2. Fejezet: BEVEZETÉS A KLINIKAI TOXIKOLÓGIÁBA

Átírás

1 2. Fejezet: BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A. AZ EMBERI MÉRGEZÉSEK GYAKRISÁGA ÉS TÍPUSAI I. A MÉRGEZÉSEK GYAKRISÁGA II. A MÉRGEZÉSEK SZTÁLYZÁSA 1. A mérgező vegyület alapján: gyógyszer, élvezeti sz., háztart.-ipari v., növényvédő sz., gomba-növény-állat 2. A mérgezés indítéka alapján: szándékos (önkezű, idegenkezű), véletlen, abúzus-okozta 3. A mérgezettek köre és a mérgező vegyület eredete alapján: foglalkozási mérgezés, környezeti mérgezés B. A MÉRGEZÉS-KZTA ALÁL KAI I. LÉGZÉSI ELÉGTESÉG II. KERIGÉSI ELÉGTELESÉG III. SZISZTÉMÁS IPXIA IV. KVULZIÓ V. MÁS SZERV KÁRSDÁSA VI. BALESET C. A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA I. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS 1. Az öntudati állapot csökkenésének megállapítása (pontozási rendszer: GCS) 2. Sürgősségi beavatkozások: oxiológiai (ABCD) és toxikológiai II. DIAGSZTIKUS VIZSGÁLATK 1. Anamnézis felvétel 2. Fizikális vizsgálat (vérnyomás, pulzus, légzés, testhőmérséklet, szem, száj, has) 3. Labor-vizsgálatok (p 2 és pc 2, p, szérum elektrolitek, anion-rés, ozmoláris rés) 4. Műszeres vizsgálatok (EKG, gasztroszkópia, Rtg) 5. Méreg-analízis (kvalitatív gyorstesztek vérből, vizeletből; kvantitatív analízis szérumból) III. DEKTAMIÁLÁS 1. Bőr: a. Szappanos lemosás: szerves-p, klór-benzilidén-malonitril, mustárgáz; b. Ecetes lemosás: nikotin 2. Gyomor: a. A gyomor kiürítésével: hánytatással (?), gyomormosással (?), endoszkóppal vagy sebészileg b. A méreg adszorbciójával (aktív szén) v. kémiai inaktiválásával (Berlini-kék, MgS 4, KMn 4 ) 3. Bél: a. Bélmosás (izozmótikus PEG-elektrolit oldattal); ((b. ashajtás)) IV. ATIDÓTUM ADÁSA 1. Antidótumok csoportjai a mérgező vegyület alapján gyógyszerek, fémvegyületek, más vegyületek ellen 2. Antidótumok csoportjai hatásmechanizmusuk alapján 3. Egy különleges példa: A bupivacain redisztribúciójának fokozása Intralipiddel V. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMIÁCIÓJÁAK FKZÁSA 1. Intrakorporális módon: a reabszorbció gátlásával a. A renális reabszorbció gátlásával: - Lúgosítással (gyenge szerves savak: szalicilát, fenobarbitál, isoniazid, klórfenoxiecetsav gyomirtók) - Savanyítással (gyenge bázisok: meperidin, amantadin, kinidin; de EM amfetamin, fenciklidin!) - Forszírozott diurézissel (veszély: elektrolit egyensúlyzavar, volumen depléció) b. Az intesztinális reabszorbció gátlásával: - em-felszívódó adszorbensek/ion-cserélők/oldószerek orális adásával: Aktív szén phenobarbital, stb; Kolesztiramin digitoxin; Berlini kék Tl + ; lestra TCDD - A gyomornedv folyamatos leszívásával (amfetamin, phencyclidin) 2. Extrakorporális módon: közvetlenül a vérből: a. emodialízissel b. emoperfúzióval c. Plazmaferezissel VI. TÁMGATÓ KEZELÉS D. FÜGGELÉK: 1. Rumack-Matthew nomogramm a paracetamol mérgezés súlyosságának megítéléséhez. 2. Per os használt ion-cserélő gyanták. 3. A vizelet-lúgosítás módja. 4. A bupivacain kardiotoxikus hatásának mechanizmusa. 5. Fluoreszcens polarizációs immunoassay (FPIA). 6. A lítium dialízis clearance értékének kiszámítása. 7. Foszfát-kötő szerek a szervetlen foszfát bélből való felszívódásának gátlására. 8. Rövidítések

2 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 2 A. AZ EMBERI MÉRGEZÉSEK GYAKRISÁGA ÉS TÍPUSAI I. A mérgezések gyakorisága Ténylegesen ismeretlen, csak a bejelentett mérgezésekről tudunk; ezért a bejelentési fegyelem függvénye is. USA: ~ 3 millió bejelentett eset/év = a népesség ~1%-a ~ 600 halálos/év, vagyis ~ bejelentett mérgezett közül 2 hal meg (igen jó arány!) Magyarország: Az KBI Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálata (ETTSZ) 2013 évi jelentéséből: bejelentett eset = a népesség 0,19%-a?! 76 halálos mérgezés, vagyis ~ bejelentett mérgezett közül 41 hal meg (20 x több mint az USA-ban!?) Mi okozza ezt a jelentős eltérést? álunk hatékonyabb az elkövetés, vagy kevésbé hatékony a kezelés? Lehet, de nem valószínű. álunk valójában sokkal több a mérgezés, de sokat közülük nem jelentenek be? Bizonyára! - Gyógyszermérgezés: Csongrád = 375, Baranya = 513, Zala = 87 (6-szoros különbség reális?) - Alkoholmérgezés: Csongrád = 819, Baranya = 512, Zala = 38 (22-szeres különbség reális??) A bejelentés jogszabályi hátterének módosítása nyomán az adatok jobban megközelíthetik a valóságot. Megjegyzés: az ETTSZ 24 órás telefonos ügyelete ( ) információt ad mérgezettek elsősegélynyújtását és egészségügyi ellátását végzők részére a nyilvántartásában szereplő veszélyes anyagokról és keverékekről szóló toxikológiai adatbázisok felhasználásával. II. A mérgezések osztályozása három szempont szerint: 1. A mérgező vegyület alapján: a. Gyógyszerek (~80%): szedatohipnotikumok, antidepresszánsok, antipszichotikumok, fájdalomcsillapítók b. Élvezeti szerek: alkohol, kábítószer (morfin és heroin; amfetamin és származékai: Speed, Extasy) c. áztartási-ipari anyagok, pl: - oldószerek metanol (szélvédőmosó folyadék), etilénglikol (fagyálló) - tisztítószerek sav (Cl), lúg, hypo = a-hipoklorit (acl) oldat, p 14 - gázok C, C 2 (C okozza világszerte a legtöbb halálos mérgezést!) d. övényvédőszerek: inszekticidek (pl. szerves foszforsavészterek), rodenticidek, fungicidek, herbicidek e. Gomba (gyilkos galóca), növényi, állati mérgezés Az okozó ágensek jelentősége idővel változhat, pl.: Paracetamol mérgezés: nálunk az 1980-as évek óta létezik; korábban csak a Scutamyl C tartalmazta Barbiturát, TCAD mérgezés: a biztonságosabb szerek (benzodiazepinek, SSRI) terjedése miatt ritkul Marószermérgezés (lúgivás): gazdasági depresszió idején nő (pl. az 1990-es évek elején) Gombamérgezés: a gombatermés (időjárás) függvénye 2. A mérgezés indítéka alapján: szándékos, véletlen, és abúzus-okozta a. Szándékos mérgezés: önkezű és idegen kezű i. Szándékos önkezű mérgezés (öngyilkosság): Felnőttkori gyógyszermérgezések ~65%-a övényvédőszer-mérgezések ~48%-a Ipari-háztartási szer-okozta mérgezések ~12%-a ii. Szándékos idegen kezű mérgezés: Büntetőjogi kategóriák (gondatlan veszélyeztetés, nyereségvágyból elkövetett emberölés, gyilkosság), mint pl.: Élelmiszerhamisítás: Pl. szeszesital hamisítása metanollal (a legújabb eset 2012, Csehország); őröltpaprika színezése míniummal (Pb 3 4 ); a tej fehérjetartalmának növelése melaminnal (2008, Kína) Gyilkosságok arzén-trioxiddal (történelmi példák; M.o.: tiszazugi asszonyok az 1920-as években) arci mérgek alkalmazása, pl. sarin Irak, Szíria ( állami terrorizmus ), Tokió (vallási fanatizmus) Politikai indítékú mérgezések, pl.: , London: ricin injekcióval (esernyőbe rejtve) gyilkolják meg Georgij Markovot , Ukrajna: TCDD-vel (dioxin) mérgezik meg Viktor Juscsenkot , London: 2 GBq = 50 mci 210 Po-poloniummal (200-szorosa a becsült LD50-nek) gyilkolják meg Alexander Litvinenkot (a 210 Po -sugárzó, T 1/2 = 138 nap, akut sugárbetegséget okoz).

3 melamin BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 3 + cianursav melamin-cianurát oldhatatlan; kicsapódik a vesében, veseelégtelenséget okoz 2007-ben melaminnal szennyezett kutya- és macskatáp okozott tömeges állati mérgezéseket az USA-ban ban melaminnal hamísított tejből készült tejport tartalmazó csecsemőtápszer került forgalomba Kínában. (A melamin nitrogén-tartalma magas 66 tömeg % ezért hozzáadásával növelhető egy élelmiszerben a Kjehldal-féle meghatározással mért fehérje tartalom. A Kjehldal-féle fehérje-meghatározás ugyanis a -tartalom mérésén alapul.) A tápszer több tízezer csecsemőben váltott ki vesekőképződést, néhány esetben pedig halálos veseelégtelenséget. A melamint a bélben baktériumok részben cianursavvá dezaminálják, majd a melamin és a cianursav felszívódik és a vesén át ürül. Mivel a vesetubulusokban bekoncentrálódnak, a két vegyület reagál, oldhatatlan melamin-cianurát komplexet képezve. Ez a vesetubulusokban kicsapódva súlyos esetben tubuláris obstrukciót és veseelégtelenséget okoz (Zheng et al., Sci. Transl. Med. 5: 172, 2013). Vedd észre: a melamin és a cianursav -hidakkal képzi a melamincianurátot (hasonlóan ahhoz, ahogy purin és pirimidin bázisok kapcsolódnak egymáshoz a DS kettős spirálban). b. Véletlen mérgezés: mégsem véletlen; emberi hibán, gondatlanságon, tudatlanságon alapul, mint pl.: Gyermekkori gyógyszermérgezés (a szülő a gyógyszert, vegyszert elérhető helyen tárolja) Pl. Vasmérgezés az anya gyógyszerével; ADD-ra adott clonidin mérgezés a gyermek gyógyszerével Gyermekkori peszticidmérgezés, pl. a garázsban tartott diazinonnal (eocidol600; P rovarirtó) Iatrogén: digitálisz intoxikáció, cianid mérgezés (tartós és gyors nitroprusszid-a infúzió) Permetező-szer mérgezés a permetező munkás nem visel védőruházatot C mérgezés gépkocsi működtetése zárt garázsban, rosszul szellőző tüzelőberendezés a lakásban C 2 mérgezés szüretelés után; a C forrása: a must erjedése pincében Ólom mérgezés akkumulátorbontás és ólomkatona-öntés a konyhában c. Abúzus-okozta mérgezés: külön csoport, mert az ilyen mérgezés nem véletlen, de nem is szándékos 3. A mérgezettek köre és a mérgező vegyület eredete alapján: foglalkozási és környezeti Két külön forma; mindkettőre jellemző, hogy: - azonos időszakban több/sok embert veszélyeztet - általában tartós expozíció történik a. Foglalkozási mérgezés, pl.: g 0 mérgezés "klór-alkáli" üzemekben (acl elektrolízisével a és Cl 2 gáz gyártása; g 0 a katód) Ívhegesztők Mn 0 mérgezése (Parkinzonizmus): a hegesztőpálca Mn-t tartalmaz fémgőz-inhaláció Pb-tartalmú festékkel kezelt szerkezeteket (pl. hidakat) felújító munkások ólom-mérgezése A foglalkozási mérgezések gyakorisága a munkahely "kémiai biztonságát" jellemzi. A Kémiai Biztonsági Törvény (2000. évi XXV. törvény) előírja: Standardizált (esetleg zárt) gyártási eljárások (SP = standard operation procedure) alkalmazását A munkahelyi expozíciós szintek folyamatos monitorozását A dolgozók rendszeres szűrését A veszélyes vegyszerek és gyártási eljárások helyettesítésével a foglalkozási mérgezések gyakorisága változik: ma már nincs ólommérgezés a nyomdában, benzol-okozta leukémia a vegyiparban. b. Környezeti mérgezés A környezetben természetesen jelenlévő, vagy az emberi tevékenység eredményeként oda került (antropogén) szennyező vegyületek okozzák. Példák: As az ivóvízben (Taiwan, Argentína, Mexikó; Magyaro. a Kőrösök vidékén; Ma: Bangladesh, India!) Cd a rizsben (Itai-Itai betegség, Japán, 1950-es évek) Metil-g a halban (Minamata Bay betegség, Japán, 1950-es évek)

