Az obesitas szénhidrát-inzulin hipotézise

Átírás

1 Az obesitas szénhidrát-inzulin hipotézise DR. NAGY LÁSZLÓ BÉLA, WEBDOKI, Az elhízásjárvány mind az egyén egészségére, mind az ellátórendszerre jelentős terhet ró. Ennek ellenére patomechanizmusa sok szempontból mindmáig tisztázatlan. Molekuláris, genetikai, epigenetikai, egyedfejlődési, neurobiológiai, hormonális, viselkedési, környezeti tényezők sokasága ismert, de a mechanizmus kulcsa nem teljesen (1). Jelentős vitát generált a szénhidrát-inzulin hipotézis (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13). A klasszikus energiaegyensúlyelmélet szerint a táplálékkal bevitt kalória és a szervezet által felhasznált energia egyensúlya szabja meg a testsúlyt. E vonatkozásban mindegy, hogy milyen típusú a tápanyag szénhidrát, zsír vagy fehérje, csak a kalóriatartalom számít. Elhízás esetén csökkenteni kell a diéta kalóriatartalmát és fokozni a felhasználást. Tehát, egyél kevesebbet, mozogj többet. Az erre fókuszáló tanácsok ellenére az obesitas prevalenciája nem mutat csökkenést. Ebben jelentős szerepet játszhat, hogy a mai környezet nem segíti elő az önkontroll fenntartását. Ha diétával sikerül is bizonyos mértékű testsúlycsökkenést elérni, annak fenntartása sokszor sikertelen, mivel elviselhetetlenül fokozódik az éhség és csökken az energiafelhasználás. Ez a folyamat élettani adaptációként az eredeti testsúly visszaállásához vezet. Ennek alternatívájaként már az 1970-es években is felmerült, hogy a táplálék fajtája is jelentőséggel bír, mivel hormonváltozások útján a bevitt kalória felhasználását eltolhatja a zsírlerakódás irányába. A szénhidrát-inzulin modell az elhízás etiológiájának központjába a zsírsejtet állítja, amely aktív szereplő, nem egyszerűen a felesleges kalória passzív raktára. Bár a zsírsejtek működését számos tényező befolyásolja, azonban elsődleges anabolikus kontrolljáért az inzulin felelős. Az inzulin csökkenti az anyagcsere keringő energiahordozóinak szintjét, azáltal, hogy stimulálja a szövetek glükózfelvételét, szupprimálja a zsírszövetből a zsírsavak felszabadulását, gátolja a máj ketontest termelését, valamint elősegíti a glikogén és a zsír lerakódását. Ezen hatások következtében a magasabb inzulinszint testsúlynövekedéshez vezet. Az inzulinszekréciót pedig a legnagyobb mértékben az étrend szénhidráttartalma befolyásolja. Ezen belül is jelentős szerepe van a glikémiás indexnek, amely annak kifejezésére szolgál, hogy az adott étel milyen gyorsan emeli a vércukorszintet, étkezés után 2 órával milyen magas lesz a vércukorszint, ezáltal az inzulinkoncentráció. A hozzáadott cukrot tartalmazó élelmiszerek glikémiás indexe magas, a zöldségfélék alacsony glikémiás indexűek. Fehérjék esetén az aminosavösszetétel játszik szerepet, azonban az inzulinszekréciót stimuláló hatásukat ellensúlyozza, hogy fokozzák a katabolikus glukagontermelést. A szénhidrát-inzulin hipotézis szerint a magas szénhidráttartalmú étrend különösen, ha az magas glikémiás indexű élelmiszerekből áll (alacsony zsírtartalmú diétában pedig ezek nagy arányban szerepelnek) fokozza a postprandialis hyperinzulinaemiát. Ez elősegíti, hogy a bevitt kalória oxidáció helyett lerakódjon a zsírszövetben. Ennek következtében fokozódik az éhségérzet, valamint csökken a metabolikus ráta. Tehát, a fokozott táplálékbevitel nem az obesitas oka, hanem következménye. A konvencionális modell szerint (1. ábra) a túlzott táplálékbevitel és a csökkent energiafelhasználás miatt megnő a vérkeringésben az anyagcsere fűtőanyagok (glükóz, lipidek) szintje, amely zsírraktározáshoz vezet. A szénhidrát-inzulin modell szerint (2. ábra) pontosan az ellenkezője történik. A jelentősebb, inzulinszekréció miatt fokozódik a zsírraktározás, amely csökkenti a vérkeringésben a glükóz és lipidek szintjét. Ennek

