BEVEZETÉS A KLINIKAI TOXIKOLÓGIÁBA

Átírás

1 BEVEZETÉS A KLINIKAI TOXIKOLÓGIÁBA I. MÉRGEZÉSEK GYAKORISÁGA ÉS TÍPUSAI II. III. A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A MÉRGEZÉSEK GYAKORISÁGA Magyarország (OKK, 2013): bejelentett eset = a népesség 0,19%-a 76 halál/év bejelentett mérgezett közül 41 hal meg! USA: ~ 3 millió bejelentett eset/év = a népesség 1%-a ~ 600 halál/év bejelentett mérgezett közül 2 hal meg. KÉRDÉSEK: - Nálunk hatékonyabb az elkövetés? - Nálunk kevésbé hatékony a kezelés? - Nálunk valójában sokkal több a mérgezés? A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA I. A mérgező vegyület alapján II. A mérgezés indítéka alapján III. A mérgezettek köre és a mérgező vegyület eredete alapján A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA I. A mérgező vegyület alapján 1. Gyógyszerek (~ 80%) 2. Élvezeti szerek (alkohol, kábítószerek) 3. Háztartási és ipari anyagok (oldó-, tisztítószerek, CO, CO 2 ) 4. Növényvédőszerek (OP-rovarirtók) 5. Gomba-, növényi és állati mérgezés ALTATÓSZEREK (BZD) ANTIDEPRESSZÁNSOK ANTIPSYCHOTIKUMOK PARACETAMOL OPIÁTOK SZALICILÁTOK A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA II. A mérgezés indítéka alapján 1. SZÁNDÉKOS Önkezű mérgezés (öngyilkosság) - Felnőttkori gyógyszermérgezések ~ 98 %-a - Növényvédőszerek ~ 60 %-a - Ipari-háztartási szerek ~ 30 %-a Idegen kezű mérgezés, pl. - Gyilkosság arzén-trioxiddal (tiszazúgi asszonyok) - Ital- és élelmiszerhamisítás: metanol, minium (PbO 4 ), melamin - Kémiai terrorizmus (sarin Tokio, Irak, Sziria) - Politikai gyilkosság (ricin: Markov, TCDD: Juscsenko, polonium: Litvinyenko) 2. VÉLETLEN MÉRGEZÉS - Gyermekkori gyógyszermérgezés, permetezőszer mérgezés - Gomba- és növényi mérgezések - Iatrogén: digitális-, bupivacain-, cianid mérgezés (nitropruszid-na) - A permetező nem visel védőruházatot - CO (gépkocsi működtetése zárt garázsban), CO 2 (szüret, pince ) - Ólom akkumulátorbontás és ólomkatona-öntés a konyhában 3. ABÚZUS-OKOZTA MÉRGEZÉS A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA III. A mérgezettek köre és a mérgező vegyület eredete alapján 1. Foglalkozási mérgezés, Pl.: - Hg 0 mérgezés a "klór-alkáli" üzemekben A NaCl elektrolízisével NaOH és Cl-gáz gyártás; Hg 0 a katód. - Mn 0 mérgezés ívhegesztőkben Mn 0 a hegesztőpálcában - Pb 2+ mérgezés híd-felújítókban (Pb 2+ a festékben) 2. Környezeti mérgezés természetes vagy antropogén szennyezők - As (az ivóvízben - Bangladesh) - Cd (a rizsben: Itai-itai betegség) - Metil-Hg (a halban: Minamata Bay disease) 1

2 I. LÉGZÉSI ELÉGTELENSÉG 1. Légzőközpont bénulás 2. Légúti elzáródás KIR-depresszív szerek COMA - Opioidok - Altatószerek - Alkohol - Antidepresszánsok (TCAD) - Antipsychoticumok II. KERINGÉSI ELÉGTELENSÉG 1. A szívműködés elégtelensége - asystolia - letális arrhytmia 2. Az értónus elégtelensége - VMC-bénulás - -receptor blokád - direkt vasodilatator hatás digitalis TCAD, amphetamin altatószerek TCAD, phenothiazinok theophyllin 1. O 2 szállítás zavara 2. O 2 felhasználás zavara III. SZISZTÉMÁS HIPOXIA CO CO-Hb Met-Hb-képzők Met-Hb - Fenil-hidrazin, anilin, o- v. p-toluidin, nitrobenzol, Na-nitrit - Dapszon, primaquin, benzocain, prilocain, fenacetin Cianid, H 2 S Citokróm-oxidáz gátlás 3. Hipovolemia - vérzés - nagy folyadékveszteség Fe (GI-ulceráció) As (rizslé-szerű hasmenés) IV. GÖRCSÁLLAPOT következményei lehetnek: Légzési elégtelenség Aspiráció Hipertermia Tejsavas acidózis Izomkárosodás (rhabdomyolysis) Hiperkalemia Mioglobinuria vese-elégtelenség IV. GÖRCSÁLLAPOT A görcskeltők KIR-i neuronális izgalmat okoznak, mert 1. Közvetlenül vagy közvetve excitátoros receptorokat izgatnak: Ach-M1 (G q -kapcsolt) Glutamát-NMDA (kation-csatornához kapcsolt) 2. Közvetlenül vagy közvetve inhibitoros receptorokat gátolnak: GABA-A (anion-csatornához kapcsolt) Gly (anion-csatornához kapcsolt) Adenosin-A1 (G i -kapcsolt) 2