4 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 4 B. A MÉRGEZÉS-KZTA ALÁL KAI I. Légzési elégtelenség Kiváltók: KIR-depresszív szerek, pl. opioidok, altatószerek, antipszichotikumok, triciklikus antidepreszszánsok (TCAD), etilalkohol, gamma-hidroxibutirát (GB). Mindezek kómát okoznak túladagolva. Mechanizmusok: a. Légzőközpont bénulás (a kóma részjelensége lehet) b. Légúti elzáródás, a kóma következménye lehet, 2 módon: - Kóma elvész a légutakat védő garatreflex hányadék vagy idegentest-aspiráció - Kóma a nyelv elernyed, hátracsúszik, elzárja a garatot. II. Keringési elégtelenség, amelyet előidézhet: A szívműködés elégtelensége: asystolia, vagy letális aritmia (pl. digitális, TCAD, amfetamin), vagy a myocardiális kontraktilitás csökkenése (pl. barbiturátok) Az értónus elégtelensége kiváltói: VMC bénulás, és/vagy -rec. blokád, és/vagy direkt vasodilatáció, pl. TCAD, fenotiazinok, altatószerek, teofillin, Ca-csat. bl. hypotenziót okoznak ypovolemia: - vérzés következtében (pl. gastrointestinális ulceráció akut vas intoxikációban), vagy - nagy folyadékveszteség miatt (pl. rizslé-szerű hasmenés akut arzénmérgezésben) III. Szisztémás hypoxia, amelyet előidézhet: Az 2 szállítás zavara, a hemoglobin megvátozása miatt: C (kötődik a b Fe 2+ -höz), metb-képzők Az 2 felhasználás zavara a mitokondriumokban: cianid, 2 S: kötődés a Fe 3+ -hoz a citokróm oxidázban IV. Konvulzió; több súlyos következménye lehet, mint pl.: Légzési elégtelenség a légzőizmok görcse és/vagy aspiráció miatt yperthermia a fokozott izommunka miatt Tejsavas acidózis; oka: hipoxia a mitokondriális piruvát-felhasználás + a glikolitikus piruvát-termelés Rhabdomyolysis hyperkalemia, myoglobinuria veseelégtelenség A görcskeltők neuronális izgalmat okoznak a KIR-ben, mert direkt vagy indirekt módon - excitátoros receptorokat izgatnak, pl. Ach-M1 (G q -kapcsolt), Glu-MDA receptorok (kation-csatorna), vagy - inhibitoros receptorokat gátolnak, pl. GABA-A rec, Gly rec (anion csatornák), Adenozin-A1 rec (G i -kapcs.) Gyógyszer: - TCAD, fenotiazinok, tramadol (Contramal ): gyenge GABA-A receptor gátlók - Izoniazid (piridoxál-depléció GAD gátlás Glu szint nő és a GABA szint csökken) - Kokain, ill. más helyi érzést. (a + csat. blokk a GABA-erg neuronban GABA release gátlás) - Teofillin (adenozin-a1 receptor gátló) - Li + (depolarizálja a Glu-erg neuront fokozott Glu release) - Clozapin, bupropion, amfetamin, katinon, fenciklidin, ketamin (ismeretlen mechanizmussal) Peszticid: - Ciklodién inszekticidek (lindan, dieldrin) GABA-A receptor antagonisták - Sztrichnin (rodenticid) Gly-receptor g antagonista (a gerincvelői motoneuronokon) - P inszekticidek, idegmérgek (irreverzibilis kolinészteráz gátlók Ach M1-rec izgalom) Más: euronális ATP 1) ak-atpáz aktivitás repolarizáció Glu release neuronális izgalom 2) Ca-ATPáz aktivitás i.c. Ca 2+ szint Glu release neuronális izgalom - ypoxia (pl. C mérgezés) a mitokondriális ATP szintézis - ypoglycemia (szulfonilurea vagy inzulin túladagolás) az idegsejtek glükózt használnak ATP képzéshez - Mitokondriális diszfunkció, pl. C - mérgezés, tiamin-hiány (pl. alkoholizmus Wernicke sy ld. lejjebb) V. Más szerv súlyos károsodása (szervtranszplantáció hiányában) Máj: paracetamol (acetaminofen), Fe 2+, A. phalloides (az -amanitin gátolja az RS polimeráz-ii-t) Vese: etilénglikol, g 2+ Tüdő: paraquat (Gramoxon ), heroin: ARDS VI. Baleset: viselkedési zavart előidéző szerek okozhatják. Példák: Alkohol közlekedési baleset; elesés fejsérülés (koponyaűri vérzés); elesés télen megfagyás allucinogének: LSD hatására kiugrik az ablakon; PCP hatására berohan a gépkocsi forgalomba

5 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 5 C. A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA Teendők: 1. Sürgősségi ellátás, 2. Diagnosztikus vizsgálatok, 3. Dekontaminálás, 4. Antidótum adása 5. A mérgező vegyület redisztribúciójának/eliminációjának fokozása, 6. Támogató kezelés I. Sürgősségi ellátás (kóma, görcsroham, vagy szívmegállás esetén) a. Az öntudati állapot csökkenésének mérése a Glasgow Kóma Skála (GCS) segítségével: Válaszra késztetés Válasz Pont Szemnyitás Beszéd Mozgás - felszólításra - fájdalomingerre ÖSSZESE Mérsékelten súlyos Kritikus állapot Spontán Felszólításra Fájdalomingerre incs válasz rientált, párbeszédet folytat Dezorientált, párbeszédet folytat Értelmetlen szavakat mond Érthetetlen hangokat hallat incs válasz Végrehajtja a végtagmozgást felszólításra Jelzi a fájdalom helyét fájdalomingerre Visszahúzza a végtagját fájdalomingerre (normális reakció) Flexiós (múmia) tartású: könyök, csukló, ujjak flexióban, lábak nyújtva (dekortikált) Extendált (merev) tartású (decerebrációs rigiditás) incs válasz b. A kómás mérgezett beteg sürgősségi ellátása XILÓGIAI ellátás ABCD: <8 A = AIRWAYS LÉGUTAK: A légutak megtisztítása a hányadéktól, idegentesttől (a beteget az oldalára fektetni, hogy a nyelve ne csússzon hátra). Intubálás, ha szükséges. Leszívni a légutakat a tubuson át, ha szükséges. Eközben a beteg lehetőleg Trendelenburg helyzetben legyen (a feje mélyebben). B = BREATIG LÉLEGEZTETÉS: mechanikus lélegeztetés (lehetőleg ballonnal), ha szükséges C = CIRCULATI KERIGÉS: CPR, ha szükséges: mellkas-kompresszió : ventilláció = 30:2 D = DRUGS GYÓGYSZEREK (pl. BZD konvulzióra, adrenalin szívmegállás esetén) és vénabiztosítás ha i.v. nem lehetséges, gyógyszer intraosseális infúzióval is adható (a csontvelőbe) a tibiába fúrt furaton át. c. A kómás mérgezett beteg sürgősségi ellátása TXILÓGIAI ellátás: a. Infúzió bekötése és vérvétel laborvizsgálathoz; méreganalízis (paracetamolra és szalicilátra SureStep TM ) b. Kómás betegnek ha az ok ismeretlen adható (ex iuvantibus = próbaképpen): - Glükóz: 25 g i.v. (~60 ml a 40%-os oldatból), mert a hipoglikémia irreverzibilis agykárosodást okoz! - aloxon (arcanti ): 2 mg i.v. (alkohol és altatószer túladagolás ellen is javulást okozhat) - Flumazenil (Anexate ): 0.3 mg i.v. (problematikus lehet, óvatosan! lásd a benzodiazepin intoxikációnál) c. Alkohol-mérgezettnek adj tiamint (Vitamin B1; 100 mg i.m.) a Wernicke encephalopathia megelőzésére! A Wernicke encephalopathia oka a tiaminhiány, amit az alkoholista alultápláltsága és malabszorbciója vált ki. A tiamint TPP formájában a mitokondriális PD és -KGD multi-enzim komplexek használják (PD = piruvát dehidrogenáz: piruvátból acetil-coa-t képez; ld. az ábrát az arzénmérgezésnél). A neuronok csak a glikolízis citrátkör oxidatív foszforiláció folyamatban nyernek energiát (ATP-t). A PD kapcsolja a glikolízist a citrátkörhöz, az -KGD pedig a citrátkör enzime. A tiamin hiány ezért ATP depléciót okoz a neuronokban, amelynek következményei: (1) neuronális (KIR, perifériás) energetikai zavar, (2) repolarizácós zavar ( ak-atpáz aktivitás miatt), (3) az i.c. Ca 2+ szint emelkedése ( Ca-ATPáz aktivitás miatt). Mindezek a Wernicke encepalopáthia tüneteit keltik. Encephalopáhiás tünetek: zavartság, ataxia (vestibuláris és kisagyi eredetű), súlyos esetben stupor, kóma, esetleg görcsroham (a lassult repolarizáció és az emeledett i.c. Ca 2+ szint miatt). europathiás tünetek: A perifériás motoneuronok neuropátiája izomgyengeséget okoz, a szemizmokat beidegző III-IV-VI agyidegek neuropátiája a szemizmok bénulását, a garat-izmokat beidegző IX-X-XI agyidegek neuropátiája pedig nyelési zavart vált ki.