2 következtében fokozódik az étvágy, és csökken az energiafelhasználás (csökken az alapanyagcsere, a fizikai aktivitás és az izommunka hatásfoka)(2). 1.ábra A konvencionális modell 2. ábra Szénhidrát-inzulin modell Állatkísérletekben a perifériás inzulinadás valóban fokozza a zsírdepozíciót, az éhségérzetet és a testsúlyt. Rágcsálókon az inzulinszekréciót fokozó magas glikémiás indexű diéta az alacsony glikémiás indexűvel összehasonlítva nagyobb mértékű zsírlerakódást és csökkent energiafelhasználást váltott ki (2). Bidirekcionális Mendeli randomizációs vizsgálat alapján a genetikailag meghatározott inzulinszekréció prediktív a testtömegindexre, míg a genetikailag meghatározott testtömegindex nem prediktív az inzulinszekrécióra (14). Az obesitas szénhidráthipotézisének bizonyítására hat posztulátum kísérletes igazolására volna szükség olyan értelemben, hogy az izokalória mellett az alacsony szénhidráttartalmú diéta hatásosabb, mint az alacsony zsírtartalmú. Ezek a következők: 1. Az inzulinszekréciót nagyobb mértékben csökkenti az alacsony szénhidráttartalmú diéta: Az inzulinhatás triggerelése miatt ez egyértelműnek tűnik, és a közlemények ebben egyetértenek (15, 16).

3 2. Jelentősebb a zsírmobilizáció (a testtömeg zsírszázalék aránycsökkenése) az alacsonyabb szénhidráttartalmú diéta hatására: Az erre vonatkozó vizsgálatok eredményei ellentmondásosak. Egyes vizsgálatokban alacsony szénhidráttartalom mellett jelentősebb mértékű csökkenést mutatott a testtömeg zsírszázalék aránya, mint alacsony zsírbevitel mellett (17, 18, 19, 20). Az említett közleményekben nagyon alacsony szénhidráttartalmú, valamint ketogén diétát alkalmaztak (napi g, vagy a bevitt energiatartalom 10%). Más vizsgálatban azonosnak mutatkozott eltérő diéták esetén a zsírmobilizáció (15). Az említett esetben, azonban, a napi kalóriabevitel 40%- át a szénhidrát adta, amely az eredmény magyarázatául szolgálhat. Olyan is előfordult, ahol alacsony zsírtartalmú diéta esetén nagyobb volt a zsírmobilizáció (21). Meg kell azonban jegyezni, hogy az említett vizsgálat 11 napos volt, amelyből az utolsó öt napi eredmény metabolikus kamrában, 24 órás mérés során született. 3. A zsírsavoxidáció jelentősebb alacsonyabb szénhidráttartalmú diéta esetén: Ezt az előbb említett 24 órás metabolikus kamra mérés alapján állapították meg (21). 4. Az energiafelhasználás nagyobb alacsonyabb szénhidráttartalmú étrend esetén: Ez a nyugalmi energia, a hőenergia és az izommunka összegéből adódó teljes energiafelhasználás. Erre vonatkozóan is ellentmondó eredmények vannak. A szerzők egy része mind a nyugalmi, mind a teljes energiafelhasználást az alacsony szénhidrátbevitel mellett észlelte nagyobbnak. Ezen vizsgálatokban nagyon alacsony szénhidráttartalmú, illetve ketogén diétát alkalmaztak. (22, 23,19). Más vizsgálatokban a nyugalmi energiafelhasználás ugyan magasabb volt, de a teljes energiafelhasználás alacsonyabbnak mutatkozott alacsony szénhidráttartalmú diéta mellett (20). Ebben a 12 hónapos randomizált vizsgálatban az aktív csoportban átlagosan az összes energiabevitel 29,8%-a volt szénhidrát, amely szintén nagyon alacsony. Nem egyértelmű, hogy miért térnek el az eredmények. A nem alacsony zsírtartalmú, de normális diétához képest minimálisan alacsonyabb az energiafelhasználás alacsony szénhidráttartalmú diéta esetén (24). Az említett vizsgálatban azonban 4 hetes diétát követően 2 napi metabolikus kamra mérés történt, tehát a vizsgálat felépítése jelentősen eltért az előzőektől. 5. A testsúlycsökkenés izokalóriás alacsony szénhidráttartalmú étrend mellett nagyobb, mint alacsony zsírtartalom esetén: Erre vonatkozóan is ellentmondóak az eredmények. A vizsgálatok egy részében mutatkozott eltérés (16, 25, 17, 18, 19, 26) míg másokban nem volt különbség. Az egyik eltérő negatív eredmény egy 10 hetes, napi g szénhidrátfogyasztás mellett végzett vizsgálatból származik (29), míg a másik negatív eredmény egy 12 hónapos vizsgálat során született, ahol átlagosan napi 29,8% volt a szénhidrátbevitel aránya. A beteganyag, a diéta, valamint a módszer összehasonlítását követően nem egyértelmű, hogy mi a többitől eltérő eredmény magyarázata (20). Az alacsony és magas zsírtartalmú étrendet összehasonlítva szintén nem észleltek különbséget (30). A testsúlycsökkenéssel kapcsolatban két metaanalízis is történt, amelyekben olyan vizsgálatokról számoltak be, ahol nagyon alacsony volt a szénhidrátfogyasztás, valamint a kontrollcsoportban 30% volt a zsírbevitel. Az elemzésbe legalább 12 hónapig tartó vizsgálatokat vontak be. A 13 vizsgálatból, 1415 pácienstől származó adatok alapján az átlagos testsúlycsökkenés nagyobb volt szénhidrátszegény diéta esetén, mint alacsony zsírtartalmú diéta mellett (27). A másik metaanalízisbe minimum 6 hónapig zajló randomizált kontrollcsoportos vizsgálatokat vontak be páciens adatai alapján az alacsony széndhidrátbevitel mellett átlagosan 2,17 kg-mal nagyobb testsúlycsökkenést észleltek A másikban legalább 6 hónapos követésű randomizált kontrollcsoportos trialokban 1369 páciensen az alacsony szénhidrát mellett 2,17 kg-al volt átlagosan nagyobb a testsúly csökkenés, amely matematikailag szignifikáns (28).