3 IV. GÖRCSÁLLAPOT Görcskeltők: GYÓGYSZEREK: - TCAD, phenotiazinok, tramadol (gyenge GABA-receptor gátlók) - Isoniazid (piridoxal-depléció GAD gátlás GABA szintézis gátlás) - Cocain (Na + csat blokk a GABA-erg neuronban GABA release gátlás) - Theophyllin (Adenozin-receptor gátló) - Li + (depolarizálja Glu-erg neuront Glu release) - Bupropion, clozapine, phencyclidine, ketamine (ismeretlen mech.) NEM GYÓGYSZEREK: - Ciklodién inszekticidek: lindan, dieldrin (GABA-receptor gátlók) - Strychnin - rodenticid (Gly-receptor gátló) - OP inszekticidek, idegmérgek (Ach kummuláció M1-rec izgató) MÁS: Neuronális ATP hiány NaKATPáz: repolar. zavar és CaATPáz: i.c. Ca 2+ Glu release - Hypoxia (CO mérgezés) - Hypoglycemia (sulfonylurea típusú orális antidiabeticumok, inzulin) - Mit. diszfunkció: CN -, thiamin hiány (alkoholizmus Wernicke sy) 1. Máj 2. Vese 3. Tüdő V. MÁS SZERV KÁROSODÁSA Paracetamol NAPBQI Fe 2+ Fenton reakció: hidroxil-szabadgyök (HO ) képződés Amanita phalloides -amanitin RNS polimeráz-ii gátlás Etilénglikol glikolsav, glioxilsav, oxálsav Hg 2+ Paraquat (GRAMOXON ) Heroin: ARDS Alkohol - Fagyás - Fejsérülés - Közlekedési baleset VI. BALESET Hallucinogének - LSD hatására kiugrik az ablakon - PCP határa berohan a forgalomba 3

4 4

5 A plazma ozmolaritás és ozmoláris rés meghatározása GYORSTESZTKÉNT használatos metanol és etilénglikol mérgezés diagnosztizálására. Megnövekedett plazma ozmoláris rés + megnövekedett anion rés + metabolikus acidózis erősen támogatja metanol vagy etilénglikol (és savi metabolitjaik) jelenlétét a vérben. # HPLC: A biológiai minta (vizelet, vér, szérum) injektálása Online minta-előkészítés izokratikus több-oszlopos elválasztás az eluálódó vegyületek teljes UV spektrumának felvétele: UV scanning az ismeretlen vegyület adatainak (elúciós idő és UV spektrum) összvetése a készülék adattárában tárolt sok-száz vegyület adataival AZ ISMERETLEN VEGYÜLET AZONOSÍTÁSA (valószínűsítése) 5

6 A BŐR DEKONTAMINÁLÁSA: Szappanos lemosással: szerves foszforsav-észter (mustárgáz, klórbenzilidén-malonitril) Ecetes lemosással: nikotin DEKONTAMINÁLÁS a gyomor kiürítésével A gyomor kiürítése célravezető lehet: Általában, ha <1 óra telt el a bevétel óta, vagy később Ha a gyomorban lehet még nem szétesett méreg-forrás (tabletta, gomba) A gyomor kiürítés célszerűségét vitatják, mert: Hatása kérdéses a mérgezés kimenetelére A beteget megviseli A gyomor kiürítés módszerei: Hánytatás Gyomormosás DEKONTAMINÁLÁS a gyomor kiürítésével HÁNYTATÁS Hánytatás csak akkor végezhető, ha a beteg eszméleténél van a mérgezés kiváltója nem: - Görcskeltő (pl. TCAD, INH, teofillin) - Sav, lúg - Benzin (aspiráció veszélye) Hánytató: Ipecac syrup (nálunk Tinctura ipecacuanhae) Hatóanyag: emetin + cephalein Mech.: izgatják a 5HT4-receptorokat (Gs-kapcsolt receptor) a vagus afferens rostjain a gyomorban hányás-reflex Dózis: - 15 ml gyermeknek - 30 ml felnőttnek Ismételhető, ha nincs hányás 30 percen belül. DEKONTAMINÁLÁS a gyomor kiürítésével GYOMORMOSÁS Gyomormosás végezhető eszméletlen betegen is (trachea tubus!) Eljárás: Vastag csövet használj: French = mm külső átmérő Bevezetés előtt a csövet: - jelöld meg - nedvesítsd meg (Paraffiinum liquidum) Bevezetés után: ellenőrizd, hogy a cső vége a gyomorban van-e (Befújásra bugyborékol? ph?) A beteg a bal oldalára feküdjön, a feje mélyebben legyen. Tölts ml vizet vagy fiz. sót a gyomorba, majd folyasd ki. Ismételd, mígnem a kifolyó folyadék víztisztává válik. 6