6 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 6 II. DIAGSZTIKUS VIZSGÁLATK 1. Anamnézisfelvétel Célunk, hogy feltárjuk a mérgezés körülményeit: kiváltó szer, dózis, idő. Ez segíthet a diagnózis felállításában és a mérgezés súlyosságának megítélésében. Az áldozattól kapott információ azonban nem feltétlenül megbízhatató, ezért heteroanamnézis szükséges. a lehet, a méreg-anyagból mintát kell venni. A további vizsgálatok célja: a tünetekből és jelekből következtetni a mérgező ágensre és a beteg állapotára. 2. Fizikális vizsgálat a. Életjelek (vérnyomás és pulzus, légzés, testhőmérséklet) Vérnyomás és pulzus: ypertensio + tachycardia ypotensio + bradycardia ypotensio + tachycardia Légzés: Tachypnoe Felületes légzés Szimpatomimetikumok, pl. amfetamin, metamfetamin (Speed), MDMA (3,4-metilén-dioximetamfetamin, Extasy), katinonok, kokain, fenciklidin (PCP), ketamin - VMC deprimálók: altatószerek, opioidok, gamma-hidroxibutirát (GB) - Szimpatolitikumok: -blokkolók, 2-rec agonisták: clonidin és tizanidin - Ca-csatorna blokkolók (kivéve nifedipin, amely tachycardiát okozhat) - Teofillin, nifedipin (Mechanizmus: vasodilatáció hypotensio reflexes tachycardia) - TCAD, fenotiazinok Mechanizmus: ypotensio: α1-receptor gátlás és VMC depresszió Tachycardia: Ach-M2-rec gátlás és A reuptake β1-receptor izgalom Amfetamin, C, metabolikus acidózist kiváltó szerek (pl. aszpirin, izoniazid, metformin, vas; metanol, etilénglikol) a normális légzési frekvencia 12-20/min. pioidok, 2-rec agonisták (clonidin, tizanidin), altatószerek (barbiturát, benzodiazepin) Testhőmérséklet: yperthermia - Görcskeltő szerek motoros hiperaktivitás fokozott hőtermelés - KIR izgató szimpatomimetikumok (amfetamin) motoros hiperakt. + érszűkület a bőrben - Szétkapcsoló szerek ATP helyett hő termelődik, pl. szalicilát, DC (herbicid), diklórfenoxi-ecetsav származékok (herbicidek), pentaklórfenol (fungicid) - Antikolinerg szerek (atropin, TCAD) csökkent perspirációs hőleadás b. Szemvizsgálat (pupillaméret és akaratlan szemmozgások) Miosis: - opioidok (morfin, heroin, stb.): tűhegy pupilla - 2 -receptor agonisták (clonidin, tizanidin): fokozzák a -endorphin release-t az agyban - szerves foszfát (P)-észterek (miosis nem mindig jelenik meg, csak ha az P a szemet érte) - altatószer-mérgezés-okozta mély kóma Mydriasis: amfetamin, kokain, LSD, atropin, terminális kóma orizontális nystagmus: etilalkohol, altatószer, fenitoin (a fenitoin-toxicitás legkorábbi jele) Vertikális + horizontális nystagmus (öntudatánál lévő páciensen): fenciklidin (PCP), ketamin culogyriás krízis (extrapyramidális hatás): fenotiazinok, butirofenonok Ptosis + ophthalmoplegia: botulizmus (botulinum toxin-okozta szemizom-bénulás miatt), Tl +, Wernicke sy c. Száj Felmaródás: savak, lúgok, mercuri sók (szürke lepedék gs) A lehelet szaga: - jellemző: Alkohol (az ital aromájának megfelelő), oldószer - keserűmandula: Cianid (C a leheletben) - fokhagyma: ~ Arzén: trimetilarzin As(C 3 ) 3 a leheletben ~ Szerves-foszfát: dimetil-szulfid a leheletben; Képződése: P inszekticid ox. deszulfuráció S metiláció 3 C-S-C 3

7 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 7 d. Bőr Izzadt: Szerves-foszfát észter, nikotin, KIR-re ható szimpatomimetikum (pl. Extasy) Száraz, forró, kipirult: Atropin v. más M-rec antagonista (+ száraz száj és gége rekedtség vagy aphonia) Rózsaszín: C: a Cb meggypiros; - C: szöveti 2 felhaszn. oxib a vénás vérben Cianotikus (kékes): Deoxib, mert - a tüdőben zavart a gázcsere, pl. benzin aspiráció következtében - szétkapcsolók (pentaklórfenol, DC) növelik az 2 felhaszn. Szürke: Methemoglobinemia (a metb csokoládébarna, de a bőrön áttűnve szürkés) Sárga ( szérum Bi): - Májkárosodás (paracetamol, Amanita phalloides) bilirubin elimináció - emolízis, pl. arzin (As 3 ) intoxikáció bilirubin képződés b-ból e. as Paralyticus ileus (a bélhangok hiánya jelzi): antimuscarin-szerek (atropin), opioidok, altatószerek Erős hasmenés: szerves-foszfát, teofillin, A. phalloides, egyes akut fémmérgezések: Tl +, Fe 2+, vagy As III. 3. Labor-vizsgálatok a. Artériás vérgázok: p 2, pc 2 : gázcserezavar (pl. légzőközp. depresszió, aspir. pneumónia, tüdőödéma) b. Plazma elektrolitok kálium ormál érték: me/l ypokalemia yperkalemia - 2-receptor agonisták, koffein, teofillin ( camp PKA ak-atpáz aktivitás) - Kálium-vesztő diuretikumok (kacs diuretikumok és tiazidok) - Bárium (a Ba 2+ blokkolja a K + csatornákat az excitábilis sejtek membránjában K + efflux) - Toluol (ismeretlen mechanizmus; a járulékos hypokalemia extrém fokú izomgyengeséget okoz) - -receptor blokkolók ( camp PKA ak-atpáz aktivitás) - Digitálisz (a ak-atpázt gátolja), fluorid (a ak-atpázt gátolja), lítium - Rhabdomyolysis (pl. konvulzió után); hemolysis, pl. arzin (As 3 ) intoxikáció miatt c. Plazma elektrolitok Anion rés: kiszámítható a plazma a +, K +, - C 3 és Cl - koncentrációjából Számítás ([a + ] + [K + ]) ([Cl - ] + [ - C 3 ]) RMÁL ÉRTÉK: <12 me/l Akkor fordul elő, amikor sav jelenik meg a vérben, ami a C 3 koncentráció csökkenését okozza. A sav ugyanis protonálja a C 3 -ot, így 2 C 3 keletkezik, amit a karboanhidráz Fokozott anion rés dehidratál: 2 C C 2 (kilégzéssel ürül). Példák: - aszpirin, izoniazid, vas; metanol, etilénglikol mérgezés - mérgezés-okozta vázizom-görcs (laktacidózist okoz, mivel hypoxiával jár) Differenciál-diagnózis: shock által okozott laktacidózis, diabeteszes ketoacidózis d. Plasma osmolaritás (Posm), osmoláris rés: a Posm mérhető és számítással megbecsülhető. Mért Posm Meghatározása fagyáspont csökkenés alapján mérő ozmométerrel Számított Posm = 2 x plazma [a + ] + [glükóz] + [BU] smoláris rés = MÉRT Posm SZÁMLT Posm RMÁL ÉRTÉK: <10 mosmol Akkor fordul elő, amikor egy ozmotikusan aktív vegyületből nagy mennyiség jelenik meg a Fokozott vérplazmában, amit nem számítanak bele a képlet alapján számított Posm-ba. osmoláris rés Példák: etanol, izopropanol, metanol, etilénglikol mérgezés FTS TUDIVALÓ: A plazma osmolaritás és osmoláris rés meghatározását gyors-tesztként használják metanol és etilénglikol mérgezés valószínűsítésére. A magas plazma osmoláris rés, mással nem magyarázható magas anion réssel és metabolikus acidózissal együtt metanol vagy etilénglikol és savas metabolitjaik jelenlétére utal. A plazma osmoláris rés fokozatosan csökken metanol vagy etilénglikol mérgezést követően, mert az alkoholok eliminálódnak. (De magas az osmoláris rés diabetes, alkoholos ketoacidózis és laktacidózis esetén is, valamint hiperozmótikus mannit infúzió után is.) e. Laboratóriumi tesztek vesefunkcióra: BU, szérum kreatinin (emelkedésük jelzi a GFR csökkenését) nefrotoxikus szer és sokk emeli. A vese betegsége befolyásolja egyes szerek (pl. metformin) eliminációját, ezért is ismerni kell a BU-t. Myoglobinuria (a rhabdomyolysis jele): kóla-színű vizelet; a hemet jelző tesztcsík kimutatja a myoglobint. Az izomkárosodást a szérum-ck emelkedése is jelzi görcskeltők okozhatják. xalát kristályok a vizelet üledékében: etilénglikol okozza, mert átalakul oxálsavvá Ca-oxalát f. Laboratóriumi tesztek májfunkcióra: szérum ALT (GT), AST (GPT) májsejtkárosodást mutatnak szérum GGT, AP cholestasist (epepangást) jeleznek

8 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 8 4. Műszeres vizsgálatok a. EKG Bradycardia, atrioventricularis (AV) blokk: béta-receptor blokkolók, Ca-csatorna blokkolók Extrém bradycardia, PQ megnyúlás vagy AV blokk, ST és T depresszió, ventrikuláris ES: digitálisz QRS kiszélesedés (>0,1 sec): TCAD, carbamazepin, kinidin, amantadin, Ca-csatorna blokkolók QT nyúlás (lassult repolarizáció jele): fenotiazinok, sertindole, fluorokinolonok, Ca-csat. blokkolók, As Tachycardia: amfetamin, kokain, PCP, atropin; ventr. tachycardia (ventr. ES): digitalis, TCAD, teoffilin Ischémiás jelek (ST emelkedés): C (hypoxia), kokain és PCP (akut koronária szindróma) b. Endoszkópos vizsgálat: kötelező maró anyag lenyelése után (pl. sav, lúg, hypo) Eldöntendő: kell-e műtét (van-e perforáció?) A gasztroszkópia nem okoz perforációt, ha gyakorlott szakorvos végzi! FIGYELMEZTETÉS: Az a beteg, aki maró anyagot nyelt le (sav, lúg) ne igyon tejet! A tej fehér csapadékot képez a gyomorban, megakadályozva a nyálkahártya áttekintését gasztroszkóppal! A betegnek tilos savat inni (lúg semlegesítésére) vagy lúgot (sav semlegesítésére)! Ez túltitrálást okozhat. ígítás vízivással megengedett. c. Röntgen vizsgálat asi röntgen: vastartalmú tabletták, intesztinoszolvens drazsék láthatóak lehetnek Mellkas röntgen: felfedhet aspirációs pneumóniát és tüdőödémát Koponya CT: koponyasérülés gyanúja esetén (van-e intracraniális vérzés?) 5. Méreganalízis kvalitatív és kvantitatív a. Kvalitatív analízis (screening) ismeretlen mérgező vegyület kimutatására vizeletből, vérből vagy nyálból, megválaszolandó a kérdést: Mi okozhatta a mérgezést? Gyors tesztek (point-of-care tesztek) néhány mérgező vegyület célzott kimutatására (immunoassay kitek): - Kábító- és altatószerekre (Rapitest ill. Triage márkájú kitek). Általában kimutatják a morfint, metadont, barbiturátokat, benzodiazepineket, amfetamint, kokaint, és a cannabinoidokat a vizeletből. - Paracetamolra és szalicilátra néhány csepp vérből: SureStep TM (Dale et al., Q. J. Med. 98:113, 2005). A szerzők ajánlották bizonytalan előzményű vagy szándékos mérgezéses esetén; már nem kapható. A Triage TX Drug Screen (Alere) sorozatban van olyan kit, amely a paracetamolt is kimutatja a vizeletből. A gyors tesztek hátránya: előfordulnak tévesen pozitív és tévesen negatív eredmények is. Screening tesztek nagyobb számú mérgező vegyület kimutatására: - TLC analízis: Toxi-Lab (DRG Diagnostics) mintegy 30 vegyület kimutatására (már elavult eljárás) - Analízis PLC-célműszerrel, pl. Remedi (Bio-Rad), TX.I.S. (Shimadzu): többszáz szer azonosítására; n-line minta előkészítés izokratikus több-oszlopos elválasztás az eluálódó vegyületek teljes UV spektrumának detektálása (UV-scanning) az ismeretlen vegyület adatainak (elúciós idő és UV spektrum) összevetése a készülék memóriájában tárolt sok-száz vegyület adataival. Így az ismeretlen vegyület azonossága valószínűsíthető. Egyértelmű vegyület-azonosító eljárások (költség- és időigényesek): - PLC-MS/MS vagy GC-MS: szerves vegyületek azonosítására - PLC-ICP-MS: fémek azonosítására b. Kvantitatív analízis ismert mérgező vegyület szérum szintjének mérésére, megválaszolandó a kérdést: Milyen súlyos a mérgezés? Szükséges-e antidótum, hemodialízis vagy hemoperfúzió? Paracetamol (FPIA-val) a Rumack-Matthew nomogramm használandó (1. Függelék); ha a paracetamol plazmakonccentrációja >150 mg/l 4 órával a bevétel után, antidótum (-acetilcisztein) adandó. Li (lángfotometriás méréssel) Szükséges-e hemodialízis? Szalicilát (Trinder reakcióval is mérhető: szalicilát + FeCl 3 lila komplex) Szükséges-e hemodialízis? Metanol, etilénglikol (GC-vel) Szükséges-e hemodialízis? Digoxin*, teofillin*, fenitoin*, fenobarbitál, paraquat Szükséges-e hemoperfúzió? A *-al jelölt szerek mérhetők Fluoreszcens polarizációs immunoassa-vel (FPIA) Abbott TDx analizátorral. FPIA-t használnak gyógyszerek (pl. gentamicin) plazmaszintjének monitorozásához is lásd 5. Függelék.

