos AUC-t (16 %-kal alacsonyabbat) és C max -ot (25 %-kal alacsonyabbat) eredményezett annál, mint amit felnőtteknél észleltek. Gyermekpopulációban nem végeztek BYDUREON-nal farmakokinetikai vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A napi kétszer alkalmazott exenatiddal vagy BYDUREON-nal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási vagy genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Egy 104-hetes, BYDUREON-nal végzett karcinogenitási vizsgálatban a C-sejtes pajzsmirigy-tumorok (adenomák és/vagy carcinomák) előfordulásának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg patkányoknál, minden dózisnál (a BYDUREON humán klinikai expozíciójának 1,4-26-szoros adagjainál). Ezeknek az adatoknak a humán jelentősége jelenleg nem ismert. Az exenatiddal végzett állatkísérletek során nem észleltek a fertilitásra gyakorolt káros hatást, az exenatid nagy adagban befolyásolta a csontok fejlődését és csökkentette a magzati és újszülöttkori növekedést. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por poli (D,L-laktid-ko-glikolid) szacharóz 15

16 Oldószer karmellóz-nátrium nátrium-klorid poliszorbát 20 monobázikus nátrium-foszfát, monohidrát dibázikus nátrium-foszfát, heptahidrát injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Feloldás után A szuszpenziót azonnal be kell adni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A készlet a használatba vétel előtt legfeljebb 4 hétig, 30 C alatt tárolható. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A por 3 ml-es I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval, alumínium zárral és lepattintható műanyag kupakkal lezárt injekciós üvegbe van csomagolva. Az oldószer 1,5 ml-es I. típusú üvegből készült, brómbutil gumidugóval és egy gumidugattyúval lezárt előretöltött fecskendőbe van csomagolva. Minden egyadagos készlet 2 mg exenatidot tartalmazó injekciós üvegből, egy 0,65 ml oldószerrel előretöltött fecskendőből, egy csatlakozóból és két injekciós tűből áll (ebből egy tartalék). Kiszerelés: 4 egy-adagos készlet, illetve 3 4 egyadagos készletet tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A beteget tájékoztatni kell arról, hogy minden injekció beadását követően a tű eltávolítása nélkül, biztonságosan semmisítse meg a fecskendőt. A tű kupakját vissza kell helyezni. Az egyszer használatos készlet egyik tartozékát sem kell megtartani. Az oldószert a használat előtt meg kell nézni. Az oldószert csak akkor szabad felhasználni, ha áttetsző és nem tartalmaz részecskéket. Szuszpendálás után a BYDUREON csak akkor használható, ha a keverék fehér vagy törtfehér és opálos küllemű. A BYDUREON-t azonnal fel kell használni, amint szuszpendálódott a por az oldószerben. A megfagyott BYDUREON-t többé nem szabad felhasználni. 16

17 Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Hollandia. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/X/XX/XXX/XXX 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA ÉÉÉÉ hónap NN 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 17

18 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 18

19 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.Kg Teichweg Giessen Németország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető EGYÉB FELTÉTELEK A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelni a Forgalomba Hozatali Engedély Kérelem Modul ben foglaltaknak hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az forgalomban van. Kockázatkezelési terv A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja kötelezi magát, hogy a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatokat elvégzi, és további, a biztonságos gyógyszeralkalmazásra irányuló lépéseket tesz, melyek összhangban vannak a Forgalomba Hozatali Engedély Kérelem Kockázatkezelési Terv (RMP) Modul verziójának 14. revíziójában foglaltakkal és bármely ezt követő Kockázatkezelése Tervet érintő, a CHMP egyetértésével történő adatfrissítéssel. A CHMP Irányelv humán gyógyszeralkalmazásokra vonatkozó Kockázatkezelési Rendszere alapján a soronkövetkező PSUR (Időszakos biztonságossági adatfrissítő jelentés) benyújtásával egyidőben bármely, adatai tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv is benyújtandó. Az adatok tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv benyújtandó a következő esetekben is: Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az aktuálisan elfogadott Biztonságossági Előírásra, Farmakovigilancia Tervre, vagy kockázat-minimalizálási tevékenységre A biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló újabb, meghatározó eredmények merülnek fel; ezen eredményeknek 60 napon belül elérhetőeknek kell lenniük. Az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza. 19

20 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 20