4 6. Az elért testsúlycsökkenés alacsony szénhidrátbevitel mellett tartósabban fennmarad, mint alacsony zsírtartalmú étrend mellett: Ennek eldöntésére megfelelő időtartamú kontrollcsoportos vizsgálatok alkalmasak. Pozitív eredmények születtek egy 33 résztvevővel, 6 hónapig (17), 120 páciensen, 6 hónapig, 322 résztvevővel (18), 2 évig zajlott vizsgálatokban (26). Ezzel szemben, egy 63 páciensen végzett vizsgálatban 6 hónap elteltével még igen, azonban 12 hónap után nem mutatkozott szignifikáns előny alacsony szénhidrátbevitel mellett az alacsony zsírtartalmú diétával összehasonlítva (25). A korábban említett két metaanalízis összességében az alacsony szénhidrátbevitel előnyét mutatta legalább 6, valamint legalább 12 hónap után (27, 28). Ezen kívül, különböző szénhidráttartalmú diéták összehasonlítása során kimutatták, hogy alacsonyabb bevitel esetén a ghrelinszint is alacsonyabb. A ghrelint a gyomor termeli, éhségérzetet okoz, csökkenti az energiafelhasználást, valamint fokozza a zsír lerakódását. Az adipocyták leptinszintje is alacsonyabb volt kisebb szénhidrátbevitel mellett. A leptin a szervezet energiaraktározása irányába hat (23). Egyes vizsgálatok megerősítették az alacsony szénhidrátbevitel mellett bekövetkező leptinszintcsökkenést (24, 25), míg egy másik tanulmányban az adiponectinszint sem különbözött az egyes diéták között (26). Következtetés: Az obesitas szénhidrát-inzulin modellje igen megnyerő, amelyet a fentiek részben megerősítenek, azonban további vizsgálatokra van szükség. Amennyiben igazolást nyerne, az alapjában megváltoztatná az elhízáselleni stratégiákat, és a gyakorlatot. Mindez azt jelentené, hogy a kalóriacsökkentés során a szénhidrátok aránya legyen alacsonyabb, a zsíroké magasabb. Kérdéses azonban, hogy ez hogyan befolyásolná a lipidszinteket, és ezzel együtt az atherosclerosis rizikóját? Ezen kérdés megválaszolására a korábban idézett irodalomban van néhány adat. Egyes vizsgálatokban a szérum trigliceridszintjét az alacsony szénhidráttartalmú diéta az alacsony zsírtartalmúnál jobban csökkenti (16, 25,17,26), míg más adatok alapján egyforma mértékben (18). A HDL-koleszterinszintet illetően egyes vizsgálatokban (16, 17, 18), és metaanalízisekben (27, 28) nem mutatkozott különbség a kétféle étrend között. Azonban olyan is rendelkezésre áll, ahol az alacsony szénhidráttartalmú diéta nagyobb mértékben emelte a HDL-szintjét, mint az alacsony zsírtartalmú étrend (25). Az LDL-koleszterinszint a legtöbb vizsgálatban (16, 18, 26, 29), illetve metaanalízisben nem tért el a különböző diétáknál (27, 28). Bár ebben a kérdésben is születtek ettől eltérő adatok, miszerint az alacsony zsírtartalmú diéta nagyobb mértékben csökkentette az LDL-C-szintet. Irodalom 1. Schwartz MW, Seeley RJ, Zelster LM et al: Obesity pathogenesis: An Endocrine Society scientific statement. Endocrine Rev 2017;38: Ludwig DS, Ebbeling CB: The carbohydrate-insulin model of obesity. JAMA Intern Med 2018;178: Feinman RD, Fine EJ: A calorie is a calorie violates the second law of thermodynamics. Nutrition J 2004;3:9: Westerterp KR: Diet induced thermogenesis. Nutrition Metabol 2004;1:5: Westman EC, Feinman RD, Mavropoulos JC et al: Low-carbohydrate nutrition and metabolism. Am J Clin Nutr 2007;86: Taubes G: Treat obesity as physiology, not physics. Nature 2012;492: Taubes G: What makes you fat: Too many calories, or the wrong carbohydrates? Scientific Amer 2013; Publ. Online Sept 1: Editorial: Regulation of energy balance- classical concepts and novel insights. Eur J Clin