7 DEKONTAMINÁLÁS a méreg megkötésével AKTÍV SZÉNNEL (általában a leghatékonyabb és legkíméletesebb) 1813, Bertrand: Aktív C + 5 g As 2 O , Touery: Aktív C + 1 g strychnin Tenenbein et al., Ann. Emerg. Med. 16: , Fajlagos felület: 1000 m 2 /g DÓZIS: 1-2 g/kg ( g) KONTRAINDIKÁCIÓ: bélhangok hiánya HATÁSTALAN: vas, lítium etanol, metanol savak, lúgok (+ az AC elfedi a sérülést!) TÖBBSZÖRI ADÁS: Ha a szer a bélbe excretálódik - az epével, vagy - a bélmukózán át Pl.: carbamazepin phenobarbital dapson kinin theophyllin GYOMOR DEKONTAMINÁLÁSA Más adszorbens, komplex-képző, v. oxidáló szerrel Fuller-föld Paraquat mérgezés A fuller-föld a kaolin egy változata: Al,Mg-szilikát (Fulling = gyapjúványolás) Deferoxamin: Vas mérgezés?!? Mert a DFO Fe 3+ -t köt erősen! Berlini kék kálium-ferri-hexacianoferrát oldat Köt K +, Tl + és Cs + ionokat Tallium mérgezés Tl + + KFe[Fe(CN) 6 ] = TlFe[Fe(CN) 6 ] + K + Radioaktív Cs vagy Tl lehet az ún. piszkos bombákban! 137 Cs: béta-sugárzó, T 1/2 = 30 év (!) 201 Tl: gamma-sugárzó, T 1/2 = 73 nap Katasztrófavédelem: RADIOGARDASE kapszula (500 mg ferri-hexacianoferrát) Na 2 SO 4 vagy MgSO 4 : mérgezés oldható Ba-sóval KMnO 4 : nikotin ( N-oxid), foszfid (PH 3 PO 4 ) mérgezés per os A BÉL DEKONTAMINÁLÁSA Bélmosás (WBI) J A V A L L T P. os mérgezésben, ha a szer felszívódása lassú: - Elhúzódó hatóanyag-leadású készítmény (pl. teofillin, verapamyl) - Vasmérgezés P. os mérgezésben, ha a szer aktív szénnel nem adszorbeálható: pl. lítium A bél kiürítésére body packer-ekben (a kábítószercsomagok eltávolítására) A bél kiürítésére dg-i vizsgálat előtt (colonoscopia, BaSO 4 rtg) Gyári készítmények: GoLYTELY, COLYTE Adagolás: 2 liter/óra p. os (gyermek: 0,5 L/h) Előtte: Rectalis vizsgálat! Izozmotikus, ezért a bélmosás alkamazásakor nincs nettó folyadék- és sómozgás a bélmucosan át nem okoz volumen depléciót, sem elektrolit egyensúlyzavart 7