9 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 9 III. DEKTAMIÁLÁS 1. A bőr dekontaminálása Gumikesztyű viselendő, a szennyeződés elkerülése célából! Szappanos-vizes lemosás: ha az alábbiakkal történt dermális expozíció: - Szerves foszforsav-észterek (rovarölő szerek; ld. Peszticidek) - Mustárgáz (Cl-C 2 -C 2 -S-C 2 -C 2 -Cl; hólyaghúzó harci méreg; ld. 9. Fejezet, arci mérgek) - Klórbenzilidén-malonitril ( CS gáz, könnyeztető-vegyület; ld. 9. Fejezet, arci mérgek, lacrimátorok) atásmód: a szappanos víz lúgos p-jú, amelynek hatására ezek a vegyületek hidrolizálnak. Lemosás híg ecettel: nikotin expozíció esetén (a sav protonálja a nikotint dermális abszorpció) C 3 C 3 P a S 2 p > 8 C 3 C 3 P S + 2 metilparation WFATX, DATX inaktív hidrolízis-termékek C 3 nikotin lipofil C 3 egyszer és kétszer protonált nikotin vízoldékony formák + C 3 Szem dekontaminálása (marószertől): bő vizes öblítéssel, sürgősen! 2. A gyomor dekontaminálása: a gyomor kiürítésével, a méreg adszorbciójával (aktív szén), vagy kémiai inaktiválásával a gyomorban a. A gyomor kiürítésével (hánytatással vagy gyomormosással, esetleg gastroscopos/sebészi úton) A hánytatás/gyomormosás: - alkalmazható, ha kevesebb, mint 1 óra telt el a bevétel óta - a gyomor-kiürítés célszerűsége vitatott, mert hatása kérdéses a klinikai kimenetelre és a beteget megterheli! i. ánytatás: Ipecacuanha szirup (Ipecac syrup): - Mechanizmus: alkaloidjai (emetin és cephaelin) stimulálják az 5T 4 -receptort (Gs-kapcsolt receptor) a vagus afferens rostjain a gyomorban és így kiváltják a hányás-reflexet. - Készítmény: Ipecac syrup (otthon, a kórházba szállítás előtt javasolják amerikai/angol toxikológusok) - Dózis: 15 ml gyermeknek, 30 ml felnőttnek; ismételhető, ha nincs hányás 30 percen belül. A Tinctura ipecacuanhae 30%-kal koncentráltabb, mint az ipecac syrup nálunk nem használják. 3 C 3 C Emetin C 3 C 3 C 3 3 C 3 C Cephaelin 2 C 3 5-hidroxitriptamin (szerotonin) C 3 Az ipekakuána-alkaloidák (az emetin és a potensebb cephaelin) valószínűleg úgy indukálnak hányást, hogy agonistaként izgatják a gyomornyálkahártyában lévő afferens vagus-neuronok 5T4 receptorait, ezzel kiváltva a hányás-reflexet. Apomorfin: nem-szelektív D receptor agonista, amely aktiválja a D 2 receptorokat a kemoreceptor trigger zónában. Csak állatorvosok használják i.v. adva, röviddel korábban mérget elfogyasztó kutya hánytatására. Macskákban az 2 -receptor agonista xylazin i.v. injekciójával váltanak ki hányást; ez is a CRTZ-t izgatja. A garat izgatásával, vagy meleg (sós) víz itatásával is kiváltható hányás.

10 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 10 A hánytatás kontraindikált: - a a mérgezett eszméletlen, mert ekkor a légutakat nem védi a garat-reflex - a a mérgezés kiváltója ~ Görcskeltő (TCAD, I, teofillin, stb.); a hányás görcsrohamot kelthet ~ Maró szer (ismét nyelőcső expozíció perforáció, és mediastinitis veszélye) ~ Benzin vagy detergens (kis felületi feszültségű, habzik) aspiráció kémiai pneumonitis veszélye ii. Gyomormosás: Előnye: eszméletlen személyen is végezhető, ha intubációval a légutakat védjük az aspirációtól. A gyomormosás azonban kevésbé hatásos, mint a hánytatás (lásd lejjebb). Eljárás: - Vastag csövet használj (36-40 French, azaz mm külső átmérőjű legyen). - Bevezetés előtt jelöld meg és nedvesítsd Paraffinum liquidummal (atropin-mérgezésben fontos). - Bevezetés után ellenőrizd, hogy a cső vége a gyomorban van-e: Befújásra bugyborékoló hang hallatszik a gyomor felett? Savas-e a visszaszívott folyadék p-ja? - A beteg a bal oldalára feküdjön, a feje mélyebben legyen, mint a gyomra. - Tölts ml langyos vizet vagy fiziológiás acl oldatot a gyomorba, majd folyasd ki. - Ismételd, mígnem a kifolyó folyadék víztisztává válik (5-20 literre is szükség lehet). iii. Szilárd méreganyagok eltávolítása a gyomorból endoszkóppal vagy sebészileg Mérgező gomba-darabok gasztroszkóppal eltávolíthatók. A meprobamat nagy, zselés masszát képezhet a gyomorban; eltávolítása endoszkópiát igényel, vagy sebészi feltárást. Lenyelt ólom-idegentest, gombelem és ceruzaelem eltávolítása műtéti eljárást igényel. b. A méreg adszorbciójával (aktív szén), vagy kémiai inaktiválásával a gyomorban i. A méreg aktív szénnel történő adszorbciójával a legfőbb gyomor-dekontaminációs eljárássá vált atásmechanizmus: az aktív szén igen nagy fajlagos felülettel bíró adszorbens (1000 m 2 /g) atékonyságát igazolták: 1813-ban, Bertrand: önkísérletben 5 g arzén-trioxidot (LD ~100 mg) vett be aktív szénnel túlélte ben, Touery: önkísérletben 1 g sztrichnint (LD ~100 mg) vett be aktív szénnel túlélte ben, önkénteseken, kontrollált vizsgálattal (Tenenbein et al., Ann. Emerg. Med.16: , 1987): Az aktív szén adása nagyobb mértékben csökkenttette a 30 perccel korábban bevett ampicillin felszívódását (a szérum ampicillin-auc értékének csökkenéséből becsülve) mint a gyomormosás vagy a hánytatás: - Gyomormosás: 32%-al - ánytatás: 38%-al - Aktív szén: 57%-al Az aktív szén használata: - Egyszeri dózis: 1-2 g/kg ( g) lehetőleg 1 órán belül. Szuszpenzióját a beteg megihatja, vagy eszméletlen betegnek injektálható nasogastrikus szondán át. Szorbit oldattal (ozmotikus hashajtó) keverhető, hogy a szén obstipáns hatását mérsékeljük. - Többszöri adás 2-3 napon keresztül: csak abban az esetben, ha a toxikus szer ~ lassan megy oldatba a gyomor-bél lumenben (pl. arzén-trioxid), vagy ha ~ az epével vagy bélnyálkahártyán átdiffundálva a béllumenbe jut (= biliáris ill. intesztinális szekréció), mint pl. a carbamazepin, fenobarbitál, dapson, kinin, és a teofillin. Így csökkenhető e szerek reabszorbciója a bélből, ezáltal fokozható ürülésük a széklettel ld. Eliminációt fokozó eljárások alatt. Az aktív szén kontraindikált: - Aspiráció veszélye esetén (pl. szedált betegen, akiben a légutat védő garatreflex renyhe), kivéve, ha intubációt végeznek. - GI komplikációk esetén, pl. bélhangok hiánya (paralyticus ileus), bélelzáródás, vagy perforáció. - a GI endoszkópia tervezett (mert a szén az endoszkópos áttekintést megakadályozza). Szénnel nem adszorbeálhatók: vas, lítium, kálium, etanol, metanol, savak, lúgok Ilyen mérgezések esetén a gyomrot kiürítik, vagy bélmosást (WBI-t) végeznek (pl. akút Li-intoxikációban). Más bélből nem felszívódó adszorbens: Fuller-föld (egy kaolin-változat, Al-Mg-szilikát): köti a paraquatot (veszélyes gyomirtó). Fuller föld hiányában az aktív szén is megfelelő.

11 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 11 ii. A méreg kémiai inaktiválásával (komplexálás, oldhatatlan sóképzés, vagy oxidálás révén) Deferoxamin: kelálja a bevett Fe-ionokat; hatékonysága kérdéses, mert a per os vaskészítményekben lévő Fe 2+ -t jóval kevésbé köti, mint Fe 3+ -t. (ld. a Gyógyszermérgezések c. fejezetben) Berlini kék: K + -ot és hasonló kationokat (pl. Tl + -ot és Cs + -ot) köt. Dózis: 3 x 3 g/nap. Két formája van: - ldhatatlan: Fe 4 [Fe(C) 6 ] 3 = Ferri-hexacianoferrát; Készítmény: RADIGARDASE caps., 500 mg Felhasználás: 137 Cs, 210 Tl dekontaminálásra. Ezek a radioaktív nuklidok jelen lehetnek ún. piszkos bombában, ami terroristák fegyvere lehet. A 137 Cs béta-sugárzó, T 1/2 = 30 év (!); a 210 Tl gamma-sugárzó, T 1/2 = 73 nap. - ldható: KFe[Fe(C) 6 ] = Kálium-ferri-hexacianoferrát; a kék oldatot p. os (szondán át) adják komplexálja a Tl + -ot a K + helyett: KFe[Fe(C) 6 ] + Tl + TlFe[Fe(C) 6 ] + K + a vékony és vastagbélbe szekretálódott talliumot megköti reabszorbcióját gátolja. Felhasználás: Tl-mérgezettben a Tl + ürülését a széklettel gyorsítja (ld elimináció fokozása) átrium-, vagy magnézium-szulfát: oldható Ba-sóval (pl. BaCl 2 ) történt mérgezésben használják, mert abból oldhatatlan és nem felszívódó BaS 4 -ot képeznek: BaCl 2 + MgS 4 = BaS 4 + MgCl 2 Kálium-permanganát: Gyomormosás 1 -es oldatával nikotin ill. foszfid (rodenticid) mérgezés-ben. A nikotint nikotin--oxiddá, a foszfidból a gyomorban képződő mérgező foszfint (P 3 ) foszfáttá oxidálja. 3. A bél dekontaminálása: Bélmosás (whole bowel irrigation, WBI) A WBI indikációi toxikológiai: - Lassan felszívódó szer eltávolítása: ~ elhúzódó hatónyag-leadású készítmény (pl. teofillin, verapamil) ~ vas (lassan szívódik fel a bélből; a WBI kivédheti a májkárosodást) - lyan szerek eltávolítása, amelyeket az aktív szén nem köt meg (pl. lítium) A WBI indikációi nem-toxikológiai: - Tiltott drogot tartalmazó lenyelt csomagok eltávolítása (egy body packer béltraktusából) - Belek kiürítése colonoszkópia, vagy Ba-os röntgenvizsgálat előtt (vagy Fleet phospho-soda bevétel) A WBI elve: A béltraktust kimossák egy izozmótikus elektrolit oldattal, amely PEG 3350-t tartalmaz. A PEG 3350 (vagy 4000; macrogol), nem szívódik fel a GI nyálkahártyán keresztül, így a béllumenben megfelelő kolloid-ozmotikus nyomást biztosít. A WBI előnye: nincs nettó folyadék- és sómozgás a mukózán át (szemben az ozmotikus hashajtókkal) nem idéz elő sem keringő volumen-depléciót, sem elektrolit egyensúly-zavart. WBI-folyadék készítmények: Gyári készítmény: Golytely, Colyte; PTE KK Gyógyszertára: G-oldat : Eljárás: - Rectális vizsgálat: A széklet-passzázs szabad? a nem, akkor előbb beöntés végezendő. - A páciens megihatja a WBIfolyadékot, vagy azt nasogastricus szondán át pumpálják a gyomorba. - Adagolás: 2 liter/óra (gyermekeknek TELJES BÉL IRRIGÁCIÓS FLYADÉK deszt. vízzel készítve Összetevő mmol/l g/l KCl 10 0,75 ac ,68 acl 25 1,46 a 2 S 4 (sicc.) 40 5,68 Macrogolum 4000 (=PEG) 15 59,00 0,5 liter/óra). Addig kell folytatni a bélmosást, mígnem a végbélből ürülő folyadék víztiszta lesz. Ez 2-6 óráig tarthat (hátrány) és 5-50 L WBI folyadék bevitelét igényelheti. - A bélmosás kombinálható aktív szén és a prokinetikus metoklopramid adásával (i.m., vagy i.v.). Valaha a belet ozmotikus hashajtóval dekontaminálták, 150 ml 70%-os szorbit, vagy 150 ml 10%-os magnézium-szulfát oldat adásával. Ezeket már nem használjuk, mert ez az eljárás a keringő plazmatérfogat csökkenését és az elektrolit-egyensúly zavarát okozhatja, hatékonysága pedig nem bizonyított.

12 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 12 IV. ATIDÓTUM ADÁSA 1. Antidótumok csoporjai a mérgező vegyület alapján Mérgező ágens Gyógyszerek 1 Antikolinerg szerek Bupivacain Benzodiazepinek Digitálisz-glikozidok Izoniazid (I) Kumarinok pioidok Paracetamol Szulfonilureák Serotoninerg szerek (SSy) Teofillin Antidótum Physostigmin [ATICLIUM inj.] Intralipid i.v. emulzió Flumazenil [AEXATE inj.] Digitalis-antitoxin [DIGIBID inj.] Piridoxin [VITAMI B 6 inj.] K 1 vitamin [KAKI inj.] aloxon [ARCATI v. EXDAL] 4 v. nalmefene [SELICR] (tartós hatású) -acetilcisztein [FLUIMUCIL ATIDTE 20%-os koncentrátum infúzióhoz] Glükóz + octreotid [SADSTATI inj.] 5 Cyproheptadine [PERITL tabl.] Adenozin [ADECR inj.] + -receptor blokkoló Fémek 2 Arzén (és Sb, Bi) igany (és Au) Ólom Mangán Réz (Wilson kór) Vas (és Al) Egyéb mérgek 3 Cianid Kénhidrogén idrazinok (Gyromitra) 6 Kolinészteráz-gátlók Metanol, etilénglikol Metb-képzők Szénmonoxid Csak ditiol: dimercaprol [DICAPTL inj.], vagy dimerkaptopropánszulfonát (DMPS) [DIMAVAL caps.], vagy dimerkaptoszukcinát (DMSA = succimer) [DMSA, vagy MERCAPT vagy CEMET caps.] Ditiol-kelátor + penicillamin [BYADIE caps.] Caa 2 -EDTA + penicillamin + ditiol-kelátor Caa 2 -EDTA Penicillamin v. trientin [SYPRIE caps.] v. per os ammónium-tetratio-molibdenát Deferoxamin [DESFERAL inj.] - Methemoglobin-képző: Amilnitrit + a 2 (vagy 4-DMAP) + a 2 S 2 3 ; vagy - Kobalt-komplex (füstmérgezésben): hidroxokobalamin (CYAKIT infúzió), vagy Co-EDTA (KELCYAR inj.) Methemoglobin-képző: Amilnitrit + a 2 (vagy 4-DMAP) Piridoxin [VITAMI B 6 inj.] Atropin + pralidoxim [PRTPAM inj.], vagy obidoxim, vagy I-6 Fomepizol [ATIZL inj.], vagy etanol [SALETAL inf.] Metilénkék [METILÉKÉK Pharmamagist 1% oldatos inj.] 2 Megjegyzések: 1 A gyógyszermérgezésekben alkalmazott antidótumokról lásd még a Gyógyszermérgezések c. fejezetet is. 2 Fémek antidótumait (a fémkelátorokat) a Fémek toxikológiája-i fejezet tárgyalja. 3 Az egyéb mérgezések antidótumait a Toxikus hipoxiák (cianid, kénhidrogén, metb-képzők, szénmonoxid), a Peszticidek toxikológiája (kolinészteráz-gátlók), és az ldószerek toxikológiája c. fejezetek ismertetik. 4 A naloxon használható a clonidin (indikációja: antihypertensivum, ADD) és a tizanidin (indikációja: centrális izomrelaxáns) antidótumaként is. Ezek az 2-receptor agonisták az agyban -endorphin release-t indukálnak, így az opioid mérgezés tüneteit keltik (pl. légzésdepresszió, myosis, coma). 5 Az octreotid somatostatin analóg, amely gátolja az inzulin szekrécióját a pancreas -sejtjeiből. 6 A Gyromitra félék (papsapkagombák) gyromitrint tartalmaznak. A gyromitrin hepatotoxikus és görcskeltő metabolitja a metil-hidrazin ( 2 --C 3 ). A hidrazin ( 2-2 ) és a metil-hidrazin rakéta hajtóanyagok is. SSy = szerotonin szindróma (lásd Gyógyszermérgezések, 4. Függelék) ADD = attention deficit hyperactivity disorder

13 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA Antidótumok csoportjai hatásmechanizmusuk alapján az ellenszerek hathatnak: a. A méreg megkötésével. Az arzén-, higany-, ólom- és vasmérgezések kezelésére használt fémkelátorok (pl. dimerkaptoszukcinát, Caa 2 -EDTA, deferoxamin), valamint a cianidot kötő kobaltkomplexek (hydroxocobalamin, Co-EDTA) kémiailag kötik a toxikus fém-iont ill. C iont. A toxin mint antigén megkötésével és inaktiválásával hatnak a toxinellenes antitestek, mint a kígyómarás esetén alkalmazandó antiveninek. Digitoxin- vagy digoxinintoxikációban digitáliszellenes antitestfragmentumok injektálhatók. b. A méreg hatáshelye felé való megoszlásának gátlásával, ill. hatáshelytől történő redisztribúciójának fokozásával. Így hatnak a cián- és a kénhidrogén-mérgezésben használt methemoglobinképzők, a nátriumnitrit, az amilnitrit és a 4-dimetil-aminofenol (4-DMAP). A cianid (C ) és a hidrogén-szulfid (S ) anion ugyanis nem csak a citokróm-oxidáz Fe 3+ -ionjához kötődik (ezáltal gátolva a mitokondriális oxidációt), hanem a methemoglobin Fe 3+ -ionjához is. Methemoglobinaemia előidézésével tehát csökkentjük a C és a S koncentrációját támadáspontjukon, és így mérsékelhetjük toxikus hatásukat. A methemoglobinképzők azonban nem jók a ciánmérgezésben akkor, ha az füstmérgezés részjelensége, mert ilyenkor a hemoglobin 2 -szállító képességét nem ronthatjuk, hiszen C-mérgezés is fennáll. Ekkor inkább kobalt-komplexet (pl. hydroxocobalamin, Co-EDTA) adunk a C megkötésére. A szójaolaj tartalmú Intralipid emulzió infúziójával előmozdítható a bupivacain szívből a vérplazmába történő diffúziója, ezzel pedig megszüntethető a lipidoldékony bupivacain kardiotoxikus hatása (bővebben lásd a következő oldalon). c. A toxikus metabolit képződésének gátlásával. Így hat például a fomepizol (4-metilpirazol) és az etanol, amelyek a metanol és az etilénglikol ellenszerei. Mindkét oldószer toxikálásának első lépését ugyanis az alkohol-dehidrogenáz katalizálja. Ennek az enzimnek a fomepizol igen potens kompetitív gátlója, az etanol pedig a metanollal ill. etilénglikkollal kompetáló szubsztrátja. A fomepizol és az etanol így csökkentik a metanol átalakulását vakságot előidéző hangyasavvá és az etilénglikol biotranszformációját vesekárosító glikolsavvá, glioxilsavvá és oxálsavvá. d. A mérgező vegyület vagy a toxikus metabolit detoxikálásának fokozásával. Így hat az -acetilcisztein, amely a cisztein prekurzora, a cisztein pedig a glutationé. Ezért -acetilcisztein adagolásával feltölthetjük a paracetamolmérgezett májának fogyó glutationkészletét, és így fokozhatjuk az elektrofil paracetamolmetabolit (APBQI) detoxikálását glutationnal való konjugációval (ld. 3. Fejezet). A b. pontban említettek mellett a ciánmérgezés ellenszere a nátrium-tioszulfát (a 2 S 2 3 ) is. Ez a vegyület kénforrásként szolgál a rodanáz számára, amely a cianidot a sokkal kevésbé mérgező tiocianáttá (SC ) alakítja. e. A mérgező vegyület és a célmolekula specifikus interakciójának kompetitív gátlásával. A naloxon például a morfin és más opioidok antagonistája az opioid-receptorokon, a flumazenil pedig a benzodiazepinek antagonistája a GABA-receptorokon. Az atropin a kolinészteráz-bénító inszekticidek és ún. idegmérgek egyik ellenszere blokkolja az inszekticid ill. harci méreg hatására felszaporodott, konvulziót, nyálfolyást, hörgőszűkületet, hasmenést kiváltó acetilkolin hatását annak muszkarin típusú receptorain. Kokain- és amfetaminmérgezésben a felszaporodott endogén katekolaminok hipertenzív hatását 1-adrenerg receptor blokkolókkal, tachycardizáló és arrhythmogen hatását 1-adrenerg receptor gátlókkal (pl. esmolol) mérsékelhetjük. Az oxigén a szén-monoxid antidótuma is kompetitív módon szorítja le a szén-monoxidot a hemoglobinról. f. A kémiailag módosult célmolekula regenerálásával. Ilyenek a kolinészteráz-reaktiváló oximok (pralidoxim, obidoxim, I-6), amelyek az atropin mellett a szerves foszfát rovarirtók és harci mérgek ellenszerei. A metilénkék (metiltionin) pedig a methemoglobinképzők antidótuma, mert leukometilénkékké alakulva katalizálni képes a ferrihemoglobin redukcióját ferrohemoglobinná. g. A mérgező vegyület okozta vitaminhiány pótlásával. idrazinok (pl. az antituberkulotikum isoniazid, vagy a Gyromitra gombák toxinjából a szervezetben képződő metilhidrazin) Schiff-bázis-reakcióval reagálnak az endogén piridoxállal, és depletálva azt (így csökkentve a piridoxál-foszfátot igénylő GABA szintézist) epileptiform görcsöt okozhatnak. Ilyekor nemcsak tüneti görcsgátló szert, hanem antidótumként piridoxint is adunk, amely piridoxállá alakulva pótolja ezt a vitamint, és kémiailag meg is kötheti a hidrazin típusú vegyületeket. A gyógyszerként és patkányméregként is használt, vérzékenységet okozó kumarinok ellenszere a K1-vitamin, amely megszünteti azt a K-vitamin-hiányt, amelyet a kumarin idéz elő azzal, hogy gátolja a K- vitamin-kinon-epoxid enzimatikus redukcióját aktív K-vitaminná (hidrokinon forma).