5 Nutr 2017;71: Howell S, Kones R: A calorie is still calorie, according to rigorous new evidence. J Diab Obes 2017;4: Benton D, Young HA: Reducing calorie intake may not help you lose body weight. Perspect Psychol Sci 2017;12: Howell S, Kones R: Calories in, calories out and macronutrient intake: the hope, hype, and science of calories. Am J Physiol Endocrinol Metab 2017;313: E608-E Hall KD: A review of the carbohydrate-insulin model of obesity. Eur J Clin Nutr 2017;71: Bando H: Calorie balance model and carbohydrate-insulin model. J Obes Treatm Weight Manag 2018;1:4: Astley CM, Todd JN, Salem RM et al: Genetic evidence that carbohydrate-stimulated insulin secretion leads to obesity. Clin Chemistry 2018;64: Ebbeling CB, Leidig MM, Feldman HA et al: Effect of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults. JAMA 2007;297: Samaha FF, Iqbal N, Seshadri P et al: A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet is severe obesity. NEJM 2003;348: Brehm BJ, Seeley RJ, Daniels SR et al: A randomized trial comparing a very low carbohydrate diet and a calorie-restricted low fat diet on body weight and cardiovascular risk factors in healthy women. J Clin Endocrinol Metabol 2003;88: Yancy WS, Olsen MK, Guyton JR et al: A low-carbohydrate, ketogenic diet versus a lowfat diet to treat obesity and hyperlipidemia. Ann Intern Med 2004;140: Volek JS, Sharman MJ, Gómez AL et al: Comparison of energy-restricted very lowcarbohydrate and low-fat diets on weight loss and body composition in overweight men and women. Nutrition Metabol 2004;1:13: Gardner CD, Trepanowski JF, D el Gobbo LC et al: Effect of low-fat vs lowcarbohydrate diet on 12-month weight loss in overweight adults and the association with genotype pattern or insulin secretion. The DIETFITS randomized clinical trial. JAMA 2018;319: Hall KD, Bemis T, Brychta R et al: Calorie for calorie, dietary fat restriction results in morer body fat loss than carbohydrate restriction in people with obesity. Cell Metabolism 2015;22: Ebbeling CB, Swain JF, Feldman HA et al: Effect of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance. JAMA 2012;307: Ebbeling CB, Feldman HA, Klein GL et al: Effects of a low carbohydrate diet on energy expenditure during weight loss maintenance: randomized trial. BMJ 2018;363:k4583: Hall KD, Chen KY, Gou J et al: Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men. Am J Clin Nutr 2016;104: Foster GD, Wyatt HR, Hill JO et al: A randomized trial of a low-carbohydrate diet for obesity. NEJM 2003;348: Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y et al: Weight loss with a low-carbohydrate, mediterranean, or low-fat diet. NEJM 2008;359: Bueno NB, de Melo SV, de Oliveira SL et al: Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weights loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Brit J Nutrition 2013;110: Mansoor N, Vinknes KJ, Veierod MB et al: Effects of low-carbohydrate diets v. low-fat diets on body weight and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Brit J Nutrition 2016;115: Meckling KA, Osullivan C, Saari D: Comparison of a low-fat diet to a low-carbohydrate

6 diet on weight loss, body composition, and risk factors for diabetes and cardiovascular disease in free-living, overweight men and women. J Clin Endocrinol Metabol 2004;89: Chaput JP, Tremblay A, Rimm EB et al: A novel interaction between dietary composition and insulin secretion: effects on weight gain in the Quebec Family Study. Am J Clin Nutr 2008;87: