Aszimmetrikus szintézisek vizsgálata β-karbolinokon

Átírás

1 Aszimmetrikus szintézisek vizsgálata β-karbolinokon Ph.D. értekezés Készítette: Milen Mátyás Témavezető: Dr. azai László tudományos tanácsadó Konzulens: Dr. Szántay Csaba akadémikus 2005

2 2 Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondok Dr. Szántay Csaba akadémikusnak, konzulensemnek a téma kijelöléséért, és a munkám támogatásáért. Köszönettel tartozom Dr. azai László tudományos tanácsadónak, témavezetőmnek a munkám során nyújtott állandó, odaadó segítségéért, hasznos tanácsaiért. Köszönöm Dr. Kolonits Pál tudományos munkatársnak az MR felvételek elkészítését, a spektrumok értékelésében nyújtott segítségét, valamint Ófalvi Katalinnak az IR színképek felvételét. A gázkromatográfiás mérésekért, és a konformáció analízis számításaiért Dr. Poppe László tudományos tanácsadót; a nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás mérésekben nyújtott segítségéért és tanácsaiért pedig Dr. Fekete Jenő egyetemi tanárt illeti köszönet. A vibrációs cirkuláris dikroizmus spektrumok felvételéért és kiértékelésükért Dr. Vass Elemér egyetemi docensnek, valamint Dr. ollósi Miklós akadémikusnak tartozom köszönettel. Köszönöm Dr. Gömöry Ágnesnek és Dobó Andrásnak a tömegspektrumok felvételét és értékelését, valamint Dr. Medzihradszky Kálmánné professzor asszonynak az elemanalízisek elvégzését. Köszönöm Dr. Tungler Antal egyetemi tanárnak és Dr. Dörnyei Gábor kandidátusnak, hogy segítséget nyújtottak számomra a nyomás alatt végzett redukciók során. Megköszönöm a Szántay-labor összes dolgozójának segítségét. A Varga József alapítványt és az TKA-t (T sz. pályázat) pedig az anyagi támogatás miatt illeti köszönet.

3 3 Rövidítések Ac acetil (2S,4S)-BCMP (2S,4S)--(terc-butoxikarbonil)-4-(diciklohexilfoszfino)-2- [(difenilfoszfino)metil]pirrolidin (S)-BIAP 2,2 -bisz(difenilfoszfano)-1,1 -binaftil Bn benzil Boc terc-butoxikarbonil Cam (1S)-(+)-10-kámforszulfonil Cbz benziloxikarbonil CD 1,5-ciklooktadienil CSA racém 10-kámforszulfonsav Cy ciklohexil DCC, -diciklohexilkarbodiimid de diasztereomerfelesleg DIBAL- diizobutil-alumínium-hidrid DMF dimetilformamid ee enantiomerfelesleg f cseppfolyós Glu glikozil ex hexán hidr. hidrolízis IBCF izobutilkloroformát (+)-Ipc (+)-diizopinokamfenil LDA lítium-diizopropilamid aph 1-naftil MM -metilmorfolin Pg védőcsoport Ph fenil R-i Raney-nikkel r.i. reakcióidő r.t. szobahőmérséklet L-Selectrid lítium-tri-szek-butilbórhidrid t hőmérséklet T termelés TEA trietil-amin TBS terc-butil-difenilszilil TFA trifluorecetsav TF tetrahidrofurán TMS trimetil-szilil TMSCl trimetil-szilil-klorid p-tol p-tolil Ts 4-metilbenzolszulfonil (tozil)

4 4 Tartalomjegyzék 1.Bevezetés, célkitűzés Irodalmi összefoglalás Karbolinvázas vegyületek Tetrahidro-β-karbolinok előállítása Bischler-apieralski reakció Pictet-Spengler reakció Az 1-es szénatomon helyettesített tetrahidro-β-karbolinok enantioszelektív szintézise β-karbolinok redukciója királis redukálószerekkel Enantioszelektív Pictet-Spengler reakciók Aszimmetrikus szintézisek a β-karbolinváz 1-es szénatomjának alkilezésével Saját munka Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin acilezése (1S)-(+)-10-kámforszulfonsav-kloriddal és benzolszulfonsav-kloriddal A 101 monoszulfonilezett vegyület redukciója Katalitikus hidrogénezés csontszenes palládium jelenlétében Katalitikus hidrogénezés Raney-nikkel katalizátor jelenlétében Redukció nátrium-bórhidriddel Redukció nátrium-triacetoxi-bórhidriddel A 100 vegyület redukciója Katalitikus hidrogénezés csontszenes palládium jelenlétében Redukció nátrium-bórhidriddel A 112 és 113 diasztereomerek deszulfonilezése Aszimmetrikus szintézis királis szulfoxidokkal Aszimmetrikus szintézis (S)-(-)-mentil-p-toluolszulfináttal Aszimmetrikus szintézis (S)-(-)-mentil-1-naftalinszulfináttal Aszimmetrikus szintézisek királis karbonsavszármazékokkal Aszimmetrikus szintézis (S)-(-)-kamfanil-kloriddal Aszimmetrikus szintézis L-borkősavszármazékokkal Aszimmetrikus szintézis természetes aminosavszármazékokkal Aszimmetrikus szintézis egyéb királis karbonsavszármazékokkal...58

5 A 127a-d,g,i; 128a-d,g,i diasztereomerek szétválasztása PLC-vel és GC-vel Kísérleti rész Készülékek és módszerek Vegyületek A GC mérések adatai Összefoglalás Irodalomjegyzék Melléklet...78

6 6 1. Bevezetés, célkitűzés Számos indol-alkaloid tartalmaz egyszerű β-karbolinvázat. Ezek közül több optikailag aktív formában található meg a természetben. Ilyen például az (1R)-tetrahidroharmin (1), amely egy hallucinogén hatású növény (Banisteria caapi) mellékalkaloidja 1. Ilyen típusú vegyületek nemcsak növényekben, hanem állatokban is előfordulnak. A szintén biológiailag aktív (1S)-tripargint (2) egy Afrikában élő békából (Kassinea senegalensis) izolálták 2. 3 C 1 C Másrészt az egyes szénatomon helyettesített királis β-karbolinok fontos intermedierjei lehetnek bonyolultabb szerkezetű indolvázat tartalmazó alkaloidoknak. Tietze és munkatársai a 3 aldehidből négy lépésben jutottak el a hirszutinhoz (4), amely hatékony influenza A vírus agonista 3. Boc 3 Cbz C 4 3 CC C 3 Célunk egy új aszimmetrikus szintézis kidolgozása volt az egyes szénatomon szubsztituált tetrahidro-β-karbolin enantiomerek előállítására. Kiindulási modellvegyületnek a könnyen előállítható 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (5) választottuk, amelyből a megfelelő enantiomerekhez (6a, 6b) juthatunk. Tekintettel arra, hogy az 1-monoszubsztituált tetrahidro-β-karbolinok előállítása a legtöbb esetben a megfelelő 3,4-dihidroszármazék redukciójával történik, tervbe vettük e redukció

7 7 sztereoszelektivitásának tanulmányozását azokra az esetekre, amikor a molekula valamilyen királis oldallánccal helyettesített. 1. acilezés királis szulfon-szulfin- ill. karbonsavszármazékkal + 2. redukció 3. királis segédcsoport eltávolítása 5 C 3 6a C 3 6b C 3 Terveink szerint a modellvegyület (5) indol nitrogénjét királis savszármazékkal [pl. a könnyen hozzáférhető (1S)-(+)-10-kámforszulfonil-kloriddal (7)] acilezve optikailag aktív molekulához (8) jutunk. Ezt követően az 1,2-helyzetben lévő kettős kötést redukálva a segédkiralitásként bevitt acilcsoport hatására várhatóan különböző arányú diasztereomerpár (9, 10) keletkezik. A 9, 10 vegyületek kromatográfiás módszerekkel feltehetően szétválaszthatóak, mennyiségük információt ad a reakció sztereoszelektivitására. A diasztereomerekről eltávolítva a királis acilcsoportot az (S)- (6a) és az (R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin (6b) enantiomerek különböző arányú keverékét állíthatjuk elő. S 2 Cl 5 C S 2 8 C 3 Cam 9 C a C 3 Cam 10 C 3 6b C 3

8 8 2. Irodalmi összefoglalás 2.1. Karbolinvázas vegyületek A karbolinok két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek, amelyekben a három gyűrű lineárisan kapcsolódik. Az indol és a piridin kondenzált származékai, vagy a karbazol azoszármazékaiként is levezethetők. A piridingyűrű anellálásmódja szerint négyféle karbolin lehetséges 4. Ezek ismert vegyületek, amelyeket görögbetűs jelzéssel különböztetnek meg egymástól; a betűjelzés a piridingyűrű nitrogénatomjának a pirrolgyűrű nitrogénatomjához viszonyított helyzetére utal α-karbolin β-karbolin γ-karbolin δ-karbolin Ezek közül a legjelentősebb a β-karbolin, mert ennek váza több értékes alkaloidban megtalálható Tetrahidro-β-karbolinok előállítása Bischler-apieralski reakció β-karbolinok és izokinolinok előállítására két klasszikus gyűrűzárási módszer ismert, amelyeket a 20. század elején fedeztek fel. A Bischler-apieralski és a Pictet-Spengler reakcót

9 9 eleinte kizárólag tetrahidro-izokinolinok szintézisére használták, majd később kibővítették tetrahidro-β-karbolinok előállítására is ban Bischler és apieralski számolt be arról, hogy β-feniletilamidokat (11) foszfor(v)-oxiddal reagáltatva 3,4-dihidro-izokinolinok (12) keletkeznek 6. R P R=alkil-, vagy arilcsoport 12 R Később Späth és Lederer analóg módon triptamidokból dihidro-β-karbolinokat állítottak elő 7. Példaként említhető az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) szintézise b -acetil-triptaminból (13) 8. C 3 13 PCl 3 5 C 3 A 3,4-dihidro-izokinolinok és a 3,4-dihidro-β-karbolinok könnyen átalakíthatóak a megfelelő tetrahidroszármazékokká az imin kettős kötés redukciójával. A hagyományos Bischler-apieralski reakciót erélyes körülmények között végzik: az amidot foszforoxi-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, vagy foszfor(v)-oxiddal reagáltatják általában magas hőmérsékleten. Az utóbbi években azonban más reagensekkel, enyhe körülmények között végbemenő reakciókat is kidolgoztak Pictet-Spengler reakció A Pictet-Spengler reakció a legismertebb szintetikus módszer tetrahidro-izokinolinok és 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinok közvetlen előállítására. Ezt a reakciót Amé Pictet és Theodor Spengler fedezte fel 1911-ben, amikor β-feniletilamint (14) reagáltattak formaldehiddimetilacetállal (15) savas közegben 10.

10 10 C C 2 C Eredetileg ily módon csak tetrahidro-izokinolinokat állítottak elő ban azonban Tatsui triptaminból (17) acetaldehiddel szintén protonkatalizálta reakcióban 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-βkarbolinhoz jutott 11. C 3 C C 3 A Pictet-Spengler reakció jelenleg elfogadott mechanizmusát az alábbi reakcióegyenlet foglalja össze: RC R 19 R R=alkil, vagy arilcsoport - 20 R 21 R A protonált Schiff-bázis (18) triptaminból (17) és aldehidből keletkezik, amely gyűrűzárással a 20 intermedierré alakulhat. Ezt követő protonvesztéssel a megfelelő tetrahidro-βkarbolinszármazékot (21) kapjuk. Intermedierként a 19 spiroindolenin is képződik, amely egyensúlyi folyamatban átalakulhat a 20 kationná a protonált Schiff-bázison keresztül. Ezt elméleti számítások 12 és kísérleti eredmények 13 is igazolták.