14 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA Egy különleges példa: A bupivacain szívből vérbe törtnő redisztribúciójának fokozása Intralipiddel Bár a mérgező vegyület megkötésével ható az antidótumok (pl. a fémkelátorok, és a cianid-mérgezésben használt methemoglobin-képzők ill. kobalt-komplexek) is fokozhatják a szer disztribúcióját a toxikus hatás helyétől kevésbé kritikus helyek felé, a bupivacain kardiotoxikus hatásának elhárításában alkalmazott Intralipid infúzió kizárólag ilyen módon hat. A helyi érzéstelenítő bupivacaint vezetéses (perifériás) és epidurális anesthesiára használják. a túladagolják, vagy véletlenül érbe adják, súlyos, akár halálos kimenetelű kardiotoxikus hatást válthat ki. Ennek két megnyilvánulása lehet: (1) negatív inotrop hatás, végső soron cardiogén sokk és szívmegállás; (2) repolarizációs zavar, és ebből következően ventricularis tachycardia és kamrafibrilláció. Ezt az életveszélyes állapotot sikeresen megszüntették 100 ml Intralipid infúziójával (Rosenblatt et al., Anesthesiology 105: , 2006). A bupivacain cardiotoxikus és az Intralipid antidótum hatásának mechanizmusa: A bupivacain (és más erősen lipofil helyi érzéstelentő, mint a mepivacain és a tetracain) kardiotoxikus hatásának kettős mechanizmusa lehet - lásd a sémát a fejezet végén (4. Függelék): (1) Az injektált gyógyszerek (pl. a bupivacain) a vénás vérrel magas koncentrációban juthatnak a szívbe. (Ezt cardiális first pass jelenségnek nevezhetnénk!) A szívizomsejtekbe jutott, döntően protonált formában lévő bupivacaint mint lipofil kationt, a mitokondriumok a negatív töltésű mátrix-terükbe vonzzák. Ezt a jelenséget elektroforetikusan hajtott diffúziónak nevezik. A szív-mitokondriumokban feldúsulva a pozitívan töltött bupivacain csökkenti a belül-negatív mitokondriális potenciált, amely a mitokondriális energiatermelés (ATP szintézis) feltétele. A myocardiális ATP szintézis zavara egyrészt negatív inotrop hatást (kontraktilitáscsökkenést) okoz, a szív pumpafunkciójának romlása pedig a vérnyomás zuhanását eredményezi. Másrészt az ATP-hiány a szívizom repolarizációjának késését okozza. A repolarizációhoz ugyanis az ATP-igényes ak- ATPáz működése kell (ami 3 a + iont pumpál ki és 2 K + iont importál). A repolarizáció késése pedig aritmiához vezethet, így akár ventricularis tachycardia és kamrafibrilláció is kialakulhat. (2) A helyi érzéstelenítő a sarcolemmális feszültségfüggő a + csatornát gátolva csökkenti az intracelluláris a + koncentrációt, amely másodlagosan fokozza a a + /Ca 2+ -cseretranszporter által közvetített a + /Ca 2+ cserét: a a + be, a Ca 2+ pedig kiáramlik, így az i.c. Ca 2+ koncentráció csökken. A helyi érzéstelenítő hatására bekövetkező sarcloplazmatikus Ca 2+ koncentráció-csökkenés is negatív inotrop hatással jár, következménye cardiogén sokk lehet. (A helyi érzéstelenítők hasonló módon az ér-simazomra is hatnak, így vazodilatációt okozva is súlyosbíthatják a vérnyomás esését.) (Vedd észre: a helyi érzéstelenítő hatása éppen ellentétes, mint a pozitív inotrop hatású digitálisz-glikozidok hatása! A digitálisz a ak-atpáz gátlásával az intracelluláris a + koncentrációt emeli, ezáltal csökkenti a a + /Ca 2+ cserét, ezzel növeli az i.c. Ca 2+ koncentrációt, és így fokozza a szívizom kontraktilitását!) Intralipid : finomított szójabab olajat (20 g/100 ml) tartalmazó emulzió (mint a plazmában lévő chylomicronok). Eredeti javallata parenterális táplálás. Az Intralipid infúziója gyorsan növeli a vérplazma lipid koncentrációját. Ennek hatására a szívbe (és érfalba) jutott lipid-oldékony bupivacain a plazmába diffundál (redisztribúció), így cardiális (és vasculáris) koncentrációja csökken, kardiotoxikus (és értágító) hatásai megszűnnek, a szívműködés és a keringés rendeződik. Az Intralipid hatékonyságát bupivacain-okozta humán cardiotoxicitás ellen kutyákon végzett kísérletekben reprodukálták és igazolták. Fontos elővigyázatosságok bupivacain injektálása esetén: 1. Bupivacain befecskendezése előtt feltétlenül győződj meg arról, hogy nem jut-e a szer érbe! Ezért szívd vissza a fecskendőt figyeld meg, hogy vért nem szívsz-e vissza! 2. Epidurális adáskor injektáld a bupivacaint lassan és figyeld meg, hogy a páciens vérnyomása nem esik-e és szívrekvenciája nem nő-e! A vérnyomásesés és a reflexes tachycardia ilyenkor a kardiotoxicitás jelei; ezért ha ezek fellépnek, akkor a bupivacain injektálását szakítsd meg! 3. Bupivacain használata előtt győződj meg arról, hogy van-e a műtőben Intralipid!

15 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 15 V. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMIÁCIÓJÁAK FKZÁSA 1. Intrakorporális módon a vegyület reabszorbciójának gátlásával: a. Renális reabszorbció gátlásával: forszírozott diurézis és lúgosítás Ez az eljárás néhány olyan gyenge szerves sav (pka=4-7.5) renális ürítésének fokozására alkalmazható, amelyek jelentős része a vizelettel változatlan formában ürül, illetve renális reabszorbciójuk is számottevő. Ilyenek pl. a szalicilsav (az aszpirin fő metabolitja), a fenobarbitál, az izoniazid, és a klórfenoxiecetsav herbicidek. Módszer: a vese tubuláris folyadék lúgosítása ac 3 inf.-val (ld. 3. Függelék). A lúgos tubulus-folyadékban a gyenge szerves savak deprotonálódnak, negatív töltésűek lesznek, ezáltal vízoldékonyságuk nő, lipidoldékonyságuk csökken (ld. fenobarbitál). Ezzel tubuláris reabszorpciójuk (diffúzióval) csökken, ürülésük a vizelettel pedig fokozódik. (A szalicilát ürítése ac 3 infúzióval fokozható, de ennek oka nem lehet a deprotonálódás növekedése, mert az közel teljes a vizelet fiziológiás p-ján, hiszen a szalicilsav pk értéke 3,0.) A vizelettermelés fokozása a vizelet lúgosításával együtt sokkal jobban fokozza a fenobarbitál clearance-t, mint lúgosítás nélkül (kutya kísérlet) Fenobarbitál clearance (ml/min) vizelet lúgosítás ac 3 infúzióval ac 3 infúzió nélkül Vizelettermelés (ml/min) SAVAS vizeletben 5 C 2 Phe töltetlen forma (lipidoldékony, diffundálni képes lipid membránokon át) REABSZRBEÁLÓDIK + + Phenobarbital (pka = 7.2) LÚGS vizeletben ac 3 infúzió után 5 C 2 Phe anionos forma (nem lipidoldékony, nem képes diffundálni lipid membránokon át) EM REABSZRBEÁLÓDIK _ A vizelet savanyítása 4 Cl-dal (4 x 75 mg/kg/24 óra, iv) növeli néhány bázikus jellegű szer, mint pl. az amfetamin, meperidin, amantadin, kinidin, és fenciklidin (PCP) kiválasztását. A savanyítás azonban EM AJÁLTT bázikus szerek ürítésének növelésére a vizelettel! Egyrészt, mert a vizelet általában enyhén savas, másrészt mert konvulzió esetén a beteg izmából myoglobin juthat a keringésbe, majd a vesében filtrálódva a tubulusokba. Alacsony p-n a myoglobin rosszul oldódik vízben, ezért a savas tubuláris folyadékban kicsapódhat, így veseelégtelenséget okozhat. Konvulzió előfordul pl. amfetamin és PCP mérgezésben! b. Az intesztinális reabszorbció gátlásával: i. A gyomornedv folyamatos leszívásával: Amfetamin és fenciklidin (PCP) intoxikációban alkalmazzák. Ezek a viszonylag lipofil bázisok a keringésből a gyomorba diffundálnak. Itt a gyomorsavban kationná protonálódnak, ezért nem tudnak visszadiffundálni a vérbe. E p csapdázódás hatására az amfetamin és PCP szor magasabb koncentrációt ér el a gyomorban, mint a plazmában. A gyomornedv leszívásával ezek a szerek eltávolíthatók a gyomorból. Így megakadályozható, hogy a bélbe jutva reabszorbeálódjanak. ii. em felszívódó adszorbens, ion-cserélő gyanta, vagy oldószer ismételt adagolásával: Biliáris vagy intesztinális exkrécióval a bélbe jutó szerek eliminációjának fokozására használhatók. Aktív szén: teofillin, fenobarbitál, carbamazepin, dapson és kinin intoxikációban lásd a következő oldalon Kolesztiramin (nem felszívódó anion-cserélő gyanta kvaterner -atomokkal): digitoxin intoxikációban* Berlini kék = kálium-ferri-hexacianoferrát = KFe[Fe(C 6 ]: tallium mérgezésben; a berlini kék komplexálja a bélbe kiválasztódott Tl + iont (a K + kicserélődik Tl + -ra a nem felaszívódó komplexben). lestra (nem felszívódó zsírpótló): TCDD (dioxin) mérgezésben lásd Peszticidek, TCDD. *Ugyenezen elven alapul a nátrium-polisztirén-szulfonát (Resonium A por; kation-cserélő gyanta) per os alkalmazása, amely K + iont köt a bélben. Adásával a hyperkalemia mérsékelhető. Lásd a 2. Függeléket.

16 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 16 Az aktív szén gyógyszerek passzív diffúzióját segítheti elő a bél mucosa kapillárisaiból a bél lumenbe. Azzal, hogy az aktív szén megköti a szert a luminális oldalon, fenntartja a koncentráció-grádienst, lehetővé téve további gyógyszermolekulák diffúzióját a lumenbe (a mucosa sejtek membránján és/vagy paracelluláris pórusokon át). Ez magyarázza, hogy aktív szén ismételt adagolása 110 óráról 45 órára csökkentette az intravénásan adott fenobarbitál eliminációs felezési idejét (önkénteseken végzett kísérlet). Adagolás: g/kg aktív szén 2-4 óránként. Az első adag aktív szenet szorbit oldattal (ozmotikus hashajtó) együtt tanácsos adni, hogy kivédjük a szén obstipáns hatását. 2. Extrakorporális módon: A mérgezett páciens vérét (egy centrális vénából) olyan berendezésen vezetik át, amely a vérből eltávolítja a mérgező vegyületet. Ezen eljárások megkövetelik a páciens heparinizációját. a. emodialízis Elve: A páciens vérét 400 ml/min sebességgel pumpálják a dializátorba. A vér itt egy szemipermeábilis membrán-csőben áramlik, amelynek külső felszínén a dializáló folyadék áramlik a vérrel ellenkező irányban (ellenáramlásos dialízis). A méreganyagok a vérből a dializáló membrán pórusain keresztül a dializáló folyadékba diffundálnak. Megjegyzés: Az ábrán egy érsebész által képzett A-V fisztulából vezetik ki a vért ezt a módszert vesebetegek rendszeres hemodialízise esetén alkalmalzák. Mérgezetteken egy centrális vénába (v. subclavia, vagy v. jugularis interna) bevezetett kettős lúmenű kanült használnak, ami gyorsabb megoldás. A hemodializálható vegyületek: Vízoldékonyak ( oldhatók a vizes dializáló folyadékban) Móltömegük <500 g/mol ( átdiffundálnak a dializáló membrán pórusain) em kötődnek erősen plazmafehérjékhez ( átdiffundálnak a pórusokon) Vd <2 L/kg ( nem kumulálódnak jelentősen a szövetekben). Példák: metanol, etilénglikol (és metabolitjai); szalicilát, metformin, meprobamat, Li +, Ba 2+, glyphosate (foszfonometilglicin = Roundup, gyomirtószer) A lítium-ion a leginkább dializálható gyógyszer, mert alacsony atomtömegű, fehérjekötődése elhanyagolható, és a Vd értéke hasonló a teljes test víztérhez (0,6 L/kg). Ezért választandó kezelés a hemodialízis Li + mérgezésben. A Li + dialízis-clearance értéke akár a ml/min lehet, szemben a Li + vizelet-clearance értékével, ami csak ml/min, a a Li + nagymértékű renális tubuláris reabszorbciója miatt. A gyógyszer dialízis-clearence (Cl, ml/min) értéke (vagyis az a plazmatérfogat, amelyet a hemodializátor percenként megtisztít a szertől) kiszámítható. árom adatra van szükség: (1) a plazma áramlási sebessége a dializátorba (F, ml/min), (2) a szer plazmakoncentrációja az artériás vezetékben (A, mg/ml), azaz a dializátor előtt, és (3) a szer plazmakoncentrációja a vénás vezetékben (V, mg/ml), azaz a dializátor után. Cl = F [(A-V)/A], ahol (A-V)/A az extrakciós arány, ami azt jelzi, hogy a dializátor a szer mekkora hányadát vonja ki a befolyó vérből. Példa a számításra a 6. Függelékben található.

17 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 17 A dialízis komplikációi: (1) Dialízis disequilibrium szindróma: oldott anyagok gyors eltávolítása okozza, ami a plazmát hipotóniássá teszi (mint víz-mérgezésben) a víz ozmózis révén az intracelluláris térbe áramlik, beleértve az agyat (!) agyödéma az intracraniális nyomás nő tünetek: fejfájás, émelygés, nyugtalanság, konvulzió. Dialízis disequilibrium szindrómát mannitol infúzióval lehet megszüntetni. A mannitol ozmotikus diuretikum megnöveli a plazma ozmolaritását, ezért a víz visszaáramlik az intracelluláris térből a vérplazmába. (2) Toxikus reakciót okozhatnak a dializáló folyadék szennyeződései Megjegyzés: A szennyeződés átdiffundálhat a dializáló folyadékból a vérbe! Ez megmagyarázza az alábbi két tragikus esetet: Microcystin mérgezés dializált betegekben (1996, Caruaru, Brazília): A microcystinnel szennyezett dializáló folyadék használata 60 betegben okozott halálos májkárosodást egy dializáló klinikán (műveseállomáson). A dializáló folyadék készítéséhez ugyanis a klinikán szennyezett vizet használtak az akkori hosszú aszály miatt. A microcystin kék-zöld algák (más néven cianobaktériumok) által termelt toxin (ún. cianotoxin) egy ciklikus heptapeptid, amely a protein foszfatázokat (PP) gátolja. A citoszkeletális fehérjék defoszforilációját megakadályozva a microcystin gátolja összeszerelésüket (ld. az ábrát). Így a microcystin akutan apoptózist indukál a májsejtekben, amelyek felveszik a toxint az ATP1 transzporterükön át. (Az ATP1 főleg a májban, a hepatocyták szinuszoidális a vér felé néző membránjában helyezkedik el.) A microcystin nem-genotoxikus karcinogén is, mert elősegíti a mitogén jelátvitelt a MAP kinázok defoszforilációjának gátlásával. Ez azt eredményezi, hogy a MAP-kinázok foszforilált, aktív állapotban maradnak. P Defoszforilált fehérjék összefűzhetők: Cytoskeleton összeállítása Intermedier filamentáris fehérjék (keratin, vimentin, nestin) Ser-Thr Kinázok PP-1 PP-2A PP-2B Microcystin Intermedier filamentáris fehérjék (keratin, vimentin, nestin) P C (+) P C Foszforilált fehérjék nem összefűzhetők: Cytoskeleton szétbomlása APPTÓZIS Májelégtelenség 2 Al-szennyezett dialízis folyadék-okozta akut aluminium-enkefalopátia (1996, Curacao, olland Antillák): A helyi műveseállomáson új öntöttvas vízvezeték-csövet szereltek be, amelyet belülről cementtel vontak be, hogy védjék a korróziótól. A cementből amely Ca-aluminátot (Ca 3 Al 2 6 ) tartalmaz Al 3+ oldódott ki a vízbe, amelyet dialízis folyadék készítéséhez használtak. A víztisztító rendszer nem távolította el az Al 3+ -t a vízből. A pácienseket súlyos állapotuk felismerése után ollandiába szállították, ahol deferoxamin kezelést kaptak, ami nemcsak a Fe 3+, hanem az Al 3+ ionokat is megkötésére is alkalmas kelátor. Ennek ellenére, a 27 művesekezelt beteg közül 10 beteg akut alumínium enkefalopátiában meghalt; tünetek: myoclonus, konvulzió és coma. Dializált betegek iatrogén eredetű Al-mérgezése: Alumínium-indukált oszteodisztrófia és enkefalopátia krónikus veseelégtelenségben szenvedő (dializált), tartósan aluminium-hidroxiddal kezelt betegeken. Valaha a veseelégtelenségben szenvedő, krónikusan dializált betegeknek rendszeresen Al() 3 -ot adtak per os, hogy a bélben megkötve a foszfátot, csökkentsék annak felszívódását, és így megelőzzék a hiperfoszfatemiát, a veseelégtelenség következményét. Bár az Al 3+ alig szívódik fel a bélből, évekig adva mégis káros (sok kicsi sokra megy). Ma az Al() 3 helyett más foszfát-kötő szereket használunk ld. 7. Függelék.

18 b. emoperfúzió BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 18 Elve: A heparinizált beteg vérét egy patronon pumpálják át, ami adszorbenssel (pl. szén), vagy anion-cserélő gyantával, vagy kation-cserélő gyantával van megtöltve. A töltet képes megkötni az eltávolítandó mérgező vegyületet. A töltet általában 4 órán keresztül működik, mielőtt telítődik. emoperfúzióval eltávolítható vegyületek jellemzői: Szemben a jól dializálható szerekkel, ezek a vegyületek lehetnek lipofilek is, nagy moltömegűek, és proteinhez kötöttek is (a töltet átveszi a fehérjéről a szert). Példák: carbamazepin, glutetimid, teofillin, digitoxin, fenobarbitál, prokainamid, valproinsav, paraquat A kifejezetten nagy Vd-vel bíró szereket (pl. a triciklusos antidepresszánsokat) hemoperfúzióval is nehéz és lassú eltávolítani. Az igen nagy Vd azt jelzi, hogy a vegyület kumulálódik valamely szövetben és csak kis hányada van a vérben. A szer hemoperfúziós clearance értéke (vagyis az a plazmatérfogat, amelyet a patron percenként megtisztít a vegyülettől; ml/min) kiszámítható a hemodialízis clearance tárgyalása alatt leírt módon: Cl = F [(A-V)/A], ahol (A-V)/A az extrakciós arány. Ez azt mutatja, hogy a patron a szer mekkora hányadát vonja ki a befolyó vérből (elméletileg az extrakciós arány 0 és 1 között változik). Sok vegyület extrakciós aránya hemoperfúzió esetén megközelíti az 1.0-et (mielőtt a patron telítődik); így a szer hemoperfúziós clearance értéke megfelelhet a vérplazma átfolyási sebességének. Komplikációk: thrombocytopenia, hypocalcemia, részecske-embolizáció (a töltetből származhat; ritka). c. Plazmaferezis Elve: a páciens vérét egy centrifugába vezetik ( on-line ), lecentrifugálják és aztán a plazmát (a benne lévő méreggel együtt) eltávolítják, a vérsejteket friss plazmában reszuszpendálják, végül a rekombinált vért visszapumpálják a beteg keringésébe. A plazmaferezis olyan vegyületek eltávolítására alkalmazhatók, amelyek: erősen kötődnek a plazmafehérjékhez, pl. carbamazepin, verapamil, tiroxin, vagy a plazmában találhatók, de nem távolíthatók el elég hatékonyan sem hemodialízissel, sem hemoperfúzióval, pl. α-amanitin (molsúlya 922) Megjegyzés: A plazmaferezis fontos nem-toxikológiai használata az autoimmun betegségek kezelése (az immunszuppresszív gyógyszeres kezelés mellett). Myasthenia gravis és Guillain-Barré szindróma esetén például a betegséget okozó autoantitestek plazmaferezissel gyorsan eltávolíthatók a keringésből. d. Frakciolnált plazmaszeparáció és adszorpció (FPSA, Prometheus kezelés) Alkalmazható proteinhez kötött vegyületek, és nem-kötött dializálható vegyületek eltávolítására is. Elve: eparinizált beteg vérplazmáját egy filteren pumpálják keresztül, ami szeparálja az albumint (az albuminkötött vegyületekkel együtt) a páciens véréből. Ezt az albumin-gazdag frakciót ezután egy adszorbensen pumpálják át, amely adszorbeálja az albuminhoz kötött szert, átengedi viszont a szabad albumint, melyet ezután a páciens vérével rekombinálnak. A fehérjéhez nem-kötődő vízoldékony vegyületek eliminációja a plazmából az eljárás részeként egyidejűleg végzett hemodialízissel történik. Indikációi: Májelégtelenségben vagy hepatorenális szindrómában szenvedő betegeken a májtranszplantációig tartó időszakban. Célja a máj- és veseelégtelenség következtében felszaporodó, toxikus szintet elérő endogén vegyületek (pl. urea, epesavak) eltávolítása. Mérgezés esetén a proteinhez kötött exogén vegyület eltávolítására; bár az FPSA-t ritkán alkalmazzák erre a célra, mivel sokkal drágább, mint a plazmaferezis.

19 VI. TÁMGATÓ KEZELÉS BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 19 Cél: A beteg életben tartása! ogyan: - Monitorozd az életműködéseket és korrigálj minden lényeges kóros eltérést! - Számíts előre a komplikációkra és előzd meg kialakulásukat! 1. Monitorozás és kezelés példák: Légutak, légzés (p 2, pc 2 ), intubálás, ha szükséges Szív, keringés; pl. - Monitorozd a vérnyomást, és ha szükséges, a centrális vénás nyomást is (CVP). A normál CVP 5-10 vízcm; nő, ha a szív pumpafunkciója romlik. - Monitorozd az EKG-t; kezdd el az antiaritmiás kezelést, ha szükséges. Folyadék- és elektrolit egyensúly, p (e töltsd túl a beteget! Ellenőrizd a CVP-t!) 2. Megelőzés, elhárítás példák: ypotensio kezelése kezdetben intravénás elektrolit infúzióval. Vazopresszor (pl. noradrenalin, vasopressin) adása szükséges, ha a hypotensio nem szűnik meg volumenpótlásra. Extrém bradycardia (digitalis, β-rec blokkoló, gamma-hydroxibutirát mérgezetten): atropin v. pacemaker Ventriculáris tachycardia (kamrai extrasystolé-sorozatok) kezelése standard dózisú lidocainnal (előnye a rövid T 1/2 könnyebb konrollálhatóság), vagy amiodaronnal, esetleg pacemakerrel. Konvulzió esetén elsőként választandók a benzodiazepinek, majd a barbiturátok. Agitált viselkedés jól kezelhető benzodiazepinnel; szükség esetén neuroleptikum (pl. haloperidol) is adható. Vese és hólyag diszfunkció; pl.: - Myoglobinuria: ac 3 infúzió és ozmotikus diuresis mannitol infúzióval (ha nincs kontraindikációja), megelőzendő a myoglobin kicsapódását a savas tubuláris folyadékban. - Anuria: > Furosemid adása, amely gátolja a tubuloglomeruláris feedback-et, amely vesetubulusok károsodásakor (pl. hemoglobinuria, myoglobinuria, merkuri-só mérgezés, cisplatin) glomeruláris vazokonstrikciót okozva, a filtráció leállását és anuriát válthat ki. > emodialysis a veseműködés helyettesítésére, ha szükséges (a dialízis a hyperkalémiát is korrigálja). > yperkalemia: ~ rálisan adható nátrium-polisztirén-szulfonát (Resonium A por; kation-cserélő gyanta lásd 2. Függelék), amely megköti a K + iont a bélben és így adásával a hyperkalemia csökkenthető. ~ a nem kontraindikált, i.v. furosemiddel is fokozható a K + ürítés. ~ a a hyperkalemia kardiális hatásai is észlelhetők (hypotensio, jelentős QRS szélesedés), Ca-glükonát, és inzulin + glükóz infúzió javasolt (digoxin-mérgezésben azonban a calcium kontraindikált!), esetleg i.v. a-bikarbonát. (A ac 3 QRS kiszélesedést okozó TCAD-mérgezésben is ellenszer.) - Vizeletretenció a húgyhólyagban (morfin mérgezésnél): húgyhólyag katéterezése, mert rupturálhat Paralyticus ileus Kolinomimetikumok (neostigmin, betanechol) és szimpatolitikumok (α- és β-receptor blokkoló) kombinált adásával a bélmotilitás újraindítható (de az estleges bélfalkárosodást ki kell zárni). Májkárosodás: glükóz és inzulin adása a glikogén-képzés serkentésére és glikogén-tartalék képzésére (de inzulin + glükóz a ak-atpáz aktiválásával hypokalémiát okozhat, ezért monitorozd a K + szintet). Infekció (aspirációs pneumonia, decubitus, katéter melleti fertőzés): Antiszeptikumot használunk és antibiotikumot adunk, ha szükséges. Pl. ha a húgyhólyagot tartósan katéterezzük, hólyagirrigáció végezhető neomycinnel a bakteriális cystitis megelőzésére, gyógyítására. (A neomycin aminoglikozid antibiotikum, amely nem szívódik fel a hólyagból.) PSZICIÁTRIAI GDZÁS: feltétlenül szükséges öngyilkossági kísérlet után.

20 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA 20 D. FÜGGELÉK 1. Rumack-Matthew nomogramm a paracetamol mérgezés súlyosságának megítéléséhez Paracetamol (=acetaminofen) mérgezés gyanúja esetén elvileg gyors screening teszttel bizonyítható vagy kizárható, hogy e gyógyszerrel történt-e a mérgezés. a paracetamol mérgezés igazolt, a paracetamol koncentrációja a plazmában FPIA (Fluoreszcens Polarizációs Immunoassay) eljárással mérhető, például az Abbott TDx analizátor használatával (ld. az 5. Függeléket). Ezt az analízist a paracetamol bevétele után 4 óránál korábban nem érdemes elvégezni, mert akkor a mért koncentrációk még nem használhatók a mérgezés mértékének megbízható megítélésére, ekkor ugyanis a bélből történő felszívódás még folyik. Ahogy a grafikonon látható, 4 órával a bevétel után 150 mg/l a paracetamol plazmaszintjének határértéke. E határérték feletti koncentráció súlyos mérgezést jelent, ami indokolja az ellenszer, az -acetilcisztein (AC) adását. Példa: Vajon mennyi paracetamol lehet a mérgezett szervezetében vagyis mekkora a body burden (BB) 4 órával a bevétel után, ha a plazmakoncentráció (Cp) 150 mg/l? BB = Cp Vd Mivel a parcetamol megoszlási térfogata (Vd) ~1 L/kg, a BB = 0,15 g/l 1 L/kg = 0.15 g/kg. a a mérgezett egyén testsúlya 75 kg, akkor a BB = 0,15 g/kg 75 kg = 11,3 g. Vagyis a bevett dózis ennél nagyobb volt, bizonyára több mint 12 g, ami májkárosító adag (ld. a Gyógyszremérgezések fejezetben). Paracetamol koncentráció a plazmában (mg/l) Rumack-Matthew nomogramm segítségével a paracetamol mérgezés súlyossága és az AC-adás szükségessége általában megítélhető AC nem kell AC kell A paracetamol bevétele után eltelt idő (óra) AC = -acetilcisztein Vedd észre, hogy a nomogram Y tengelye logaritmikus osztású és a paracetamol plazmakoncentráció határértékei az idő függvényében egy egyenesre esnek. Ezért valószínűsíthető, hogy a paracetamol még elsőrendű eliminációt követ abban a dózisban, amely a grafikonon ábrázolt plazmakoncentráció-határértékeket eredményezi.

21 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA Per os használt ion-cserélő gyanták A bélből nem felszívódó polimerek; megakadályozzák a béllumenben megkötött ellenion felszívódását. KLESZTIRAMI (anion-cserélõ gyanta) PLISZTIRÉ SZULFÁT (kation-cserélõ gyanta) C C 2 C C 2 C C 2 C C 2 C 2 C C 2 C 3 C 3 + C 3 n C 2 C C 2 S _ n Kólsav C 3 C 3 _ C K + C 3 A kolesztiramin indikációi: - iperkoleszterinémia kezelésére (epesavat köt) - Pseudomembrán colitis kezelésére antibiotikum mellett (a Clostridium difficile toxinját köti) - Digitoxin-intoxikáció kezelésére (az epével ürülő digitoxigenin-monodigitoxozid-glükuronidot köti) (em használható digoxin intoxikációban! A digoxin főleg a vizelettel ürül, nem az epével!) A polisztirén szulfonát (Kayexalate, Resonium A por) indikációja: - yperkalemia (K-iont köt a bélben). yperkalemiában alkalmazható más eljárásokat ld. a 19. oldalon. - Tartós p. os adagolása kísérleti állatban csökkentette a Li + plazmakoncentrációját, azonban hatékonysága emberben akut vagy krónikus lítium-mérgezés kezelésére nem ismert. Lásd még Sevelamer (7. Függelék) foszfát-kötő anion-cserélő gyanta. 3. A vizelet lúgosítása gyenge szerves savak exkréciójának elősegítésére. Cél a vizelet p-ját 7,5 vagy magasabb értéken tartani (de a szérum p ne legyen magasabb, mint 7,6). E célból általában először a nátrium-bikarbonát bolus dózisát (1-2 meq/kg i.v., a 8.4%-os = 1 meq/ml-es koncentrációjú oldatból) injektálják i.v., majd ezt folyamatos ac 3 infúzió követi. Az infundálandó oldat úgy készül, hogy 150 meq a-bikarbonátot adnak 1 liter 5%-os glükóz (dextróz) oldathoz. (A kezelés megkezdése előtt meg kell mérni az elektrolitok, a vér karbamid-nitrogén, a szérum kreatinin, a glükóz, a szisztémás p, a vizelet p, és a szérum gyógyszer-koncentrációkat viszonyítási alapként. ogy pontosan mérhető legyen a vizelettermelés, Foley katéter behelyezése ajánlott. FIGYELEM: A QRS komplexum kiszélesedésével járó triciklusos antidepresszáns (TCAD)-mérgezésben a ac 3 adása szintén fontos (ld. 3. Fejezet). Ekkor azonban az életveszélyes cardiális aritmia megelőzése vagy megszüntetése céljából, és EM a renális exkréció fokozása érdekében adunk bikarbonátot (azért sem, mert a TCAD szerek biotranszformációval és EM renális exkrécióval eliminálódnak, továbbá EM szerves savak, hanem tercier -tartalmú bázisok)! Acetazolamidot tilos használni a vizelet lúgosítására. Bár az acetazolamid lúgosítja a vizeletet, savanyítja a szisztémás p-t, ami esetenként rosszabbodást okozhat. Szalicilát-mérgezésben pl. az acidózis csökkenti a szalicilsav ionizációját a plazmában, így növeli a diffúzióját az agyba, ezzel súlyosbítja a toxicitását.

22 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A bupivacain (egy lipofil helyi érzéstelenítő) kardiotoxikus hatásának mechanizmusa Bővebben kifejtve lásd a 14. oldalon. C 3 C C 3 Bupivacain (pka = 8,1) az intracelluláris p-n zömmel protonált, vagyis lipofil kation C 2 C 2 C 2 C 3 A bupivacain mint lipofil kation elektroforetikusan dúsul a belül-negatív mitokondriumban. Szívizomsejt (p 7.1) 10% BUPIVACAI BUPIVACAI pka = 8.1 (BUPIVACAI) + 90% A bupivacain mint lipofil kation blokkolja a feszültségfüggő a + csatornát. A csökkenő i.c. [a + ] fokozza a a + be- és Ca 2+ kiáramlást a csere-transzporteren keresztül. a + Így lerombolja azt a belül-negatív potenciált, amely az ATP szintézis előfeltétele. ATP ADP + Ca 2+ a Csökkent ATP szintézis EGATÍV ITRÓP ATÁS Cardiogén shock Csökkent i.c. Ca ++ szint Csökkent ak-atpáz aktivitás Lassult repolarizáció Kamrai extrasystole KAMRAFIBRILLÁCIÓ

23 BEVEZETÉS A KLIIKAI TXIKLÓGIÁBA A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA Fluoreszcens Polarizációs Immunoassay (FPIA) Egyes gyógyszerek (pl. acetaminofen, digoxin, gentamicin, teofillin, fenitoin) szérum koncentrációja mérhető FPIA-val. Szükséges reagensek és berendezés a FPIA elvégzéséhez: (1) A páciens széruma (tartalmazza a gyógyszert, melynek koncentrációját mérni kívánjuk). (2) Fluoreszceinnel jelölt gyógyszer (a reagens-kit része) (3) Antitest a gyógyszer ellen (a reagens-kit része) (4) Fluoriméter (például Abbott TDx analizátor), amely emittál egy 490 nm hullámhosszúságú síkban-polarizált fényt (ez gerjeszti a fluoreszceint) és detektálja az 520 nm hullámhosszúságú síkban-polarizált fényt (amit a gerjesztett fluoreszcein emittál). A FPIA lépései és elve: Az (1), (2), és (3) komponensek összekeverése után a jelöletlen gyógyszer a beteg szérumából (1) verseng a fluoreszceinnel jelölt gyógyszerrel (2) az antitestért (3), és a jelöletlen gyógyszer a koncentrációjától függő mértékben leszorítja a fluoreszceinnel jelölt gyógyszert (2) az antitesttől (3). A fluoriméterbe tett minta tartalmazza az 1., 2., és 3. sz. komponenst. A fluoriméter által képzett síkbanpolarizált fény (490 nm) a mintában lévő fluoreszceint (2) gerjeszti. A fluoreszcein (2) síkban-polarizált fényt (520 nm) emittál, amit a fluoriméter detektál. Az antitesthez nem-kötődött (kis méretű) fluoreszceinnel jelölt gyógyszermolekula gyorsabban forgatja a polarizált fény síkját, mint az antitesthez kötődött (nagyobb) fluoreszceinnel jelölt gyógyszer-protein komplex. Tehát, ha az antitesthez nem-kötődött fluoreszceinnel jelölt gyógyszer koncentrációja a mintában nő, akkor az a síkban-polarizált fény csökkent mértékű emissziójához vezet. A gyógyszert tartalmazó mintában kevesebb lesz az antitesthez kötött fluoreszceinnel jelölt gyógyszer, ezért a síkban-polarizált fény emissziója csökken. Így a magasabb gyógyszer koncentráció (a mérgezett beteg szérumában) alacsonyabb emissziós értéket eredményez. Mivel az emisszó-csökkenés arányos a gyógyszer koncentrációval, az emisszió-csökkenés mértékéből a gyógyszer koncentrációja meghatárzható. Minta és reagens hozzáadása Inkubációs régió Fluoreszceinnel jelölt gyógyszer + gyógyszerellenes antitest + gyógyszer Excitáció Emisszió Fluoreszcens detektálás