8 MÉRGEZÉS ANTIKOLINERG SZERREL: Gyógyszerek: - Atropin, scopolamin - Vizelet-inkontinencia ellenes szerek: darifenacin, tolterodin, oxybutinin - Antiparkinson szerek: biperiden, methixen, procyclidin; amantadin - Antihisztaminok, pl. diphenhydramin - Antiarritmiás szerek (I.a.), pl. chinidin, disopyramid Növények: - Maszlagos nőszirom = Datura strammonium - Maszlagos nadragulya = Atropa belladonna - Beléndek = Hyosciamus niger KEZELÉS: ANTIDÓTUM: Physostigmin (Anticholium): 1-4 mg i.v. - Óvatosan: asztmásnak, vagy ha megnyúlt az AV átvezetés! - Ne: TCAD mérgezésben, mert konvulziót provokálhat! TÜNETI: - Hyperthermia: Hűtés - Izgatottság: Benzodiazepinek - Tachycardia: β-blokkoló Dózis: mg i.v. egyszeri vagy infúzió (1-4 mg/h) PROBLÉMÁK FLUMAZENILLEL: 1. Megszünteti a szedációt, de nem védi ki a BZD-okozta légzésdepressziót. 2. Komplikációkat okozhat: a. Görcs (görcshajlam esetén) BZD + konvulzív szer-mérgezés pl. TCAD, INH, teofillin Krónikusan BZD-kezelt, mert a GABA-A receptorszám csökkent Epilepsziás, fejsérült, vagy konvulzív-szerrel mérgezett b. Reszedáció, mert rövid a hatású (90 min) aspiráció félálomban Dilemma: Adni vagy nem adni, ez itt a kérdés! DIGITALIS INTOXIKÁCIÓ ANTIDÓTUM: Digoxin-ellenes atintitest Fab fragmentuma DIGIBIND inj (1 üveg 0.5 mg digoxint vagy digitoxint köt) Affinitása nagyobb a digoxinhoz, mint a NaK-ATPázé! Hatékony, de: - Drága - Nem problémamentes: Allergizálhat A digoxin se konc mérés téves lesz (mérjük a kötöttet is) Hipokalemiát okozhat - gyorsan reaktiválja a NaK-ATPázt Fenntartandó súlyos esetekre: - Súlyos arrhythmia (pl. ventricularis tachycardia) - Bevett dózis >10 mg digoxin (= 20 üveg DIGIBIND!) - Szerum K + nem alacsony (>5 mm) TÜNETI KEZELÉS: Arrythmia: phenytoin (Epanutin, mg iv), vagy pace-maker Bradycardia: atropin a szívfrekvencia növelésére, vagy pace-maker K + infúzó (csak ha nincs hiperkalemia) Mg 2+ az esetleges intracellularis hipomagnezémia korrekciójára ISONIAZID (INH) PIRIDOXAL DEPLÉCIÓT OKOZ Antidótuma: piridoxin (B6 vitamin) A piridoxin más hidrazin vegyületek antidótuma is! Papsapka gombák (Giromitrin metilhidrazin: CH 3 -NH-NH 2 ) Opioid szerek morfin, meperidin, metadon, propoxifen, codein, fentanyl, heroin; clonidin KUMARINOK Gyógyszerek: acenocumarol, warfarin Rodenticidek: klórfacinon (REDENTIN), brodifacum (VARAT) Hatásmechanizmus: VKOR gátlása KEZELÉS: Naloxon: 1-2 mg 10 mg i.v.; Lassan! Ismételve! (hatástartama h) (A nalmefen tartósabb hatású, T 1/2 = 10 óra) A légutak és a légzés biztosítása Hólyagkatéterezés ARDS: gépi lélegeztetés, mozgatás, légutak feltöltése perfluorokarbonokkal Mérgezési tünetek: Főleg nyálkahártya vérzések (orr, szem, rectum, vagina) Saigon, 1981: 2-6% warfarin babahintőporban 741 mérgezés vérzékenységgel 177 csecsemő meghalt Kezelés: Enyhe eset: K1 vitamin, KONAKION inj. 20 mg Súlyos eset: > friss plazma, vagy > alvadási faktor-készítmény: PROTHROMPLEX VKGC = Vitamin K-függő gamma carboxylase VKOR = Vitamin K-epoxide reductase Antidótum: K1 vitamin 8