11 11 A Pictet-Spengler reakció jelentősége, hogy számos triptaminszármazék reagál aldehidekkel. Ez lehetőséget ad különféle β-karbolin vegyületek szintézisére és aszimmetrikus szintézisére is. Fontos megemlíteni, hogy a növényekben enzimkatalizálta Pictet-Spengler reakcióval keletkezik a sztriktozidin (22), melyből bioszintézissel számos jól ismert alkaloid keletkezik [pl. a vindolin (23)] CC 22 C 2 Glu Me Me 23 Et Ac Me 2.3. Az 1-es szénatomon helyettesített tetrahidro-β-karbolinok enantioszelektív szintézise agy jelentőségük miatt egyszerű, enantiomertiszta β-karbolinszármazékok előállítására számos aszimmetrikus szintézis ismert az irodalomban. Az alábbiakban csak a témához szorosan kapcsolódó enantioszelektív szintézisek bemutatása történik, kiemelve az 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroβ-karbolin enantiomerek (6a, 6b) előállítását ,4-Dihidro-β-karbolinok redukciója királis redukálószerekkel A C= kettős kötés aszimmetrikus redukciója fontos eljárás enantiomertiszta aminok előállítására, beleértve az optikailag aktív alkaloidokat is 16. a, Redukció királis bórhidridekkel Ismeretes, hogy iminek komplex fém-hidridekkel aminokká redukálhatók. Királis bórhidridek előállításának ötletét Gribble megfigyelése adta, melynek során 1 ekvivalens nátriumbórhidridből (24) és 3,25 ekvivalens ecetsavból nátrium-triacetoxi-bórhidridet [ab(ac) 3 ] állított elő 17. Ezzel analóg módon Yamada és munkatársai nitrogénen védett természetes aminosavakból királis bórhidrideket szintetizáltak 18.

12 12 TF ab C CR 25a-d ab C CR 26a-d 3 Az ily módon előállított redukálószereket a 3,4-dihidro-papaverinen (27) vizsgálták. A reakcióban keletkezett norlaudanozinra (28) jó optikai tisztaságot (55-60% ee) kaptak a következő L-prolinszármazékok esetében: R: -C 2 Ph (26a), -C 3 (26b), -Ph (26c), --t-bu (26d). 3 C 3 C 3 C 1. red., 26a-d 2. Cl, 55-60% ee C 3 3 C.Cl C C 3 C 3 Ezek közül a 26a vegyületet jó termeléssel izolálták, és megállapították, hogy különféle oldószerekben jól oldódik. Ez utóbbi lehetővé tette az oldószerhatás vizsgálatát. Az optimalizálás során a legjobb eredményt (S)-norlaudanozinra nézve halogénezett szénhidrogénekben (diklórmetán, 71% ee; 1,1-diklóretán, 70% ee) kapták. A már kidolgozott módszerrel több gyűrűs imin redukcióját vizsgálták, többek között az 1- metil-3,4-dihidro-β-karbolinét (5) is. Az (S)-tetrahidroharmánt (6a) 85%-os termeléssel és 79%-os enantiomerfelesleggel állították elő. 5 C 3 26a/C 2 Cl 2 79% ee 6a C 3

13 13 Analóg redukálószereket használt ajipour és munkatársa gyűrűs iminek aszimmetrikus redukciójára 19. A királis bórhidrideket (30a-c), az előzőhöz hasonló módon nátrium-bórhidridből (24) és ftaloilcsoporttal védett aminosavakból (29a-c) állították elő. C TF ab Ar R 1 29a-c ab Ar: ftálimidoil; R 1 : a, izobutil; b, metil; c, benzil Ar C 30a-c R 1 3 Ezek közül az L-leucinszármazék (30a) bizonyult a legjobbnak tetrahidrofurán oldószerben. Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) redukcióját a 30a vegyülettel elvégezték tetrahidrofuránban cink-klorid jelenlétében, végül oldószer nélkül alumínium-oxidon mozsárban dörzsölve. Az eredményeket az alábbi reakcióegyenlet foglalja össze: 30a/TF T=78%; 71% ee 5 C 3 30a/TF, ZnCl 2 T=70%; 79% ee 30a/Al 2 3 T=90%; 98% ee 6a C 3 Eltérően az eddigi redukálószerektől, gyengébb eredményeket értek el 31 dialkoxiboránnal 16, 20. A vizsgált iminekből kapott termékek 12-73%-os enantiomerfelesleggel keletkeztek. Az 1-metil- 3,4-dihidro-β-karbolinból (5) kitűnő termeléssel, de mindössze csak 42%-os enantiomerfelesleggel állították elő az (R)-tetrahidroharmánt (6b). 5 C 3 3 C 31, -78 o C T=98%, 42% ee B 6b C C C 3 C 3 C 3 C 3

14 14 b, Redukció királis katalizátorok jelenlétében Királis katalizátorokat gyakran használnak aszimmetrikus szintézisekben. asználatuk azért előnyös, mert más módszerekkel ellentétben nincs szükség sztöchiometrikus mennyiségű királis reagensre, vagy segédcsoportra. Iminek enantioszelektív redukciójára királis ruténium katalizátort írtak le Uematsu és munkatársai 21. A katalizátort (32) in situ állították elő, és izolálás nélkül alkalmazták. Az 1-metil- 3,4-dihidro-β-karbolin (5) redukciója 32 vegyület jelenlétében kitűnő termeléssel és enantiomerfelesleggel vezetett az (R)-tetrahidroharmánhoz (6b). Az alábbi reakcióegyenletből látható, hogy az imin és a katalizátor aránya csak kismértékben befolyásolta a termelést és a szelektivitást. 5 C 3 C-Et 3 DMF 5/32=200 T=86%, 97% ee 5/32=1000 T=89%, 93% ee 6b C 3 S 2 ptol Ph Ar Ru Cl Ph 2 32 Ar: η 6 arén=p-cimol Gyűrűs iminek aszimmetrikus hidrogénezésére szintén in situ előállítható irídium katalizátort is leírtak 22. A katalizátor szintéziséhez klór(1,5-ciklooktadién)irídium (I) dimert ([Ir(CD)Cl] 2 ) (33) és királis difoszfánligandumokat [(2S,4S)-BCMP; (S)-BIAP] használtak. Cy 2 P DC Ir Cl Cl 33 Ir CD CD PPh 2 PPh 2 PPh 2 Ct-Bu (2S,4S)-BCMP (S)-BIAP Az eredményeket és a reakcióban résztvevő anyagok arányát az alábbi reakcióegyenlet és táblázat foglalja össze. Ebből látható, hogy a legjobb enantiomerfelesleget [82% ee az S-izomerre

15 15 (6a) nézve] (S)-BIAP ligandummal, 3,4,5,6-tetrafluorftálimid jelenlétében, mezitilén-diklórmetánmetanol oldószer elegyben érték el (1. Táblázat, 6. sor). 33/ligandum/adalék/5 = 1/2,4/4/200 5 C atm 2 6a C 3 1. Táblázat. Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin aszimmetrikus redukciója irídium difoszfin jelenlétében. Sor Ligandum Adalék ldószer t ( o C) Konverzió (%) ee (%) 1. (2S,4S )-BCMP Bu 4 I Ph-Me (R ) 2. (2S,4S )-BCMP BiI 3 Ph-Me (R ) 3. (2S,4S )-BCMP ftálimid PhC 3 -Me (S ) 4. (S )-BIAP - PhC 3 -Me (S ) 5. (S )-BIAP ftálimid mezitilén-c 2 Cl 2 -Me (S ) 6. (S )-BIAP 3,4,5,6-tetrafluorftálimid mezitilén-c 2 Cl 2 -Me (S ) Enantioszelektív Pictet-Spengler reakciók A tetrahidro-β-karbolinok szintézisében fontos szerepe van a Pictet-Spengler reakciónak. Ennek aszimmetrikus megközelítését több kutatócsoport tanulmányozta. A kiindulási anyag általában tartalmazza a királis segédcsoportot, amelyet a gyűrűzárás után távolítanak el. A reakció sztereoszelektivitását befolyásoló szubsztituensek a triptaminvázon különböző pozíciókban helyezhetők el.

16 16 benzil pozíció triptofánszármazékok R imínium nitrogén indol nitrogén Benzil-helyzetben a királis csoport kapcsolódhat szénatomon vagy heteroatomon keresztül. Az előbbi esetben a triptaminszármazékok Pictet-Spengler reakciójára kevés példa ismert 23. Ilyen típusú diasztereoszelektív reakciót Maryanoff és munkatársai írtak le 35 harmicinvázas vegyületre 24. Ph ab 4, MeS 3 Ph 34 TF, Et T=98%, 84% de 35 A benzil-pozícióban, heteroatomon keresztül kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó triptaminszármazékok könnyen bomlanak 25, ezért ezeket nem használják gyűrűzárási reakcióban. A triptofán és származékainak reakciója aldehidekkel szintén jól ismert reakció 5. Triptofánészterek diasztereoszelektív reakciójával β-karboxi-tetrahidro-β-karbolinokat (36) állítottak elő. Az így kapott vegyületek egyes optikailag aktív természetes anyagok szintézisében jól használhatóak voltak 26, a szubsztituálatlan triptaminból (17) levezethető β-karbolinokat (38) azonban csak több lépésben, erélyes körülmények között tudták előállítani belőlük 27 : CMe a-c d, e Bn 36 R 37 R 38 a, 3 /Me; b, BnBr, ac 3, Et; c, PCl 3, DMF; d, ab 4, Et, Py; e, 2, Pd() 2 /C, Et C R

17 17 Indol-nitrogénen lévő királis csoport kevésbé használatos aszimmetrikus szintézisekben. Ennek az a magyarázata, hogy az elektronszívó csoport csökkenti a pirrolgyűrű elektronsűrűségét, ezért a ciklizáció esélyét is 28. Elektronküldő csoport pozitív hatással van a gyűrűzárásra, de bevitele a molekulába és eltávolítása nehéz 29. Leggyakrabban az b -nitrogénatomon helyettesített triptaminszármazékokat használták sztereoszelektív szintézisekben. akagawa és munkatársai a triptamin nitrogénatomján királis segédcsoportként a könnyen eltávolítható α-metilbenzil csoportot használták 30. Az aszimmetrikus Pictet-Spengler reakció kiindulási anyagát (43) három lépésben állították elő. Az indolt (39) éteres közegben oxalilkloriddal a hármas szénatomon acilezték. Az így kapott intermediert (40) (S)-(-)-α-metilbenzilaminnal (41) reagáltatva b -(S)-(-)-α-metilbenzil-indol-3-glioxalil-amid (42) keletkezett, amelyet alumínium-hidriddel redukáltak. 2 C 3 39 (CCl) 2 éter 40 Cl 41 Ph T=77% LiAl 4, AlCl 3 42 Ph C 3 TF,T=62% 43 C 3 Ph A 43 szekunder amint különböző oldószerekben, Brønsted- és Lewis-savak jelenlétében benzaldehiddel reagáltatták. A legjobb eredményt (72% de) benzolban forralva 0,5 ekvivales trifluorecetsav katalizátor jelenlétében érték el. Ilyen körülmények között a reakció más aromás- és alifás aldehidekkel kevésbé volt szelektív. Az acetaldehiddel előállított diasztereomerpár (44b, 45b) mindössze 18%-os diasztereomerfelesleggel keletkezett.

18 18 43 C 3 Ph R=Ph, T=71%, 44a:45a=86:14 R=Me, T=93%, 44b:45b=59:41 RC, C 6 6 TFA, 24h 44a,b + 45a,b R C 3 Ph C 3 Ph a diasztereomerek kromatográfiával szétválaszthatóak R A királis csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolították el. Így a 44b vegyületből (a 44b és a 45b diasztereomerek szétválasztása után) az enantiomertiszta (S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolint (6a) állították elő. 2, Pd() 2 /C C 3 AcEt, T=63% 44b C 3 Ph 6a C 3 Ugyanez a kutatócsoport az előzőhöz hasonlóan a nagyobb térkitöltésű (R)-α-naftiletilcsoportot tartalmazó triptaminszármazékot (46) is előállította C 3 Vizsgálták a 46 vegyület reakcióját különböző körülmények között aromás- és alifás aldehidekkel. A sztereoszelektivitást tekintve a legjobb eredményt itt is benzaldehiddel érték el. A felhasznált aldehidek közül acetaldehiddel kapták a legkisebb diasztereomerfelesleget.

19 19 46 RC, C 6 6 TFA, reflux 47a,b R C 3 + C 3 aph 48a,b R aph R=Ph, T=40%, 47a:48a=93:7 R=Me, T=33%, 47b:48b=70:30 Az előzővel összehasonlítva ezt a szintézist, a nagyobb térkitöltésű királis csoport javított a diasztereomerfeleslegen, viszont a jelentős termelés csökkenés mellett a segédkiralitásként alkalmazott csoport eltávolításánál 49 várt termék mellett nagyobb mennyiségben 50 felnyílt gyűrűs vegyület is keletkezett. 47a:48a (93:7) 2, Pd() 2 /C AcEt 49 Ph T=14% + 50 T=32% Ph 2 A következő aszimmetrikus szintézis ötletét az a megfigyelés adta, hogy a triptaminmetilkarbamát (51) Lewis-savak jelenlétében enyhe körülmények között aldehidekkel reakcióba lép C 2 C 3 RC TMSCl 52 R C 2 C 3 Comins és munkatársai sikeresen alkalmazták enantioszelektív Pictet-Spengler reakcióban a 3,4-dimetoxi-feniletilaminból (53) és (-)-8-fenilmentil-kloroformátból (54) keletkező királis karbamátot (55) 33.

20 20 3 C Cl C 3 3 C C 3 3 C C 54 3 C C 55 3 Ph 3 C Ph C 3 Ennek mintájára triptaminból (17) is előállítottak analóg vegyületeket (56a-d), melyek alkalmasak β-karbolinok aszimmetrikus szintézisére 34. C 3 C 3 R 1 R 2 C TMSCl C 2 Cl 2 R 1 R 2 56a-d 3 C X C 3 57a-e 3 C X C 3 2. Táblázat. Királis karbamátok reakciója aldehidekkel. Sor Szubsztrát R 1 X R 2 r.i. (h) t ( o C) Termék T (%) de (%) 1. 56a i -Pr a 86 7* 2. 56b Ph i -Pr b (S ) 3. 56c TBS Ph i -Pr c (S ) 4. 56d Bn Ph i -Pr d (S ) 5. 56b Ph Me e 86 22* *- az abszolút konfigurációt nem határozták meg A Pictet-Spengler ciklizálást elsősorban izobutiraldehiddel vizsgálták. A fenti táblázatból látható, hogy a (-)-mentilcsoportot (X=) (-)-8-fenilmentilcsoportra (X=Ph) cserélve a keletkező diasztereomerek arányában nagy változás történt. Az indol nitrogénen védett származékokkal (56c,d) alacsonyabb hőmérsékleten is elvégezték a reakciót. Így viszont a diasztereoszelektivitás növekedésével a reakcióidő is megnőtt (2. Táblázat, 4. sor). A reakciót optimalizált körülmények között acetaldehiddel is elvégezték. Ugyan jó termeléssel keletkezett 57e vegyület, de a diasztereoszelektivitás kicsinek bizonyult (2. Táblázat, 5. sor). A szerzők a királis mentilcsoport eltávolításával nem foglalkoztak, viszont a módszer alkalmas lehet enantiomertiszta β-karbolinok előállítására.

21 21 Királis szulfoxidokat tartalmazó triptaminszármazékok szintén jól alkalmazhatóak enantioszelektív Pictet-Spengler reakciókban. Koomen és munkatársai a kereskedelemben kapható Andersen-reagenssel [(S)-(-)-mentil-p-toluolszulfinát (59a)] állították elő 60 királis szulfoxidot BuLi TF, TMSCl 58 TMS TMS BuLi, TF 59a T=73% C 3 60 p-tol S p-tol S 3 C 59a C 3 Triptaminból (17) két ekvivalens butil-lítium hatására dianion keletkezett, amely Andersenreagenssel (59a) nem adta a várt b -p-tolilszulfinil-triptamint (60). Ezért volt szükséges a trimetilszilil (TMS) védőcsoport használatára. Így 60 vegyületet jó termeléssel és enantiomertisztán állították elő. A királis triptaminszármazékot (60) sav jelenlétében főleg alifás aldehidekkel reagáltatták diklórmetán-kloroform elegyében, -78ºC-on. Trifluorecetsavval katalizált reakcióban kisebb de-t értek el, mint kámforszulfonsav jelenlétében. Azonban a sztereoszelektivitásra ugyanolyan hatással volt a jobbraforgató kámforszulfonsav, mint a racém. Ebből következtettek arra, hogy a reakcióban az ellenion térkitöltésének van fontos szerepe. 60 Ar S C 3 C, CSA C 2 Cl 2, CCl 3 S T=51% 61 C 3 Ar Ar: p-tol A p-tolilszulfinilcsoportot 2%-os sósavoldattal távolították el, 0ºC-on. Ezzel a módszerrel az 1- szubsztituált tetrahidro-β-karbolinokat 98% feletti S-enantiomerfelesleggel állították elő.

22 22 S 61 C 3 Ar Cl(oldat), Et T=98%, >98% ee Ar: p-tol 6a C 3 Albert Lee és munkatársai az izokinolinvázas (R)-(+)-karnegin (62) és (R)-(+)- tetrahidroharmán (6b) totálszintézisében királis, arilcsoportot tartalmazó etinil-szulfoxidokat (65a, b) használtak C 3 C 62 C 3 C 3 A királis szulfoxidokat (65a,b) Andersen-reagensből (59a), illetve (S)-(-)-mentil-o-nitrobenzolszulfinátból (59b) 37 állították elő a következő reakciók szerint. C 3 Ar S 3 C C 3 ( 3 C) 3 Si MgBr 63 ( 3 C) 3 Si S Ar 64a,b hidr. szilikagél C 65a,b S Ar 59a,b a, Ar: p-me-c 6 4 b, Ar: o- 2 -C 6 4 Az optikailag aktív szulfinátokat (59a,b) trimetil-szilil-etinil-magnézium-bromiddal (63) reagáltatták, majd a kapott termékeket (64a,b) hidrolizálva jutottak el az (R)-(+)-etinil-p-tolilszulfoxidhoz (65a) és az (R)-(+)-etinil-o-nitrofenil szulfoxidhoz (65b). Az aszimmetrikus szintézis első lépése a triptamin (17) Michael-addíciója volt az acetilénkötést tartalmazó szulfoxidra (65a,b). Az addíció több oldószerben is könnyen végbement. A β-amino-vinilszulfoxidok (66a,b) izolálás nélkül, savkatalizálta reakcióban a megfelelő β- karbolinvázas vegyületté (67a,b; 68a,b) alakultak.

23 a,b C 3 66a,b Ar S Ts -30 o C 67a,b Ar + S 68a,b Ar S 67a:68a = 7:3, T=91% 67b:68b = 8:2, T=93% a, Ar: p-me-c 6 4 b, Ar: o- 2 -C 6 4 A szelektivitás a vizsgált körülmények között p-toluolszulfonsav jelenlétében volt a legnagyobb, -30ºC-on. Az (R)-(+)-tetrahidroharmán (6b) szintéziséhez a 67b, 68b diasztereomereket oszlopkromatográfiásan szétválasztották, majd a major izomert (67b) Raneynikkellel deszulfoxilezték. 67b Ar S R-i Me 6b C 3 Ar: o- 2 -C 6 4 A Pictet-Spengler reakciók általában savkatalízist igényelnek. Ezek Brønsted- és Lewissavak egyaránt lehetnek. A Yamada és munkatársai által kidolgozott aszimmetrikus Pictet- Spengler reakció azért érdekes, mert királis Lewis-savakat használtak (2-itroetil)-indolból (69) -oxidokat (71a-c) állítottak elő, amelyek Lewis-savakkal erős donor-akceptor kölcsönhatásba lépnek.

24 24 Zn, TF RC a-c R Az -oxidok (71a-c) gyűrűzárási reakcióját királis ligandumokat tartalmazó bórvegyületek jelenlétében végezték. Az 1-fenilszármazékra (73a) jó eredményt értek el (+)-diizopino-kamfenilklórboránnal [(+)-Ipc 2 BCl, (74)] diklórmetánban, -98ºC-on. Ilyen alacsony hőmérsékleten a termelés kicsi, és a reakcióidő is hosszú volt (3. Táblázat, 1. sor). Magasabb hőmérsékleten, -78ºCon a termelés javult, viszont az enantiomerfelesleg romlott (3. Táblázat, 2. sor). Az R=C 3 esetében jó termeléssel, de szerény enantiomerfelesleggel keletkezett 73c vegyület (3. Táblázat, 3. sor). 71a,b R C 2 Cl R Ipc 2 B Cl C 3 73a-c R 2 BCl = (+)-Ipc 2 BCl Táblázat. Királis bórvegyületek jelenlétében végzett aszimmetrikus Pictet-Spengler reakciók. Sor R Szubsztrát ldószer Katalizátor t ( o C) r.i. (h) Termék T (%) ee (%) 1. Ph 71a C 2 Cl a (S ) 2. Ph 71a C 2 Cl a (S ) 3. Me 71b C 2 Cl b (S ) 4. p -Me-C c C 2 Cl 2 75 r.t c (S ) 5. Me 71b C 2 Cl 2 75 r.t b (R ) A megvizsgált királis katalizátorok közül érdemes még kiemelni 75 bórvegyületet, melynek szintézisét Yamamoto és munkatársai írták le 39.

25 25 B 75 71b,c R 75 C 2 Cl 2 73b,c R A vizsgált -oxidok közül 75 katalizátor a p-metoxifenil csoportot tartalmazó vegyület esetében (73c) adta a legnagyobb enantiomerfelesleget (3. Táblázat, 4.sor). Az 1-metilszármazékot (73b) az előzőhöz hasonlóan jó termeléssel, de kis enantiomertisztasággal állították elő ezzel a módszerrel (3. Táblázat, 5.sor). A szintézis zárólépéseként 73c vegyületet katalitikus hidrogénezéssel alakították át a megfelelő tetrahidro-β-karbolinná (6a), amelyet a termék forgatóképességéből számítva mindössze 26%-os enantiomerfelesleggel kaptak. 2, Pd/C, Me T=93% 73b C 3 6a C 3 43% ee 26% ee Aszimmetrikus szintézisek a β-karbolinváz 1-es szénatomjának alkilezésével Az 1-es szénatomon helyettesített tetrahidro-β-karbolinok (77) előállíthatók nitrogénatomon védett tetrahidro-β-karbolinokból (76).

26 26 Pg alkilezés Pg (Pg) (Pg) R 76 Pg-megfelelõ védõcsoprt 77 Ennek mintájára az irodalomban olyan aszimmetrikus szintézisek ismertek, melyekben az b - atomon lévő védőcsoport egyben királis csoport is. Ezzel a módszerrel nagy optikai tisztaságú, többgyűrűs indol-alkaloidokat is előállított Meyers és munkatársa 40. A tetrahidro-β-karbolint (78) 79 izocianiddal reagáltatták, melynek során 80 királis formamidin keletkezett. 3 C + C C 3 Cu 2, PhC 3 reflux, T=70% t-bu 80 3 C C 3 t-bu Ezt követően az indol nitrogénjét klórmetil-metiléterrel megvédték, majd az 1-es szénatomot metiljodiddal alkilezve jutottak 81 vegyülethez C C 3 1. K, ClC 2 C 3 2. BuLi, C 3 I 3 C 81 C 3 3 C C 3 t-bu t-bu A királis segédcsoportot 81 vegyületről lúgos-, a metoximetilcsoportot pedig savas hidrolízissel távolították el. Az (S)-tetrahidroharmánt (6a) 52%-os össztermeléssel és kitűnő enantiomerfelesleggel állították elő.

27 27 3 C 81 C 3 3 C C Cl, majd bázis 98% ee 6a C 3 t-bu Adam és munkatársai izokinolinok és β-karbolinok aszimmetrikus szintézisében királis segédcsoportként használták az olcsó, kereskedelemben kapható 2,3,4,6-di--izopropilidén-2-keto- L-gulonsavat (82) 41. A tetrahidro-β-karbolint (78) a 82-es gulonsav származékkal acilezték. Az irodalomban a vegyesanhidrides módszert használták izobutilkloroformát (IBCF) segítségével, - metilmorfolin (MM) jelenlétében. C C 82 C 3 IBCF, MM C 2 Cl 2, T=78% 3 C C 3 3 C C 3 83 C 3 C 3 Az acilezett β-karbolin (83) indol nitrogénjét metil-jodiddal és klórmetil-etiléterrel is megvédték, majd az 1-es C-atomot különböző alkil-halogenidekkel (MeI, C 2 =CC 2 Br, PhC 2 Br, PhC 2 C 2 Br) alkilezték. Az alábbi reakcióegyenletben az 1-es C-atom metil-jodiddal végzett alkilezésének eredményei vannak feltüntetve. Ebben az esetben az alkilezés R szelektívnek bizonyult.

28 28 3 C 3 C C 3 C 3 83 C 3 C 3 a, b R C 3 84a,b C 3 C 3 (a) K, MeI v. EtC 2 Cl (b) t-buli, -78 o C, MeI 84a: R=C 3, T=51%, 82% de 84b: R=C 2 Et, T=40%, 36% de Utolsó lépésként a királis segédcsoport eltávolítását végezték el, amelynek hidrolízise a vártnál nehezebbnek bizonyult. Savas körülmények között nagyon kis hozammal kapták a várt terméket. Végül az 1,9-dimetil-tetrahidro-β-karbolint (85) erősen lúgos metanolos oldatban, 96 órás forralással sikerült kielégítő termeléssel előállítani. A vizsgálatok szerint az enantiomerfeleslegek és a diasztereomerfeleslegek jó egyezést mutattak. 3 C C 3 C 3 C 3 84a C 3 C 3 6M K/Me T=70% C 3 C 3 85 Az (S)-(-)-tetrahidroharmán (6a) totálszintézisét 1-benzil-3-(2-brómetil)-indolból (86) és (R)-fenilglicinolból (88) Yamato és munkatársai írták le 42. A β-karbolinváz 1-es szénatomját Grignard-vegyülettel alkilezték a molekulába korábban beépített királis csoport jelenlétében.

29 29 Br DMF, PCl 3 Br Ph 2 88 T=50% C Et, Et 2 Bn Bn Et 3, CCl 3, C 2 Cl 2 2. átkrist. Et-ból T=62%, 85% de Br Bn Ph Bn Ph 90 MeMgI, Et 2-78 o C Bn 91a + C 3 Ph Bn C 3 Ph 92b 91a 2, Pd() 2 /C Me, r.t. T=64% Bn 92 C 3 3 (f)/a TF, -78 o C T=75% 6b C 3 A szintézist 86 vegyület indol nitrogén melletti szénatomon történő Vilsmeier-aack formilezésével kezdték. Az így kapott intermediert (87) (R)-fenilglicinollal (88) reagáltatták, melynek során a 89 imínium só keletkezett. Az imínium sóból trietil-amin hatására a felírt négy gyűrűből álló vegyületet kapták 85%-os diasztereomerfelesleggel. A tiszta major izomerhez (90) etanolból történő átkristályosítással jutottak. A következő lépésben a diasztereomertiszta anyagot (90) metil-magnézium-jodiddal alkilezték. Így újabb két diasztereomer (91a, 91b) keletkezett 19:1 arányban, amelyeket oszlopkromatográfiával szétválasztottak. A szintézis utolsó lépésében a 91a vegyületről a királis segédcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a benzil-védőcsoportot pedig nátriummal, folyékony ammóniában távolították el, s kapták az egységes (1R)-metil-1,2,3,4- tetrahidro- β-karbolint (6b).

30 30 3. Saját munka Elsőként az aszimmetrikus szintézis modellvegyületéül választott 1-metil-3,4-dihidro-βkarbolint (5) állítottuk elő triptaminból (17) kiindulva, két lépésben. Az átkristályosítással tisztított légszáraz triptamint (17) ecetsavanhidridben feloldottuk és szobahőmérsékleten állni hagytuk. A reakcióelegyet egy nap elteltével feldolgozva az b -acetiltriptamint (13) tiszta, kristályos formában megkaptuk 7. 2 Ac 2 C A fentiek szerint előállított b -acetil-triptamint (13) xilolban, foszfor(v)-oxiddal reagáltatva, csak gyenge termeléssel kaptuk az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (5) 7. Ezért a gyűrűzárási reakciót foszforoxi-kloriddal is elvégeztük 8. Az irodalomban oldószerként használt benzolt toluollal helyettesítettük. Ez utóbbi módszerrel kapott nyersterméket diklórmetánból átkristályosítva 56%-os termeléssel állítottuk elő az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (5). C 3 P 2 5, xilol, reflux T=26% PCl 3, toluol 80 o C, T=56% 13 5 C Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin acilezése (1S)-(+)-10-kámforszulfonsav-kloriddal és benzolszulfonsav-kloriddal Az 1-es szénatomon helyettesített 3,4-dihidro-β-karbolinok indol nitrogénjének szulfonilezett származékai az irodalomban nem ismertek. Egyedül 95 vegyületet állították elő 3,4-dihidro-β-karbolinból (93) p-toluol-szulfonsavkloriddal (94) nátrium-hidrid bázis jelenlétében, -60ºC-on 43.

31 C S 2 Cl Ts 95 Az indol és az indolvázat tartalmazó vegyületek indol nitrogénjének szulfonilezése gyakran használt reakció. A szulfonilezéshez általában gyengébb bázisokat pl. trietil-amint, porított nátrium-hidroxidot használnak, de leírtak butillítium felhasználásával végzett reakciót is. ttoni és munkatársai a tetrahidro-β-karbolint (78) és az 1-etil-tetrahidro-βkarbolint (96) más-más bázisokkal, különböző körülmények között benzolszulfonsav-kloriddal (97) acilezték 44. Mindkét vegyület esetében a szekunder aminocsoport mellett az indol nitrogénatomján is történt acilezés. R PhS 2 Cl 97 Et 3, Et S 2 Ph R S 2 Ph 78: R= 96: R=Et 98: R= (T=90%) 99: R=Et (T=90%) Acilezési kísérleteinket (+)-kámforszulfonsav-kloriddal (7) a fenti irodalomban leírt szoros analógiák alapján kezdtük el. A reakciót trietil-aminnal, vízmentes etanolban forralva, porított nátrium-hidroxiddal diklórmetánban, illetve kálium-hidroxiddal acetonban 44 is elvégeztük. A feldolgozott reakcióelegyek egyikéből sem tudtunk egységes terméket kinyerni. A fentiekkel ellentétben több terméket is izoláltunk, amikor piridin bázist használtunk. A reakció piridinben szobahőmérsékleten igen gyorsan végbement. A reakcióelegy feldolgozása után preparatív vékonyréteg-kromatográfiával három terméket izoláltunk. Szerkezetükre egyértelmű választ MR spektrumaik adtak. A reakció termékei közül kettő, a 100 és a 101 β-karbolinszármazék vinilszulfonnak bizonyult. A 100 bisz-vegyület két kámforszulfonsav részt tartalmaz; ez a vegyület keletkezett főtermékként. A reakcióban a monoszulfonilezett β-karbolin (101) Z-izomerjét kaptuk meg, és a vegyületet ennek megfelelően ábrázoltuk. A két szulfonilezett terméken kívül kis mennyiségben izoláltuk a gyűrűfelnyílással képződő és acetilcsoportot tartalmazó -kámforszulfonil-triptamint (102).

32 32 S 2 Cl 5 C Py r.t. C 100 Cam Cam + T=46,6% C Cam C 3 Cam T=18,5% T=7,8% A reakcióban tehát nem a várt indol nitrogénatomon helyettesített β-karbolin-származék (8) keletkezett, hanem C-acilezés történt. A felnyílt gyűrűs szulfonamiddal (102) a továbbiakban nem foglalkoztunk. Részben hasonló eredményt kaptunk dimetilformamidban, nátrium-hidriddel. Ebben az esetben gyenge termeléssel csak a 101 monoszulfonilezett-származékot tudtuk kinyerni a reakcióelegyből a többi nem azonosított bomlástermék közül. S 2 Cl 5 C a, DMF, 0 o C T=22,3% 101 C Cam Mivel a (+)-kámforszulfonsav-kloriddal (7) főleg szénatomon acilezett termékeket kaptunk, a reakció érdekessége miatt annak kiterjeszthetőségét is megvizsgáltuk. Benzolszulfonsav-kloriddal (97) analóg körülmények között, piridinben 103a vinilszulfont és a β-karbolinváz C-gyűrűjében felnyílt szulfonamidot (104) kaptuk. A termelésekből látható, hogy itt nagyobb mennyiségben a nitrogénatomon helyettesített termék keletkezett.

33 33 5 C 3 97, Py r.t. 103a T=9,3% C + S 2 Ph 104 T=20% C 3 S 2 Ph Ugyanezt az acilezési reakciót nátrium-hidriddel, dimetilformamidban végezve egyedül 103a terméket izoláltuk meglehetősen gyenge hozammal. 5 C 3 + PhS 2 Cl 97 a, DMF, 0 o C T=7,5% 103a C S 2 Ph Benzolszulfonsav-kloriddal egyik esetben sem sikerült a 100 vegyülettel analóg biszszármazékot előállítanunk. A kapott termékeket minden esetben sok bomlástermék mellől izoláltuk kromatográfiás módszerekkel, és ez lehet az oka az alacsony termeléseknek. A piridines reakcióelegyben [mindkét acilezőszerrel (7, 97) végzett reakció esetében] vékonyréteg-kromatográfiával sikerült kimutatnunk egy-egy instabil anyag jelenlétét, melyek a szilikagélen könnyen a felnyílt gyűrűs vegyületekké (102, 104) bomlottak. Feltételezzük, hogy elsőként a 105 és a 106 C-gyűrű nitrogénatomján acilezett β-karbolinszármazékok keletkeztek, melyek a reakcióelegy feldolgozása során, illetve kromatográfiás körülmények között egy molekula víz felvételével alakultak át: R " 2 " R C 2 C 3 105: R=Cam 106: R=S 2 Ph 102: R=Cam 104: R=S 2 Ph asonló jelenséget már tapasztaltak analóg karbonsavamid-származékoknál (107a, 107b) is. A gyűrűfelnyílás vagy a reakcióelegy feldolgozásánál következett be spontán módon, vagy azt savval és utána bázissal kezelve váltották ki 45.

34 34 R 3 C C 2 R 3 C C 3 107a: R=C 3 108a: R=C 3 107b: R= 108b: R= Itt megemlítendő, hogy Röβler és munkatársai az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) szulfonilezésével előállították az alábbi -trifluormetilszulfonil- és -tozil-β-karbolinszármazékokat (109, 110) 46. A szerzők nem említették a β-karbolinváz C-gyűrűjének felnyílását, sem a szénatomon helyettesített termékek keletkezését. Ennek ellenére az általunk tapasztalt C-acilezés az enaminok ismert reakciója C 2 S 2 CF C 2 Ts Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) reakcióját benzolszulfonsav-kloriddal (97) butil-lítium bázis felhasználásával is vizsgáltuk. A reakció termékeként a 103a vegyülettel izomer imint (103b) kaptuk, melynek szerkezetét MR spektroszkópiával bizonyítottuk. 97, BuLi 5 C 3-78 o C, TF 103b T=10,2% S 2 Ph 103a S 2 Ph Az MR spektrumot deuterált-kloroformban vettük fel, melyben csak az imin (103b) forma létezett. Az oldatot bepároltuk, majd DMS-d 6 -ban újra megismételtük a mérést. Ekkor az imin (103b) és az enamin (103a) forma egyaránt kimutatható volt. Az iminnel (103b) egyensúlyban lévő enamin (103a) E/Z konfigurációját nem sikerült meghatároznunk. Ezen vegyületek imin-enamin egyensúlyát úgy is igazoltuk, hogy a piridinben előállított 103a enamint feloldottuk DMS-d 6 -ban és pár csepp 70%-os perklórsav oldatot adtunk hozzá. A

35 35 reakciót MR csőben végeztük. A perklórsav hatására az egyensúly teljes mértékben az imin forma (103b) felé tolódott el, természetesen imíniumsó képződése közben. A célul kitűzött 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin enantiomerek (6a, 6b) aszimmetrikus szintézisét a 100 és a 101 vegyületekből is folytathatjuk oly módon, hogy az enamin kettős kötést redukáljuk, majd az így keletkező diasztereomerekről eltávolítjuk a kámforszulfonil csoportot. Az eredeti elképzelésen ez annyit változtat, hogy a deszulfonilezési reakcióban nitrogén-kén kötés helyett szén-kén kötést kell hasítani A 101 monoszulfonilezett vegyület redukciója A 101 vegyület redukcióját katalitikus hidrogénezéssel, nátrium-bórhidriddel és nátriumtriacetoxi-bórhidriddel vizsgáltuk Katalitikus hidrogénezés csontszenes palládium jelenlétében A katalitikus hidrogénezés dimetilformamidban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében nem játszódott le. Az oldatot pár csepp telített sósavas etanollal megsavanyítva azonban a kívánt reakció 111 imíniumsón keresztül végbement. 101 Cam Cl/Et DMF 111 Cl Cam 2, Pd/C DMF, T=39% 112 Cam Cam A hidrogénezés eredményeként közel 1:1 arányban keletkezett a diasztereomerpár (112, 113). Ennek bizonyítéka a diasztereomer keverékről felvett MR-spektrum, melyben a kámforszulfonil részben lévő izopropilidén-csoport két metiljele kb. 1 ppm eltolódásnál megkettőződött közel azonos jelintenzitással.

36 Katalitikus hidrogénezés Raney-nikkel katalizátor jelenlétében A 101 vegyület hidrogénezése Raney-nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson nem játszódott le. A reakciót megismételtük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet egy napig szobahőmérsékleten 20 atm nyomás alatt, majd még két napig 60-70ºCon, szintén 20 atm nyomáson hidrogéneztük. Ilyen körülmények között a kívánt kettős kötés redukciója mellett deszulfonileződés is történt. A reakció többi azonosítatlan terméke közül 39%-os termeléssel izoláltuk az 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolint (6). Forgatóképességét ([α] 23 D = +2,18º) ugyanolyan oldószerben mérve összehasonlítottuk az irodalomból ismert tiszta enantiomerével (6b:[α] 21 D = +53º) 36. Ebből látható, hogy a kapott termék gyakorlatilag racém. 2, R-i, DMF 20 atm, T=39% Cam C 3 A fenti reakció első lépésében feltehetően a kámforszulfonil-csoport hasadt le. Az intermedierként keletkező 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) ilyen körülmények között könnyedén a tetrahidroszármazékká (6) redukálódott. Ezt igazolja az a megfigyelés is, hogy 112 és 113 diasztereomerek redukciója Raney-nikkel jelenlétében nem vezetett az 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinhoz. Itt a reakció termékeként 114 alkoholt kaptuk. A Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel a szulfonilcsoport az sp 2 hibridállapotú szénatomról eltávolítható volt, míg a telített szénatomról nem. 2, R-i, DMF 20 atm, T=43% 112, 113 (1:1) S S 2

37 Redukció nátrium-bórhidriddel A nátrium-bórhidrides redukciót diklórmetán-metanol elegyében végeztük, inert atmoszféra alatt. A reakcióelegyből két terméket izoláltunk (114, 115). A nagyobb hozammal kapott 114 vegyület keletkezésekor a kiindulási anyag (101) két funkciós csoportján történt változás. Az enamin kettős kötés és a karbonilcsoport egyaránt redukálódott. A ketocsoport redukciója feltehetően gyorsabban ment végbe, mint a kettős kötésé. Mivel azonban az MR spektrumok értékelése során úgy látszott, hogy itt sem történt szelektivitás, számunkra ez a módszer nem bizonyult alkalmasnak további vizsgálatokra. 101 ab4 C 2 Cl 2, Me S S S 2 T=41,7% T=11,4% Redukció nátrium-triacetoxi-bórhidriddel Az irodalomból ismert, hogy a nátrium-triacetoxi-bórhidrid [ab(ac) 3 ] oxovegyületeket nem redukál 17. Ezt a redukálószert in situ állítottuk elő benzolban elszuszpendált nátriumbórhidridből és ecetsavból. Ezzel a módszerrel 101 vinil-szulfonból 57,7%-os termeléssel kaptuk a már katalitikus hidrogénezéssel előállított diasztereomerpárt (112, 113). Az így keletkezett diasztereomerek aránya szintén közel 1:1 arányú volt A 100 vegyület redukciója A kámforszulfonil-csoporttal kétszeresen szubsztituált vegyület (100) redukcióját katalitikus hidrogénezéssel, illetve nátrium-bórhidriddel vizsgáltuk. A két redukciós módszer egyikével sem sikerült az enamin C=C kettős kötést telíteni.

38 Katalitikus hidrogénezés csontszenes palládium jelenlétében A kétszeresen helyettesített bisz-szulfonilezett β-karbolinszármazék (100) savas közegben, Pd/C katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz hatására részlegesen deszulfonileződött. A kapott termék a már ismert monoszubsztitált vegyület (101) volt, amelynek a további redukciója ugyanabban a reakcióelegyben nem játszódott le. Feltételezzük, hogy a katalizátor mérgezését a lehasadó kámforszulfonil-csoport okozta. 100 Cam C Cam Cl/Et DMF Cam 116 Cl Cam 2, Pd/C DMF T=58% 101 C Cam Redukció nátrium-bórhidriddel A nátrium-bórhidrides redukciót diklórmetán-metanol és pár csepp perklórsavval megsavanyított diklórmetán-metanol oldószer elegyekben végeztük el. Mindkét esetben ugyanazt a diolt (117) kaptuk. Tehát sem az enamin szén-szén, sem az imíniumsó szén-nitrogén kettős kötése nem redukálódott. Ennek oka az lehetett, hogy az említett kettős kötések térbeli megközelítése gátolt. Cam 100 C Cam C 2 Cl 2, Me Cl 4 ab 4 C 2 Cl 2, Me 2 S S 2 Cam 116 Cl 4 Cam 117

39 39 A redukciós módszerek közül, amely két diasztereomer keverékéhez vezetett, egyik sem volt sztereoszelektív. Az (R)- és az (S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin enantiomerekhez (6a, 6b) ezért csak úgy juthatunk el, ha 112 és 113 diasztereomereket szétválasztjuk, majd a deszulfonilezést mindkét izomeren külön-külön elvégezzük. (Meg kell azonban jegyezni, hogy elsődleges célunk nagyobb aszimmetrikus indukciót eredményező szintézis kidolgozása volt.) A 112, 113 vegyületek szétválasztását vékonyréteg-kromatográfiával különböző oldószerekben, illetve oldószer keverékekben vizsgáltuk. A megvizsgált rendszerek közül a kloroform-metanol 7:3 arányú elegye alkalmas volt a diasztereomerek preparatív vékonyréteg-kromatográfiás szétválasztására, mely elválasztást eredményesen elvégeztük és így egységes diaszetreomerekhez (112, 113) jutottunk A 112 és 113 diasztereomerek deszulfonilezése A kámforszulfonil-csoport eltávolítására végzett kísérleteket a két diasztereomer (112, 113) keverékén vizsgáltuk. Az irodalomban leírt deszulfonilezési eljárások 48 nagy részét kipróbáltuk [6%-os nátrium amalgámmal metanolban; fém nátriummal etanolban; alumínium amalgámmal tetrahidrofuránban; magnézium forgáccsal metanolban forralva; magnézium porral, higany(ii)- klorid jelenlétében etanol, és tetrahidrofurán oldószer elegyében; cinkkel ecetsavban; nátriumbórhidriddel tetrakisz-(trifenilfoszfin) palládium (0) jelenlétében izopropanol, tetrahidrofurán oldószer elegyben; Raney-nikkellel, 24 atm hidrogén nyomáson; tributil-ónhidriddel benzolban; nikkel(ii)-kloridból nátrium-bórhidriddel közvetlenül előállított nikkel-boriddal (i 2 B)]. A kipróbált reakciók egyike sem vezetett el a kívánt termékhez. Egyedül terc-amil-alkoholból (1,1- dimetilpropán-1-ol), nikkel(ii)-acetátból és nátrium-hidridből tetrahidrofurán oldószerben készült ICRA-komplexszel 49 értünk el egy olyan eredményt, amikor a reakcióelegyből mindössze vékonyréteg-kromatográfiával tudtuk kimutatni az 1-metil-tetrahidro-β-karbolint. A reakcióidő növelése azonban csak a bomlástermékek keletkezéséhez vezetett. A szétválasztott diasztereomerek (112, 113) 1-es helyzetű szénatomjának konfigurációját szintetikus úton így nem tudtuk meghatározni, mivel a deszulfonilezési kísérletek sikertelenek voltak. Szerkezetüket vibrációs cirkuláris dikroizmus spektroszkópiával határoztuk meg oly módon, hogy a diasztereomerekről felvett spektrumokat összehasonlítottuk a 46%-os enantiomerfeleslegű (R)-, illetve az 52%-os enantiomerfeleslegű (S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinok (ezek az anyagok a későbbi szintézisek eredményei) VCD spektrumaival. Az egyértelmű hozzárendelést mind a négy spektrumban az 1621 cm -1 hullámszámnál megjelenő kis intenzitású sáv előjele tette lehetővé. Ennek a VCD-jelnek a megjelenéséért a vegyületek indol részének vázrezgése felelős. A 112 diasztereomer 1621 cm -1 hullámszámnál megjelenő sáv előjele megegyezett az 1(S)-

40 40 enantiomert feleslegben tartalmazó 1-metil-tetrahidro-β-karbolin indolváz rezgéséből adódó sáv előjelével. A 113 vegyületé pedig az 1(R) enantiomert feleslegben tartalmazó 1-metil-1,2,3,4- tetrahidro-β-karbolinéval. Az (S)-1-metil-tetrahidro-β-karbolin (52% ee) VCD-spektruma 0, ,00001 ΔA 0, , , ullámszám / cm -1 A 112-es diasztereomer VCD-spektruma 0, , ,00001 ΔA 0, , , ullámszám / cm -1

41 41 Az (R)-1-metil-tetrahidro-β-karbolin (47% ee) VCD-spektruma 0, ,00001 ΔA 0, , , ullámszám / cm -1 A 113-as diasztereomer VCD-spektruma 0, , ,00000 ΔA -0, , , ullámszám / cm -1

42 42 Tehát az eddig csak fizikai állandóikban megkülönböztetett két diasztereomer (112, 113) szerkezetét kapcsolatba tudtuk hozni az ismert konfigurációjú enantiomerek szerkezetével, így meghatároztuk 112 és 113 vegyület 1-es szénatomjához kapcsolódó ligandumok térállását. Figyelembe kell azonban venni, hogy a 112, 113 vegyületekben a C-1 abszolút konfiguráció jelölése a kénatom miatt ellentétes a 6a, 6b 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinok C-1 konfigurációjával. 6a C S 2 [α] D =+37,6 o (c=0,5; C 2 Cl 2 ) R f =0,48 (CCl 3 -Me, 4,5:0,4) 6b C S 2 [α] D =-28,0 o (c=0,5; C 2 Cl 2 ) R f =0,57 (CCl 3 -Me, 4,5:0,4) 3.5. Aszimmetrikus szintézis királis szulfoxidokkal Aszimmetrikus szintézis (S)-(-)-mentil-p-toluolszulfináttal Az előző szintézisekben használt kámforszulfonil királis segédcsoport nem mutatott diasztereoszelektivitást, valamint eltávolítását sem tudtuk megoldani. ua és munkatársai

43 43 előállítottak 101 vegyülethez hasonló királis szulfoxidot (118), amelyet johimbin alkaloidok aszimmetrikus szintéziséhez használtak fel S S 3 C Az irodalomban leírt eljárás szerint előállítottuk 118 vegyületet 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolinból (5) a kereskedelemben kapható (S)-(-)-mentil-p-toluolszulfináttal (Andersen-reagenssel) (59a). A reakciót LDA jelenlétében TF-ban -78 o C-on hajtottuk végre és a terméket az idézett közleményben 50 feltüntetett imin szerkezetnek megfelelően ábrázoltuk. C 3 5 C 3 + Ar S 3 C LDA, TF -78 o C,T=65% C S 59a Ar: p-me-c 6 4 Ar A királis szulfoxid (118) redukcióját komplex-hidridekkel, eltérő körülmények között végeztük, mely reakció az irodalomban még nem leírt. Így a megfelelő két diasztereomer (67a, 68a) különböző arányú keverékeihez jutottunk. Meg kell jegyeznem, hogy a kapott diasztereomereket Lee és munkatársai már előállították egy másik úton S red. 67a S + 68a S Ar Ar: p-me-c 6 4 Ar Ar

44 44 A felhasznált redukálószereket, a redukció körülményeit és a kapott diasztereomerfeleslegeket a 4. Táblázat foglalja össze. 4. Táblázat. A 118 királis imin redukciójával kapott diasztereomerek aránya és a reakció körülményei. Sor Reakció körülmények Diasztereomer arány 67a 68a 1. ab 4 /C 2 Cl 2 -Me/0 o C ab 4 /Et/-70 o C ab 4 /Et-Cl/-70 o C a(c)b 3 /Ac-C 2 Cl 2 /0 o C a(ac) 3 B/C 6 6 /0 o C Bu 4 B 4 /Et/0 o C DIBAL-/C 2 Cl 2 /-48 o C DIBAL-/ZnBr 2 /C 2 Cl 2 /-48 o C LiEt 3 B/TF/r.t L-Selectrid/TF/r.t. nem történt reakció A legnagyobb diasztereoszelektivitást (52% de) diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL-) kaptuk -48 o C-on, diklórmetánban, cink-bromid jelenlétében (4. Táblázat, 8. sor). Cink-bromid nélkül, ugyanilyen körülmények között a reakció nem volt szelektív, a két diasztereomer (67a, 68a) 1:1 arányban keletkezett (4. Táblázat, 7. sor). Az eltérés oka, hogy az elektronhiányos cink-bromid komplexet képezett a β-karbolinváz C-gyűrűjének nitrogénatomjával, valamint ugyanazon molekulaszerkezeten belül a szulfoxid oxigénatomjával. Az így kialakult komplex (119), a nagy méretű brómatomokat is tartalmazva hatással volt a redukció szelektivitására. Az α-szulfinil-iminek Lewis-savakkal történő kelát képződését Ruano és munkatársai vizsgálták S Zn Br Br Ar

45 45 A két diasztereomer (67a, 68a) VRK lapon különböző, de nagyon közeli R f értékkel vált el. A diizobutil-alumínium-hidriddel előállított diasztereomer keveréket preparatív vékonyrétegen kromatografáltuk, és így eljutottunk a major izomerhez (68a), melyet azonban a kromatográfiás tisztítás ellenére is 10%-ban a 67a vegyület szennyezett. A 68a vegyületben lévő kén-szén kötés hasítható, így irodalmi analógia alapján a királis segédcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, Raneynikkel katalizátor jelenlétében távolítottuk el 52. 2, R-i, Et 68a 80% de p-tol S T=60% 6a 77% ee C 3 Az enantiomerfelesleget a deszulfoxilezett termék forgatóképességéből határoztuk meg. A kapott értéket ([α] 23 D = -40º, c=0,45, Et) összevetettük az irodalomból ismert (S)-(-)-1-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinéval ([α] 24 D = -51,7º, c=1, Et) 30. Ebből megállapítottuk, hogy 77%- os enantiomerfelesleggel kaptuk a 6a vegyületet. Tehát a C-1 helyen R-konfigurációjú 68a kénvegyületből a királis segédcsoport eltávolítása után a többségében (S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroβ-karbolint (6a) tartalmazó enantiomer-keverékhez jutottunk. A redukciós eljárások termékeként kapott diasztereomerek (67a, 68a) szétválasztására PLC-vel módszert dolgoztunk ki. Ez lehetővé tette a diasztereomerfeleslegek meghatározását (4. Táblázat). A méréseket normál- és fordított fázison egyaránt elvégeztük, az eredményeket összehasonlítottuk. ormál fázison hatékonyabb elválasztást értünk el, problémát okozott azonban a diasztereomerek erős kötődése a szilanol csoportokhoz. Ennek a kölcsönhatásnak a megszüntetésére a mozgó fázishoz trietil-amint adtunk. Fordított fázisú PLC-hez különböző hidrofil-hidrofób kölcsönhatást mutató kolonnákat használtunk, de egyik esetben sem kaptunk jól kiértékelhető kromatogramot. A 67a, 68a diasztereomerek szétválasztására vonatkozó kromatográfiás eredmények az 5. Táblázatban találhatóak.

46 46 5. Táblázat. A 67a, 68a diasztereomerek P- és RP-PLC szétválasztásának eredményei. módszer t R (min) k A s α R S fázis eluens (arány) 67a 68a 67a 68a 67a 68a 67a 68a P ex-tf-me-tea (171:43:11:1) 9,88 12,77 6,06 8,12 0,95 1,27 1, ,32 RP-Ch Me- 2-85% 3 P 4 (8:12:0,1) 7,85 8,82 4,61 5,30 2,00 3,21 1, ,46 RP-P Me- 2-85% 3 P 4 (8:12:0,1) 6,67 7,46 9,11 10,30 1,25 0,83 1, ,67 RP-S Me- 2-85% 3 P 4 (8:12:0,1) 4,46 4,32 1,74 1,65 2,00 2,33 1, ,56 t R, retenciós idő; k, visszatartási tényező; A S, szimmetria faktor; α, szelektivitási tényező;, elméleti tányérszám; R S, felbontás; log P (67a, 68a)=2,06, oktanol és víz közötti megoszlási együttható; pka (67a, 68a)=8,36, savi disszociációs állandó; P, normál fázis; RP, fordított fázis-ch, Chromolith performance; P, Purospher RPe; S, Supelcosil TM ABZ+Plus Az alábbi két ábra a 67a, 68a diasztereomerek szétválasztását mutatja be. A kromatogramokból látható, hogy normál fázison teljes mértékű szétválasztást értünk el a fordított fázissal szemben. A fordított fázisú méréseket három különböző kolonnán végezetük el, melyek közül a leghatékonyabbnak a Supelcosil TM ABZ+Plus bizonyult. A ab 4 redukciójával kapott diasztereomerek (4. Táblázat, 1. sor) szétválasztása: ormál fázis, kolonna: BST SI-100S (25cm x 4,0mm, 10µm), mozgó fázis: hexán-tetrahidrofurán-metanol-trietil-amin (171:43:11:1), átfolyási sebesség: 2 ml/min

47 47 Fordított fázis, kolonna: Supelcosil TM ABZ+Plus (150cm x 4,6 mm, 3µm), mozgó fázis: metanol-víz-tömény foszforsav (8:12:0,1), átfolyási sebesség: 1mL/min Aszimmetrikus szintézis (S)-(-)-mentil-1-naftalinszulfináttal A továbbiakban a p-tolilcsoport helyett a nagyobb méretű 1-naftilcsoportot tartalmazó 123 vegyület redukcióját vizsgáltuk, melynek szintézisét az alábbi reakcióegyenletek mutatják be. Elsőként, az irodalomban leírtaknak megfelelően előállítottuk a 122 szulfinsav-észtert (-)-mentolból (120) és 1-naftalinszulfonsav-kloridból (121). A reakció eredményeként két diasztereomert kaptuk, melyből a tiszta major izomerhez (122) acetonból történő átkristályosítással jutottunk el 53. C 3 S 2 Cl C PPh 3, Et 3, C 2 Cl 2 2. átkristályosítás acetonból T=20% aph S 3 C C aph=1-naftil 3 C 122 C 3 A korábbi analóg reakció alapján az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) metilcsoportját a 122 szulfinsav-észterrel acileztük. A tiszta terméket (123) oszlopkromatográfiás tisztítás után 69%-os termeléssel állítottuk elő.

48 48 C 3 5 C 3 + S aph 3 C 122 LDA, TF -78 o C, T=69% C aph S A 123 királis szulfoxid redukcióját csak diklórmetán-metanol elegyében, nátriumbórhidriddel, 0ºC-on (a), illetve a várhatóan nagy szelektivitást mutató diizobutil-alumíniumhidriddel, cink-bromid jelenlétében, diklórmetánban, -48ºC-on (b) végeztük el. Az alábbi reakció a keletkező diasztereomerek (124a, 124b) arányát is feltünteti. 123 S red. 124a S + 124b S aph aph aph (a) 124a:124b=60:40 (b) 124a:124b=26:74 A diasztereomerek arányából látható, hogy mindkét esetben [(a), (b)] hasonló diasztereomerfelesleget értünk el ugyanarra a sztereoizomerre nézve, mint a p-tolil analogonnal (4. Táblázat. 1. illetve 8. sor). Tehát a nagyobb térkitöltésű 1-naftilcsoport nem gyakorolt kedvezőbb befolyást a redukció sztereoszelektivitására. A diizobutil-alumínium-hidrid reakciójával kapott diasztereomer keverékről (124a:124b = 26:74) a királis csoportot a már bevált Raney-nikkel jelenlétében végzett redukcióval távolítottuk el. A reakció eredményeként 38%-os enantiomerfelesleggel kaptuk az (S)-1-metil-tetrahidro-βkarbolint. 2, R-i, Et 124b 48% de S aph T=50,7% 6a 38% ee C 3

49 49 A diasztereomerek (124a, 124b) arányát PLC-vel határoztuk meg. Az összehasonlíthatóság miatt ugyanolyan körülmények között végeztük a méréseket, mint a p- tolilszulfinil-származékok (67a, 68a) esetében. ormál-, és fordított fázison a diasztereomerek egyaránt szétválaszthatóak voltak. Az utóbbi esetben azonban csak a Supelcosil TM ABZ+Plus kolonnával értünk el jó eredményt. Sajnos a 124a, 124b vegyületek a fordított fázison használt eluensben (metanol-víz-tömény foszforsav 40:60:0,5) nagyon rosszul oldódtak, ezért a kromatogramot a kis jel-zaj arány miatt nehezebben tudtuk kiértékelni. A diasztereomerek normál fázison történő szétválasztása ez esetben is előnyösebb, egyrészt a kisebb retenciós idők miatt, másrészt az itt használt eluensben a vizsgált anyagok jól oldódtak. Az alábbi két ábra a normál- és a fordított fázison kapott kromatogrammokat hasonlítja össze. A ab 4 redukciójával kapott diasztereomerek (124a,b) szétválasztása: ormál fázis, kolonna: BST SI-100S (25cm x 4,0mm, 10µm), mozgó fázis: hexán-tetrahidrofurán-metanol-trietil-amin (171:43:11:1), átfolyási sebesség: 2 ml/min

50 50 A DIBAL- redukciójával kapott diasztereomerek (124a,b) szétválasztása: Fordított fázis, kolonna: Supelcosil TM ABZ+Plus (150cm x 4,6 mm, 3µm), mozgó fázis: metanol-víz-tömény foszforsav (8:12:0,1), átfolyási sebesség: 1mL/min A 6. Táblázat a 124a, 124b diasztereomerekre vonatkozó kromatográfiás eredményeket tartalmazza. 6. Táblázat. A 124a,b diasztereomerek kromatográfiás szétválasztásának eredményei. módszer t R (min) k A s α R S fázis eluens (arány) 124a 124b 124a 124b 124a 124b 124a 124b P ex-tf-me-tea (171:43:11:1) 7,88 9,92 4,84 6,35 1,63 1,31 1, ,02 RP-Ch Me- 2-85% 3 P 4 (8:12:0,1) 19,09 17,15 12,08 10,95 1,80 2,68 1, ,24 RP-P Me- 2-85% 3 P 4 (8:12:0,1) 20,46 18,24 25,92 23,00 1,20 1,43 1, ,81 RP-S Me- 2-85% 3 P 4 (8:12:0,1) 9,95 8,16 5,03 3,94 1,09 1 1, ,28 t R, retenciós idő; k, visszatartási tényező; A S, szimmetria faktor; α, szelektivitási tényező;, elméleti tányérszám; R S, felbontás; log P (124a, 124b)=3,03, oktanol és víz közötti megoszlási együttható; pka (124a, 124b)=8,25, savi disszociációs állandó; P, normál fázis; RP, fordított fázis-ch, Chromolith performance; P, Purospher RPe; S, Supelcosil TM ABZ+Plus 3.6. Aszimmetrikus szintézisek királis karbonsavszármazékokkal Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) karbonsav-kloridokkal a 2-es helyzetű nitrogénatomon acilezhető, miközben a termékben egy exociklusos kettős kötés alakul ki 45, 54. Az irodalomban ezideig királis acilezőszereket erre a célra nem használtak, ezért ez egy új, eddig nem vizsgált aszimmetrikus szintézisre ad lehetőséget. A módszert a következő ábrán foglaltam össze.

51 51 5 C 3 + R*CX 125a-j i T=20-98% 126a-j C 2 R * ii T=~100% 127a-j C 3 R * + 128a-j C 3 R * iii T=10-56% 6b C 3 + 6a C R * X R * X a Acil C 3 CC 3 Cl f g Q = Cbz Q 2 Q = Q = C C(C 3 ) 2 Cl Acil h Q = C C(C 3 ) 3 b c d Acil = C C 3 Acil = C Ph Acil = C C(C 3 ) 3 Cl Cl Cl i C 3 Cl e 3 C Cl j 3 C 3 C C 3 C 3 C 3 i) Et 3, TF, 0ºC, 2h; DCC, C 2 Cl 2, 0ºC, majd szobahőmérsékleten 48h; IBCF, MM, C 2 Cl 2, -10ºC, ii) 2 /katalizátor, különböző oldószerekben (7. Táblázat), iii) K, , -C 2 C 2 -, reflux; K, metanol, reflux

52 52 7. Táblázat. Az aszimmetrikus redukció körülményei és a kapott eredmények. Sor Acilező szer ldószer (arány) Katalizátor yomás [α] D [ o ] 6a,b;ee [%] 127,128;de [%] a C 2 Cl 2 10% Pd/C 1 atm ,9 PLC a C 2 Cl 2 -Me (1,5:4) 10% Pd/C 1 atm -10,3 20,0 27,0 PLC a C 2 Cl 2 -Me (2:1) 10% Pd/C 1 atm -24,5 47,4 49,2 PLC a TF 10% Pd/C 1 atm -22,3 43,1 45,3 PLC a Et 10% Pd/C 1 atm ,6 PLC a C 2 Cl 2 -Me (2:1) 5% Pd/Al atm -17,4 33,6 57,0 PLC a C 2 Cl 2 -Me (2:1) Pd/Si 2 50 atm -27,1 52,4 63,8 PLC a C 2 Cl 2 -Me (2:1) Pd korom 50 atm -23,2 44,9 63,6 PLC a C 2 Cl 2 -Me (2:1) Pd[PPh 3 ] 4 1 atm ,0 PLC b Ac 10% Pd/C 1 atm 19,7 38,1 41,9 GC b Et 10% Pd/C 1 atm 21,8 42,2 43,1 GC b EtAc 10% Pd/C 1 atm 13,8 26,7 29,0 GC b TF 10% Pd/C 1 atm 16,2 31,3 35,1 GC b C 2 Cl 2 -Me (2:1) 10% Pd/C 1 atm 17,9 34,6 37,8 GC b C 2 Cl 2 10% Pd/C 1 atm 18,1 35,0 33,8 GC c Et 10% Pd/C 1 atm 24,0 46,4 46,8 GC c TF 10% Pd/C 1 atm 16,4 29,8 32,6 GC c C 2 Cl 2 -Me (2:1) 10% Pd/C 1 atm 18,0 34,8 30,6 GC d Et 10% Pd/C 1 atm 21,8 42,2 40,4 GC d TF 10% Pd/C 1 atm 17,4 33,6 38,0 GC e C 2 Cl 2 -Me 10% Pd/C 1 atm 24,3 47,0 46,0 PLC e Et 10% Pd/C 1 atm ,0 PLC f Et 10% Pd/C 1 atm 19,8 38, g Et 10% Pd/C 1 atm ,7 GC h C 2 Cl 2 -Me (1:1) 10% Pd/C 1 atm - - 5,8 GC i Et 10% Pd/C 1 atm ,0 PLC j Et 10% Pd/C 1 atm -3,0 5,8 -

53 53 Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) acilezését savkloridokkal (125a-f, 125i) tetrahidrofuránban, trietil-amin bázis jelenlétében, karbonsavakkal (125g, 125h) pedig diklórmetánban, DCC felhasználásával végeztük el. A 2,3,4,6-di--izopropilidén-2-keto-Lgulonsavval (125j) történő acilezést izobutilkloroformáttal (IBCF), -metilmorfolin (MM) bázis felhasználásával, vegyesanhidrides módszerrel kiviteleztük. A kapott savamidok (126a-j) katalitikus hidrogénezésével a 127a-j és a 128a-j diasztereomerek keverékét kaptuk. Természetesen az -benziloxikarbonil-prolilszármazék (126f) redukciója során a karbobenziloxi-csoport is lehasadt. A katalitikus hidrogénezéssel kapott diasztereomerek arányát PLC, illetve GC segítségével határoztuk meg (7. Táblázat). A 127a-i és a 128a-i diasztereomerek hidrolízisét kálium-hidroxiddal, 98%-os hidrazinhidráttal etilén-glikolban 200ºC-on, a 127j, 128j vegyületekét pedig kálium-hidroxiddal, etanolban forralva végeztük. Az enantiomerfeleslegeket a hidrolízissel előállított 1-metil-tetrahidro-β-karbolin enantiomerek (6a, 6b) forgatóképességéből számítottuk ki. A 127g,h és a 128g,h diasztereomerkeveréket preparatív kromatográfiával szétválasztottuk. A katalitikus hidrogénezés eredményeit az előző oldalon bemutatott 7. Táblázatban tüntettem fel. A következőkben részletesen ismertetem a különböző királis acilezőszerek alkalmazása során kapott eredményeket Aszimmetrikus szintézis (1S)-(-)-kamfanil-kloriddal Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (5) a kereskedelemben kapható (1S)-(-)-kamfanilkloriddal (125a) tetrahidrofuránban, trietil-amin bázis jelenlétében, irodalmi analógia alapján acileztük 55. A 126a vegyületet kristályos formában, 75%-os termeléssel állítottuk elő. CCl 5 C 3 + C 3 125a TF, Et 3 T=75% 126a C 2 C 3 A 126a telítetlen savamid hidrogénezését különböző katalizátorok jelenlétében, többféle oldószerben elvégeztük. A szelektivitást tekintve a legjobb eredményt az 1S izomerre nézve (63,8%

54 54 de és 52,4% ee) diklórmetán-metanol 2:1 arányú elegyében, szilícium-dioxidra lecsapott palládium katalizátorral, 50 atm nyomáson értük el (7. Táblázat, 7. sor). A (-)-kamfanil-kloriddal (125a) végzett aszimmetrikus szintézis esetében az enantiomerfeleslegek és a diasztereomerfeleslegek között sokszor nagyobb eltérések is mutatkoztak (7. Táblázat, 6., 8. sor). Ezt azzal magyaráztuk, hogy az igen erélyes, lúgos hidrolízisnél (etilén-glikolban forralva, 98%-os hidrazin-hidráttal és kálium-hidroxiddal) a diasztereomerek epimerizációja is bekövetkezett. A hidrolízist addig végeztük (30-46h), míg a kiindulási savamid át nem alakult. Enyhébb körülmények között végzett hidrolízis (K, etanolban forralva) nem vezetett eredményre. A 126a vegyület hidrogénezését savas körülmények között is vizsgáltuk. Ez a reakció nem a várt diasztereomereket eredményezte, hanem a β-karbolinváz C-gyűrűjének felnyílásával járt. asonló gyűrűfelnyílást akagawa és munkatársai is tapasztaltak a 47a, 48a vegyületek redukciójakor a C 2 R 2, Pd/C, Cl/Me C 2 Cl 2, Me T=54% R=(1S)-(-)-kamfanil 129 C 3 R Aszimmetrikus szintézis L-borkősavszármazékokkal A természetes L-borkősavból (130) királis acilezőszereket állítottunk elő,-diszubsztituált félészter-félkloridok (125b-d) formájában. A monometil-diacetil tartarát savkloridját (131b) az irodalomban leírtaknak megfelelően szintetizáltuk 56. Az alábbi reakcióegyenletek ezt foglalják össze.

55 55 Ac Ac Ac 2 /Cl Me 60 o C, T=90% T=64% Ac Ac Me SCl 2 60 o C, 2h T=87% Ac Ac Me Cl 125b Ehhez hasonlóan állítottuk elő az,-dibenzoil- és az,-dipivaloil- savszármazékokat (125c, 125d). A különbséget csak az jelentette, hogy az első lépésben ecetsavanhidrid helyett a megfelelő savkloridokat használtuk 56a, RCCl 2. Me 3. SCl 2 RC RC Me Cl c: R=Ph, T=52% 125d: R=C(C 3 ) 3, T=61% Az előállított savkloridokat (125b-d) azonnal felhasználtuk az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (5) acilezésére. A reakciót tetrahidrofuránban, trietil-amin bázis jelenlétében végeztük, melynek eredményeként a 126b-d telítetlen savamidokat kaptuk. 5 C 3 + RC RC 125b-d Me Cl C 2 126b-d CR CMe CR 125b: R=Me 125c: R=Ph 125d: R=C(C 3 ) 3 126b: R=Me, T=98% 126c: R=Ph, T=73% 126d: R=C(C 3 ) 3, T=41% A 126b vegyület redukciójánál vizsgáltuk az oldószer hatását a disztereoszelektivitásra. A legjobb eredményt (43,1% de) etanolban végzett hidrogénezéssel értük el (7. Táblázat, 11. sor). A másik két borkősavszármazék (126c, 126d) redukciójával szintén hasonló eredményt kaptunk etanolban (46,8% de, 7. Táblázat, 16. sor, illetve 40,4% de, 7. Táblázat, 19. sor). Az eredményekből

56 56 megállapítható, hogy a királis savamid oldalláncban lévő acetilcsoporthoz képest a nagyobb térkitöltésű csoportok (benzoil és pivaloil) nem befolyásolták jobban a szelektivitást. A szintézis záró lépésében eltávolítottuk a királis segédcsoportokat. A lúgos hidrolízist etilén-glikolban forralva végeztük. Ezeket a savamidokat (127b-d, 128b-d) ilyen körülmények között könnyen a várt 6a, 6b tetrahidro-származékokká tudtuk hidrolizálni. A hidrolízissel kapott 1- metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinok enantiomerfeleslege jó egyezést mutatott a diasztereomerfeleslegekkel (7. Táblázat, sor) Aszimmetrikus szintézis természetes aminosavszármazékokkal a, -Ftaloil-L-alanil-kloriddal Az acilezéshez használt -ftaloil-l-alanil-kloridot (125e) az irodalomban leírt eljárás szerint állítottuk elő. Az L-alanint (133) ftálsavanhidriddel (134) reagáltattuk 58, majd az így kapott védett aminosavból tionil-kloriddal jutottunk el a 125e savkloridhoz 59. C C Et + 3, toluol SCl 2 2 T=52% 3 C C C ClC 3 C 125e A 125e savkloridot nem tisztítottuk, előállítása után rögtön reagáltattuk az 1-metil-3,4-dihidro-βkarbolinnal (5). 5 C 3 125e, TF Et 3 126e C 2 C 3 A 126e vegyület katalitikus hidrogénezését diklórmetán-metanol elegyében, valamint etanolban végeztük el. Mindkét esetben közepes diasztereomerfelesleget (46% de, 54% de, 7. Táblázat, 21.,

57 sor) kaptunk. A ftaloil-l-alanilcsoport etilén-glikolban végzett lúgos hidrolízissel könnyedén eltávolítható volt. b, L-Prolin-származékokkal L-Prolinból (136) négy királis acilezőszert (131f-h, 137) állítottunk elő irodalmi eljárások alapján. A 125f savkloridot benziloxikarbonil-csoporttal védett prolinból (138) állítottuk elő (klórmetilén)- dimetilammónium-kloriddal (139) kloroformban, -20ºC-on 60. Az L-prolinnak (136) izovajsavanhidriddel, illetve pivaloil-kloriddal történő acilezésével az -dimetilacetil-l-prolint (125g) 61 és az -pivaloil-l-prolint (125h) 62 kaptuk. A terc-butiloxikarbonilcsoporttal védett L- prolinhoz (137) az L-prolin és a di-terc-butildikarbonát (Boc 2 ) reakciójával jutottunk el 63. Cbz-Cl, 4M a 0 o C, T=77% C [CCl=(C 3 ) 2 ] + Cl CCl 3, -20 o C CCl Cbz 138 Cbz 125f [(C 3 ) 2 CC] 2 ac 3, T=60% C 136 C (C 3 ) 3 CCCl 2M a, 0 o C T=52% C(C 3 ) 2 125g C C(C 3 ) 3 125h Boc 2, Et 3 C 2 Cl 2, T=76% Boc 137 C Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (5) a 125f savkloriddal trietil-amin jelenlétében, tetrahidrofuránban acileztük. A 126g-h savamidokat a megfelelő karbonsavakból (125g-h) DCCvel, diklórmetánban állítottuk elő. Az -Boc-L-prolinnal (137) történő reakcióban a további lépésekhez nem hasznosítható terméket kaptunk, melynek tárgyalására később térek ki.

58 58 125f, TF, Et 3 5 C 3 125g-h, DCC, C 2 Cl 2 126f-h C 2 R 126f: R=Cbz, T=46% 126g: R=Me 2 CC, T=20% 126h: R=Me 3 C, T=38% A 126f telítetlen savamid katalitikus hidrogénezésével a benziloxikarbonil-csoportot már nem tartalmazó diasztereomer keveréket (127f, 128f) állítottuk elő. Ezen diasztereomerek hidrolízisével 38,3%-os enantiomerfelesleggel jutottunk el az (R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinhoz (6b) (7. Táblázat, 23. sor). A 126g,h savamidok redukciója két olyan diasztereomer keverékéhez vezetett, amelyek preparatív kromatográfiával szétválaszthatóak voltak. Sajnos mindkét esetben a diasztereomerfeleslegek kicsinek adódtak (7. Táblázat, 24., 25. sor). Ezenkívül a diasztereomerekről a királis prolilcsoportokat nem tudtuk eltávolítani a már eddig alkalmazott lúgos hidrolízissel. A pivaloil-prolilszármazék (127h, 128h) esetében a királis segédcsoport eltávolítását más módszerekkel is megpróbáltuk. Vizes trifluorecetsavval forralva 64 csak bomlástermékeket kaptunk, 70%-os nátrium bisz (2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel 65 nem ment végbe reakció Aszimmetrikus szintézis egyéb királis savakkal a, aproxenil-kloriddal A naproxenil-kloridot 66 (125i) a kereskedelemben kapható (S)-(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)- propionsavból (naproxénből) (140) állítottuk elő. C 3 C 3 Cl SCl 2, C C reflux 3 C i A 125i savkloriddal a már ismert acilezési körülmények között szintetizáltuk a 126i telítetlen savamidot.

59 59 5 C 3 125i TF, Et 3 126i C 2 3 C C 3 A 127i, 128i diasztereomereket a fentiek szerint előállított telítetlen vegyület (126i) redukciójával kaptuk, 42%-os diasztereomerfelesleggel (7. Táblázat, 21. sor). A királis naproxenilcsoportot azonban nem tudtuk eltávolítani, ezért ezen az úton nem jutottunk el a kívánt végtermékhez. b, 2,3,4,6-Di--izopropilidén-2-keto-L-gulonsavval Adam és munkatársai a könnyen hozzáférhető 2,3,4,6-di--izopropilidén-2-keto-Lgulonsavat (82) eredményesen használták izokinolinok és β-karbolinok aszimmetrikus szintézisében 41. Ez indokolta, hogy a 82 vegyülettel acilezett β-karbolinszármazék (126j) redukcióját megvizsgáljuk. Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (5) az L-gulonsavszármazékkal (82) irodalmi analógia alapján vegyesanhidrides módszerrel (IBCF, MM, C 2 Cl 2 ) acileztük 41. C 3 5 C C 82 C 3 IBCF, MM C 2 Cl 2, T=44% 3 C C 3 3 C C 3 126j C 2 C 3 C 3 A kapott terméket (126j) bomlékonysága miatt azonnal redukáltuk. A diasztereomerek (127j, 128j) lúgos hidrolízisét etilén-glikolban, illetve metanolban forralva végeztük 41. Az etilén-glikolos

60 60 oldatból csak bomlástermékeket izoláltunk, a 6M-os K-oldatból pedig három napos reakcióidő után nagyon gyenge termeléssel (T=10%) majdnem racém 1-metil-tetrahidro-β-karbolint kaptunk (7. Táblázat, 22. sor). Az aszimmetrikus szintézis során előállított telítetlen savamidok (126a-j) eltérő stabilitást mutattak. A 126b-d vegyületek állás közben, levegővel érintkezve könnyen elbomlottak. Az MRspektrum felvételekor, CDCl 3 -ban az olefinkötést tartalmazó β-karbolinszármazékok (126b-d) mellett 30-40%-ban a 141b-d felnyílt gyűrűs vegyületek is kimutathatóak voltak. A 126g vegyület felnyílt gyűrűs bomlástermékét (141g) már a reakcióelegyből is izoláltuk 6%-os termeléssel. Az 1- metil-3,4-dihidro-β-karbolint (5) Boc-L-prolinnal (137) acilezve (DCC, diklórmetán), a reakció termékeként 31%-os termeléssel, egységes anyagként már csak a 141k terméket tudtuk izolálni. 126b-d,g C 2 R állás közben " 2 " 141b-d,g,k C C 3 R 126, 141 R Acil 126, 141 R Acil CC 3 Q b c d Acil = CC 3 Acil = CPh Acil = CCMe 3 g k Q = CCMe 2 Q = CCMe A 127a-d,g,i; 128a-d,g,i diasztereomerek szétválasztása PLC-vel és GC-vel A diasztereomerfeleslegek kiszámításához szükségünk volt a diasztereomerek arányának ismeretére. Ezt az arányt PLC-vel, illetve GC-vel határoztuk meg. Bizonyos esetekben ez a két módszer jól kiegészítette egymást. A legtöbbször mind PLC-vel, mind GC-vel kiértékelhető kromatogramokat kaptunk. PLC-vel normál- és fordított fázison egyaránt vizsgáltuk a diasztereomerek szétválaszthatóságát, valamint molekulaszerkezetük alapján megpróbáltuk értelmezni a kapott eredményeket.

61 61 A kromatogramok csúcsaihoz a hidrolízis után kapott enantiomerfeleslegek alapján egyértelműen hozzá tudtuk rendelni a megfelelő szerkezeteket, hiszen különböző arányú diasztereomereket vizsgáltunk. A nem hidrolizálható vegyületek (127g,i; 128g,i) konfigurációját a következőképpen határoztuk meg. A fentiekben ismertetett dibenzoilborkősav-származékkal végzett aszimmetrikus szintézis termékét, a 38,1%-os enantiomerfeleslegű (R)-(+)-1-metil-tetrahidro-βkarbolint (7. Táblázat, 10. sor) -dimetilacetil-l-prolinnal (125g) és naproxenil-kloriddal (125i) acilezve olyan diasztereomer keverékekhez jutottunk, melyekben az 1-es helyzetű szénatomon az R- konfigurációjú diasztereomerek voltak nagyobb mennyiségben. Az így kapott diasztereomer elegyek PLC kromatogramját összevetve a redukció során kapott diasztereomer elegyekével megállapítottuk, hogy az -dimetil-acetil-l-prolinnal acilezett vegyületben (127g, 128g) a C-1-en S-konfigurációjú (128g), a naproxenil-származékban (127i, 128i) pedig a C-1-en R-konfigurációjú diasztereomer (127i) képződött többségében. A kromatográfiás eredményeket a 8. Táblázat foglalja össze. 8. Táblázat. A 127a-i, 128a-i diasztereomerek P- és RP-PLC szétválasztásának eredményei. 127, 128 módszer t R (min) fázis eluens (arány) α a b c d P P P P TF-ex (1,0:4,0) MTBE-C 2 Cl 2 (1,0:5,7) i -Pr-TF-ex (1,0:3,8:35,2) i -Pr-TF-ex (1,0:3,8:55,2) 5,22 5,31 6,77 6,75 7,05 4,91 6,77 8,25 1,35 1,08 1,00 1,22 RP RP RP RP MeC- 2 (1,0:1,5) Me- 2 (13,0:7,0) Me- 2 (1,0:1,6) Me- 2 (7,0:3,0) 32,68 5,39 54,85 11,87 30,77 5,39 59,39 10,50 1,06 1,00 1,08 1,13 e P *TF-ex (1,0:4,0) 29,51 32,05 g i P P i -Pr-TF-ex (1,0:3,8:15,3) TF-ex (1,0:4,0) 9,40 16,08 12,10 11,93 1,29 1,35 RP RP MeC- 2 (1,0:1,5) MeC- 2 (1,0:1,5) 12,18 6,56 12,06 7,12 1,01 1,09 logp 2,50 1,37 5,53 4,48 2,59 5,34 t R, retenciós idő; α, szelektivitási tényező; log P, oktanol és víz közötti megoszlási együttható; TF: tetrahidrofurán, ex: hexán, MTBE: metil-terc-butil-éter; P, normál fázis, kolonna: BST SI-100S 10µm, 250 x 4,0 mm; átfolyási sebesség: 3mL/min (* 2mL/min); RP, fordított fázis, kolonna UCLESIL, 7C-18, 7µm, 250 x 4,0 mm; átfolyási sebesség: 1mL/min A fordított- (RP-PLC) és a normál fázisú kromatográfia (P-PLC) során a mozgófázis összetételét addig változtattuk, amíg a legrövidebb idő alatt a legjobb elválasztást értük el.

62 62 A 8. Táblázatból látható, hogy a fordított- illetve a normál fázison mért retenciós sorrend ellentétes, és ez a megfigyelés mindegyik származékra igaz. A kamfanil-származékokat (127a, 128a) normál- és fordított fázison egyaránt szétválasztottuk. P-PLC-vel a szétválasztás előnyösebb a kisebb retenciós idők (5,22 és 7,05), és a nagyobb szelektivitás (α = 1,35) miatt. A diacetilborkősav-származékok (127b, 128b) esetében normál fázison kismértékű szétválasztást értünk el, annak ellenére, hogy nagyon sokféle eluenst vizsgáltunk. Fordított fázison ezek a vegyületek nem voltak szétválaszthatóak. A dibenzoilborkősavas-származékok (127c, 128c) normál fázison nem váltak szét, ellentétben a fordított fázissal. Ez utóbbi esetben nagy retenciós időket kaptunk mindkét diasztereomerre (54,85 és 59,39). A dipivaloilborkősavas-származékokra (127d, 128d) normál fázison nagy szelektivitást (α = 1,22) kaptunk elfogadható retenciós idők mellett (10,50 és 11,87). Fordított fázison szintén nagy volt a szelektivitás, de a 128d vegyület nagy csúcskiszélesedést mutatott. Az elválasztást GC-vel is tanulmányoztuk. Mindhárom fenti borkősav-származék (127bd,128b-d) jó elválást mutatott. A dibenzoil- (127c, 128c) és a dipivaloil-származékok (127d, 128d) GC-vel kapott diasztereomerfelesleg értékei megegyeztek a forditott fázisú PLC segítségével kapott értékekkel. A dimetilacetilprolil-származékok (127g, 128g) 2-propanolt tartalmazó eluenssel normál fázison jól szétváltak, ellentétben a kis szelektivitást mutató fordított fázissal. A GC alkalmazásával kapott eredmények egyeztek a normál fázison kapott értékekkel. A naproxenil-származékok (127i, 128i) mind normál-, mind fordított fázison szétválaszthatóak voltak, azonban normál fázison bár nagyobb retenciós idővel jobb szelektivitást értünk el. A PLC-vel vizsgált diasztereomerek szétválasztásán kívül kísérletet tettünk a kromatográfiás viselkedésük megmagyarázására alacsony energiájú konformerjeik szerkezete alapján. A diasztereomer szerkezetek konformáció analíziseit a yperchem 7.02 programcsomag segítségével végeztük. A kiinduló szerkezeteket először MM+ módszerrel optimalizáltuk, majd az optimalizált szerkezetekből kiindulva a yperchem 7.02 programcsomag segítségével MM+ szintű konformációanalízist végeztünk. A következő két oldalon bemutatott 9. Táblázat a kromatogramok megfelelő részletét és a diasztereomerek konformáció analízisével kapott négy legkisebb energiájú szerkezetét egymásra illesztve tartalmazza.

63 63 9. Táblázat. A 127a-i és 128a-i diasztereomerek P-(bal oldal) és RP-(jobb oldal) kromatográfiás szétválasztása, valamint számított konformációi (középen feltüntetve) R-127a 1S-128a R S S R R-127b 1S-128b R S R+S S-128c 1R-127c S R+S R

64 S-128d 1R-127d S R R S S-128g 1R-127 R S S R S-128i 1R-127i R S R S