9 A paracetamol májkárosító hatásának mechanizmusa: 1. Elektrofil, reaktív kinonimin (NAPBQI) képződik. NAPBQI NAC: antidótum paracetamol mérgezésben Készítmény: FLUIMUCIL ANTIDOTE 20%-os koncentrátum Infúzióhoz Paracetamol kimutatás: SureStep teszttel Paracetamol mérés: Fluorescens Polarizációs Immmunoassay-vel 2. Az NAPBQI depletálja a glutationt, majd kötődik fehérjék SH csoportjához. Adagolás: 150 mg/kg 15 percen át 50 mg/kg 4 órán át 100 mg/kg 16 órán át Az NAC nemkívánt hatásai: bőrpír, urticaria, tüsszögés Mech.: Histamin release Átmeneti reakció Asztmások veszélyben P-mérgezettben enyhébb Orális antidiabetikumok: szulfonilureák Gliclazid, glipirid, glimepirid, glibenclamid HATÁSMECHANIZMUS: A szulfonilureák blokkolják az ATP-szenzitív K + csatornát a -sejtekben K + efflux depolarizáció a feszültségfüggő Ca-csatornák megnyílnak Ca 2+ influx inzulin exocytosisa hypoglycemia TÜNETEK a hypoglycemia váltja ki, kettős mechanizmussal: Az ellenreguláló adrenalin hatását jelzik: izgatottság, hányinger, izzadás, tachycardia Az agyi glukóz-hiányt jelzik: > zavartság, szédülés, beszédzavar, > hemiparesis, convulzió, coma KEZELÉS: Glukóz adás: g/kg, i.v., majd Kalória-gazdag étel, amint a szérum glukóz 60 mg/dl (3.3 mmol/l) Octreotid (somatostatin analóg): gátolja az inzulin szekrécióját g (i.m., s.c., vagy i.v.) 6 óránként A cianid mérgezés kezelése 1. ANTIDÓTUMOK ADÁSA 2 cél: a. A CN megkötése - 2 úton: Methemoglobinnal (HbFe III ) Methemoglobin-képzők Nem adhatók füstmérgezettnek! - Nátrium nitrosum (NaNO 2 ): mg i.v. lassan (kiegészítésül Amylnitrit párna belélegeztetve), vagy - 4-dimetil-aminofenol (4-DMAP ): 3-4 mg/kg i.v. Kobalt-komplexszel Füstmérgezettnek is adható! Azonnal hat. - Hydroxocobalamin (CYANOKIT ): 5 g infúzió 15 min alatt - Cobalt-EDTA (KELACYANOR ): 300 mg i.v. (20 ml 1,5% inj.) b. A CN elimináció fokozása tioszulfáttal a rodanázt támogatja Na 2 S 2 O 3 (3-10 g i.v.) - hatása nem azonnali 2. TÁMOGATÓ KEZELÉS: Lélegeztetés, O 2 NaHCO 3 infúzió (a tejsavas acidózis korrekciójára) Égve HCN-t fejleszt: gyapjú, selyem, nylon, műgumi, poliuretán, poliakril-nitril, papír, nitrocellulóz A cianid eliminációja: Biotranszformáció tiocianáttá Két enzim katalizálhatja: 1. Rodanáz (tioszulfát-szulfurtranszferáz): mitokondriális enzim a májban, izomban CN + S 2 O 3 SCN + SO 3 tioszulfát tiocianát szulfit Az SNP infúzióhoz adj 10-szer több Na-tioszulfátot! 2. -Merkaptopiruvát-szulfurtranszferáz: CN + -merkaptopiruvát SCN + piruvát 9

10 A methemoglobinémia kezelése Nitrit, anilin, nitrobenzol, primaquin, dapszon, benzocain SZERVES FOSZFÁT-ÉSZTER INTOXIKÁCIÓ Akut kolinerg krízis kezelése ROVARÖLŐK: paration, malation, dimetoát HARCI MÉRGEK: sarin, soman, tabun, VX 1. Atropin adása: 2-4 mg i.v., ismételve (nyálfolyás?) 2. Kolinészteráz reaktiválás: Oxim csoport 1. Metilénkék: - Indikáció: csak, ha a methb >25-30% (halálos ~80%) - D: 2 mg/kg i.v., lassan; 30 percen belül várható hatása - Nagyon súlyos esetben: ismét 2 mg/kg, de túladagolás methb-át és hemolízist okoz! - Kontraindikált: veseelégtelenségben (a MK a vizelettel ürül) - Csökkent hatású: hemolízis esetén (a vvt NADPH-t veszít) - Hatástalan: G6PDH-hiányban (nincs NADPH termelés) 2. Vércsere: súlyos esetben FIGYELEM: Nem reaktiválható a kolinészteráz, ha a foszforilált enzim öregedett! Öregedés = az alkil csoportok (R, R ) hidrolízise SZERVES FOSZFÁT-ÉSZTER INTOXIKÁCIÓ Kolinészteráz reaktiválók OXIMOK (kolinészteráz reaktiválók): A METANOL OXIDÁCIÓJA RETINA-TOXIKUS HANGYASAVVÁ gátolható FOMEPIZOLLAL vagy ETANOLLAL metanol formaldehid hangyasav Nincs olyan oxim, amelyik mindegyik szerves foszfát-észter mérgezésben egyaránt hatékony reaktiváló lenne. INSZEKTICIDEKKEL SZEMBEN általában hatékonyak: De pl. dimetoát, diazinon, malation ellen nem! Pralidoxim (PROTO-PAM) D: 1-2 g, i.v. vagy i.m. T 1/2 = 1 h Obidoxim (TOXOGONIN) D: 0,25 g i.v. vagy i.m. T 1/2 = 5 h HARCI MÉRGEKKEL SZEMBEN általában hatékony: HI-6 De pl. tabun ellen nem! Fomepizol ANTIZOL vagy Etanol SALETANOL 1. Acidózis 2. N. opticus neuropathia VAKSÁG ANTIDÓTUM METANOL ÉS ETILÉNGLIKOL MÉRGEZÉSBEN 1. Fomepizol kompetitív ADH inhibitor (Ki = 0.5 M) Az etilénglikol oxidációja acidózist okozó és nefrotoxikus metabolitokká gátolható fomepizollal vagy etanollal. Fomepizol 4-metil-pirazol ANTIZOL Előnye (az etanollal szemben): - Egyszerű adagolás: i.v. injekció 12 óránként - Nincs hipnotikus hatása Adagolás: - Telítő: 15 mg/kg i.v. - Fenntartó: 10 mg/kg 12 óránként 10

11 ANTIDÓTUM METANOL ÉS ETILÉNGLIKOL MÉRGEZÉSBEN 2. ETANOL kompetitív ADH szubsztrát Affinitása szer nagyobb a humán ADH-hoz, mint a metanolé és etilénglikolé Cél: Telíteni az alkohol-dehidrogenázt, (kapacitása ~ 10 g etanol/h/ember = 150 mg/kg/h) Készítmények a pálinka, whisky, brandy, vagy vodka után: 5% (50 mg/ml) etanolt tartalmazó infúziós oldatok - SALETANOL D5 vagy D10 (5 vagy 10% dextrózzal) - FRUCTOSOL 10E (10% fruktózzal) Adagolás (infúzió): - Telítő: ~ 50 g etanol = 1L 5% etanol - Fenntartó: 150 mg/kg/h = 3 ml/kg/h 5% etanolból ANTIDÓTUMOK FÉMEKKEL SZEMBEN: FÉMKELÁTOROK Nukleofil atomokat (S, N, O) tartalmazó vegyületek, amelyek kovalens, datív és ionos kötésekkel köthetik az elektrofil fémiont 1. S-tartalmú fémkelátorok: Ditiolok As (Sb, Bi): csak ditiol-kelátorral képeznek stabil komplexet Au, Hg, Pb: mono- és ditiolokkal is stabil komplexet képeznek a. Dimercaprol (2,3-dimerkaptopropanol, BAL) DICAPTOL olajos inj. Lewisite Lewisite: Capt. W. Lee Lewis, 1915 BAL: Sir Rudolph Peters, 1940 Előnye: Lipid-oldékony agy Bi- és Pb-enkefalopátia Hátránya: Vizes oldatban oxidábilis p.os nem adható; olajos inj. (i.m.) Sok nemkívánt hatása van: - Hipertenzió, tachycardia - Szekréciók: nyál-, könny-, orrfolyás; hányinger, hányás - Égő paresztézia; lázas reakciók; steril tályog az inj. helyén Dózis: 4-6 x 2,5-5 mg/kg naponta im 1. S-tartalmú fémkelátorok: Ditiolok As (Sb, Bi): csak ditiol-kelátorral képeznek stabil komplexet Au, Hg, Pb: mono- és ditiolokkal is stabil komplexet képeznek Dimerkapto-propán-szulfonát (DMPS) DIMAVAL caps. b. Ditiol szerves savak: Dimerkapto-szukcinát, succimer (DMSA) CHEMET caps. Sajátságok: Ditiolok ugyanazokat a fémionokat kötik, mint a BAL Anionok vízold. intracellularis megoszlásuk kisebb gyorsan ürülnek Előnyeik: Nem oxidálódnak könnyen per os is adhatók (pl. DMPS: Dimaval caps.) Sokkal kevesebb nem-kívánt hatásuk van, mint a BAL-nak Dózis: DMPS 3-4 x 1-2 mg/kg naponta DMSA 3-4 x mg/kg (= 1 g) naponta 2. S- és N-tartalmú fémkelátorok Hg és Pb mérgezés Wilson-kór D-Penicillamin Byanodine caps. Egyéb javallatok: Cisztinuria Reumatoid artritis (elavult) Nem-kívánt hatások: Immun-reakciók (-SH): - Allergia (+ reakció penicillinnel) - Autoimmun: SLE, nephrosis, MG - Agranulocytosis, aplasticus anemia Piridoxál depléció (-NH 2 ): piridoxin-szenzitív polineuropatia, konvulzió, ízlelési és szaglási zavarok Ni(CO) 4 mérgezés Wilson-kór Dithiocarb Dietil-ditiokarbamát; Imuthiol caps. Szűk indikáció: mert a kadmiumot és a talliumot beviszi az agyba Nem-kívánt hatás: Acetaldehid-dehirogenáz gátló diszulfiram-szerű hatása van 11

12 3. N-tartalmú fémkelátorok 4. N- és O-tartalmú fémkelátorok Pb, Mn mérgezés Trientin (trietilén-tetramin, SYPRINE) Wilson-kór Penicillamin helyett, ha az nem tolerálható. A Wilson-kór per os gyógyszerei még: - Ammónium-tetratio-molibdenát: köti a rezet a bélben és a vérplazmában - Zn-acetát, vagy Zn-szulfát: indukálja a metallotioneint (MT) a bélmukózában, majd a MT köti a rezet, így csökkentve a felszívódását. EDTACAL inj. (infúzió készítéséhez!) Az EDTA-fém komplex stabilitási állandója: Ca 2+ = Mn 2+ = Pb 2+ = Farmakokinetika: 4 db -COOH csoportot tartalmazó erős szerves sav Nem szívódik fel a bélből inj. i.m. vagy infúzió Az extracelluláris térben oszlik meg Glomerulus filtrációval ürül Nem-kívánt hatás: Proximális tubulus-károsodás (tartós adás után) Dózis: 3 x 20 mg/kg/nap infúzió (<0,5% oldat!) vagy i.m. 5. O-tartalmú fémkelátorok Deferoxamin, DESFERAL inj. Gomba-eredetű sziderofór, 3 hidroxámsav-csoport jól köti az Fe 3+ és Al 3+ ionokat Fe és Al mérgezés Fe; DFO-alkalmazás: - Diagnosztikus (in vitro, in vivo) - Decontaminálás (p. os -??), - Elimináció növelése 0,5-1 g/nap infúzióban vagy i.m. Al; forrás: Al-szennyezett dialysis-folyadék Al-encephalopathia (1996, Curacao) Ferrioxamin A DFO Fe 3+ komplex stabilitási állandója: A deferoxamin káros hatásai: Hypotensio (histamin release) Neurotoxicitás (látás és halláskárosodás) Allergiás reakciók Mucormycosis Nem akut vasmérgezésben alkalmazott vaskelátorok Doxorubicin-toxicitás ellen - DOX-okozta kardiomiopátia megelőzésére - DOX-extravazáció-okozta szövetkárosodás megelőzésére A thalassemia kezelésére A krónikus hemolízis és rendszeres transzfúziós kezelés-okozta krónikus vasmérgezés enyhítésére Bupivacain (BUCAIN, MARCAIN) Helyi érzéstelenítő: vezetéses, epidurális és spinális érzéstelenítésre Ha túladagolják, vagy véletlenül érbe adják, kardiotoxikus hatást válthat ki: 1. Negatív inotróp hatás: kardiogén sokk 2. Repolarizációs zavar: kamrai tachycardia (ES), kamrafibrilláció, szívmegállás. Bupivacain Igen lipofil helyi érzéstelenítő, protonálódva lipofil kation Más lipofil helyi érzéstelenítő (pl. tetracain) is veszélyes lehet! 12

13 A bupivacain mint lipofil kation elektroforetikusan dúsul a belül-negatív mitokondriumban. Szívizomsejt (ph 7.1) BUPIVACAIN BUPIVACAIN 10% pka = 8.1 (BUPIVACAIN) + 90% A bupivacain mint lipofil kation blokkolja a feszültségfüggő Na + csatornát. A csökkenő i.c. [Na + ] fokozza a Na + be- és Ca 2+ kiáramlást a csere-transzporteren keresztül. Na + Bupivacain antidótum: INTRALIPID infúzió Rosenblatt et al.: Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 105: , INTRALIPID 20%-os infúzió műanyag tasakban (100 ml) Tartalma: finomított szójabab olaj 20 g/100 ml emulzió (mint a chylomicronok) Eredeti javallat: parenterális táplálás Így lerombolja azt a belül-negatív potenciált, amely az ATP szintézis előfeltétele. Csökkent ATP szintézis ATP ADP H + Ca 2+ Na NEGATÍV INOTRÓP HATÁS Cardiogén shock Csökkent i.c. Ca ++ szint Bupivacain Igen lipofil helyi érzéstelenítő, protonálódva lipofil kation Csökkent NaK-ATPáz aktivitás Lassult repolarizáció Kamrai extrasystole KAMRAFIBRILLÁCIÓ 1. Bupivacain befecskendezése előtt szívd vissza a fecskendőt! Injektáld igen lassan; figyeld: vérnyomásesés, tachycardia? 2. Tarts Intralipidet a műtőben, ha bupivacaint használsz! Az INTRALIPID lipid-cseppjei kivonják a lipidoldékony BUPIVACAINT a szívizomból. lipid rescue Intralipid BUPIVACAIN Szívizomsejt BUPIVACAIN pka = 8.1 (BUPIVACAIN) + Na + ATP ADP H + Ca 2+ Na + A FENOBARBITÁL ÜRÜLÉSE A VIZELETTELFOKOZHATÓ RENÁLIS TUBULÁRIS REABSZORBCIÓJÁNAK GÁTLÁSÁVAL ÁBRA BALRA: A vizelettermelés fokozása a vizelet lúgosításával együtt sokkal jobban növeli a fenobarbitál clearance-t, mint lúgosítás nélkül. (kutya kísérlet) ÁBRA JOBBRA: A lúgos tubuláris folyadékban a fenobarbitál (gyenge sav) deprotonálódik, hidrofil anionná alakul, amely nem reabszorbeálódik a vesetubulusokból. 13

14 VEGYÜLETEK ÜRÜLÉSE A SZÉKLETTEL FOKOZHATÓ INTESZTINÁLIS REABSZORBCIÓJUK GÁTLÁSÁVAL AKTÍV SZÉN: theophyllin, phenobarbital, carbamazepin, dapson, chinin Önkénteseknek phenobarbital i.v.: T 1/2 = 110 óra, + aktív szén p.o. = 45 óra KOLESZTIRAMIN: digitoxin (digitoxigenin-monodigitoxosid-glukuronid) BERLINIKÉK = Kálium-ferri-hexacianoferrát = KFe[Fe(CN) 6 ]: tallium (Tl + ) OLESTRA (P&G): Nem-felszívódó zsírpótló a Pringles Fat-Free Chips-ben = szacharóz észteresítve 6-8 zsírsavval TCDD = dioxin (T 1/2 = 7 év!) 400 ml/min A mmol/l F ml/min V mmol/l Hemodializálható vegyületek: Vízoldékonyak Moltömegük <500 Nem kötődnek erősen plazmafehérjékhez Vd <2 L/kg metanol, etilénglikol, metformin, meprobamát, Li +, Ba 2+, szalicilát, glyphosate Lítium: C HD = ml/min C urine = ml/min VESZÉLYEK: Dialízis diszekvilibrium szindróma Mérgezések szennyezett dialízis-folyadéktól: 1996, Caruaru: microcystin 1996, Curacao: aluminium A mmol/l F ml/min HEMOPERFUZIÓ Cartridge: adszorbens V mmol/l Hemoperfúzióval eltávolítható vegyületek: Nem feltétlenül vízoldékonyak Ms lehet >500 Kötődhetneknek plazmafehérjékhez Vd lehet >2 L/kg carbamazepin valproát theophyllin digitoxin phenobarbital glutethimid procainamid paraquat Az extrakciós ratio ~1.0 (mielőtt a cartridge telítődik; ~4 h) 14

15 TÁMOGATÓ KEZELÉS CÉL: a beteg életben tartása HOGYAN? 1. Monitorozd az életműködéseket és korrigálj minden lényeges kóros eltérést! 2. Számíts előre a komplikációkra és előzd meg kialakulásukat! MONITOROZÁS, KORRIGÁLÁS, MEGELŐZÉS I. LÉGUTAK, LÉGZÉS (po 2, pco 2 ): intubálás, leszívás, O 2 SZÍV, KERINGÉS Ventriculáris tachycardia: - antiarritmiás szer (lidocain) - pacemaker, ha szükséges Hipotenzió: - Kezdetben: volumenbevitel (Monitorozd a CVP-t; 5-10 víz-cm) - Később: vasopresszor (pl. noradrenalin) FOLYADÉK- és ELEKTROLITEGYENSÚLY, ph Ne töltsd túl a beteget! Ellenőrizd a CVP-t! CNS - Konvulzió: benzodiazepin, majd barbiturát - Agitált viselkedés: benzodiazepin, majd haloperidol MONITOROZÁS, KORRIGÁLÁS, MEGELŐZÉS II. VESE Anuria furosemid; dialysis? Na-polisztirén-szulfonát? Myoglobinuria NaHCO 3 infúzió! MÁJ Májkárosodás glukóz + inzulin (glikogén-képzés) BÉL Paralysis kolinomimetikum (neostigmin, betanechol) + szimpatolitikum ( - és β-blokkoló) HÓLYAG Morfin katéterezni, mert a hólyag rupturálhat! INFEKCIÓK MEGELŐZÉSE (pneumonia, decubitus, katéter) PSYCHIÁTRIAI GONDOZÁS öngyilkossági kísérlet után További információk toxikológiából elérhetők: Intézeti honlap/oktatási anyagok/toxikológia FEJEZET a honlapon Klinikai toxikológia. A mérgezett beteg ellátása Gyógyszermérgezések Fémek toxikológiája-i, -II Ajánlott téma a fejezetből az egész fejezet az egész fejezet fémkelátorok, vasmérgezés Oldószerek toxikológiája etanol, metanol, etilénglikol Toxikus hipoxiák antidótumok cianid, methb-képzők, CO ellen Peszticidek toxikológiája kolinészteráz-gátlók Választható Toxikológia kurzus Indul szeptember 2. hetében, végződik december 1. hetében. 15