Budapest, 2009/12/5. BUDAPEST, Üll i út 55. Hungary

Átírás

1 A Magyarországi Klinikai Vizsgálatszervez k Társasága szakért i véleménye az Európai Bizottság ASSESSMENT OF THE FUNCTIONING OF THE CLINICAL TRIALS DIRECTIVE 2001/20/EC c. vitaanyagához Budapest, 2009/12/5 BUDAPEST, Üll i út 55. Hungary

2 Az EU klinikai vizsgálatokat szabályzó direktívája ( Directive 2001/20/EC) 2004-ben lépett életbe azzal a céllal, hogy egyszer sítse és egyben harmonizálja az EU -n belül végzett klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos adminisztrációs elvárásokat, miközben to vábbra is biztosítsa - a vizsgálatban résztvev k biztonságát - a vizsgálatok etikusságát - a vizsgálatok során keltekezett adatok megbízhatóságát. Kétségtelen, hogy a Direktíva növelte az EU -ban végzett klinikai vizsgálatok biztonságát és etikusságát, de számos probléma merült fel a Direktíva implementációjából ered en, amelynek következtében az EU versenyhátrányba került klinikai vizsgálatok terén más földrajzi régiókhoz képest. A vitaanyag konkrét kérdéseit illet en véleményünk a következ : Ad 1/ A Direktíva feltétlenül el remutató volt abban, hogy egységesíteni próbálja a klinikai vizsgálatok engedélyezési folyamatát, és az EudraCT révén megteremti a negatív eredmények eltagadása elleni védelmet, illetve a nem szakszer (csaló, etikátlan) vizsgálók kisz résének lehet ségét is. Több olyan ország is van, ahol a Direktíva kényszere eredményeként alakult ki olyan EU konform szabályozás, ahol a résztvev k biztonsága jobban megfelel a Direktívának (pl. Bulgária, és bizonyos értelemben Románia is). Igaz ez akkor is, ha ezekben az országokban ezzel párhuzamosan, vagy éppen ezért az adminisztratív nehézségek és költségek azóta n ttek. A vitaanyag bevezet jében részletezett jelenség, melynek lényege az elmúlt években az EU -ban csökken tendenciát mutató klinikai vizsgálatok száma, nem hozható kizárólagos összefüggésbe a Direktíva életbe lépésével. A jelenség hátterében inkább az áll, hogy a 2

3 partikuláris engedélyezési és jelentési kötelezettségek felett eljárt az id, másrészt van/volt költségel nyük az EU -n kívüli országoknak. Minden helytálló kritika ellenére a Direktíva számos pozitív változást hozott, amire lehet és érdemes építeni. Ad 2/ A vitaanyag által nyújtott összegzés helytálló. Amennyire a f leg hazai példákra támaszkodó tapasztalat mutatja, az egyes EU-beli hatóságok, etikai bizottságok valóban más mércével mérnek, és ez sok esetben jelent kényszert a vizsgálatok területi elhelyezésében, illetve protokolljai kialakításában a regisztráció helye szerinti hatóság sajátos igényei miatt. Nem ritka jelenség, hogy egy adott több EU-s tagországban folyó - klinikai vizsgálat különböz id pontban indított engedélyezési eljárásai során az egyik nemzeti hatóság és/vagy etikai bizottság olyan kérdést tesz fel, amelyre vonatkozóan egy másik tagországban már kielégít választ nyújtott ak be, ezáltal jelent s további késedelmet és többlet adminisztrációt okozva mind a hatóságoknak/etikai bizottságoknak mind pedig a megbízónak. Sajnos, ez a szint fragmentáltság hozza az EU -t versenyhátrányba az azonos méret térségekkel szemben (pl. USA, India), ahogy azt a dokumentumban szerepl számo k is mutatják. A szponzorok számolnak azzal, hogy lassab b, bonyolultabb, kiszámíthatatlanabb és sok esetben drágább lesz az adott vizsgálat, ha EU tagországi vizsgáló helyeket is bevonnak. Megoldás lehetne talán az, amit régen, a 2001/20/EC Direktíva el k észítése során többen komolyan felvetettek (egy darabig szerepelt is a draftokban), ha egy (1) EU hatósági, és egy (1) szakmai-etikai vélemény születne az adott multinacionális klinikai vizsgálatra, ami az egész EU -n belül érvényes lenne, amellett, hogy a személyi és a tárgyi feltételeket, bizonyos helyi nyelv dokumentumokat továbbra is az adott tagország illetékes etikai bizottsága(i) bírálnák el szigorú (pl. 15 napos) határid mellett vagy párhuzamos módon. Ez jelent sen rövidíthetné a start up id t, kiszámíthatóbbá, olcsóbbá és egyszer bbé tenné a klin ikai vizsgálatok engedélyezését az EU-ban. A fent javasolt rendszernek egy ik vátozata lehetne egy olyan rendszer is, amelyben egyes meghatározott vizsgálatokban (pl. az EU-ban már törzskönyvezett készítménnyel tervezett vizsgálatokban, vagy kés i fázisú, regisztrált készítménnyekel, 3

4 orális adagolásban végzett vizsgálatok) élne az egy EU -n belüli engedély/vélemény a helyi nyelv dokumentumok helyi elbírálása mellett. Egy másik lehetséges út lenne egy egyfajta notifikációs eljárás bevezetése. Az EU kiadja az egységes engedélyt a központi etikai bizottság véleménye alapján és a tagállamoknak lenne kb. 15 napja, hogy az adott tagállamban mégse engedjék a vizsgálatot természetesen ezt megfelel en indokolni kell mind a szponzor, mind pedig az EU felé. Esetleg hogy ne legyen csak fekete-fehér - be lehet iktatni azt is, hogy a tagállam kiegészítést kérhet, természetesen ezt is indokolnia kell a szponzor és az EU felé egyaránt. Ad 3/ A vitaanyag helyzetértékelése ezúttal is korrekt. Az adminisztratív költ ségek emelkedése a hazai engedélyeztetési eljárásokban nem olyan jelent s, mint azt a dokumentum (vagy az ICREL jelentés) állítja, de ennek inkább az lehet az oka, hogy a hazai rendszer a Direktíva el tt is er sen bürokratizált volt. A több hatóság általi párhuzamos értékelési/engedélyezési folyamat (különösen ezek eltér követelmény -tartalma miatt) valóban jelent sen rontják a tevékenység hatékonyságát. Az engedélyezés költsége, ha per capita nézzük az EU-ban a legnagyobb, hiszen pl. több országban kell ig azságszolgáltatási díjat fizetni. Ezen kívül számtalan esetben okoznak problémát a különböz országok specifikus protokoll verziói. A klinikai vizsgálatok szponzorai dönt en a könnyebb ellenállás, a kisebb költségek irányába mozdulnak. Ezért ilyen esetekben, amit az anyag is bemutat, csak valamilyen különös indok miatt választják Európát klinikai vizsgálatuk helyszínéül. Véleményünk szerint a nemzeti hatóságok m ködésének egységesítését csak rendeleti szabályozással lehetne elérni (lásd ad 8/). Az így megszület Rendeletben kellene figyelmet fordítani a Direktívában meglév párhuzamosságok kiiktatására. További probléma, hogy az etikai bizottságok feladatköre messze túlterjeszkedik a valóban etikai jelleg kérdéseken. Számos etikai bizottság ún. szakmai -etikai véleményezést folytat. A szakmai szempontokat át kellene csoportosítani a hatósághoz természetesen elismerve, hogy vannak tudomány -etikai problémák is, amelyeket továbbra is az etikai bizottságoknak kellene értékelnie, hasonlóan a forgalomba hozatali eljáráshoz, amely 4

5 már egyedül a hatóság hatásköre. Logikus lenne, ha a forgalomba hozatali engedélyezést megalapozó klinikai vizsgálatokat szakmai szempontból a hatóság felügyelné. Az etikai eljárás egy ségesítése, központosítása is indokolható némi egyszer sítéssel ezen a téren nehezen elképzelh et k nagyon eltér etikai elvek: ami etikátlan Németországban, az etikátlan nálunk is. Ad 4) Álláspontunk szerint a két lehetséges alternatíva közül az egy értékelés engedély az EU területére megközelítés ( b opció) lenne az el nyösebb. Amennyiben u gyanis az értékelés során az egyes nemzeti hatóságok konzultációja zajlana, az aligha gyorsítaná az eljárást, bár az esetleges nemzeti sajátosságok figyelembe vételét ez valóban biztosítaná. A Közösség tagjai által meghatározott egységes etikai elveken alapuló egységes eljáró testület felállítása nyilván a tagállami hatóságok jogkörének részleges átruházását igényelné, ennek a helyi jogban történ megjelentetésé nek igényével, és célszer en egy ilyen testület nem egy ország hatóságából állhatna (az egyes hatóságok forgószínpad-szer feladatkiosztásával), hanem több ország hatóságainak szakembereib l állhatna össze. A megoldás igen nagy veszélye ugyanakkor az, hogy az új testület m ködése során olyan értékelési szempontrendszer alakulhat ki, ami tartalmazza az összes tagállam összes sajátos elvárását, ami részben ellehetetlenítheti a m ködést, részben pedig a bürokratizáltság fokát emelheti még tovább (a tényleges céllal ellenkez en). Sajátos rendszerproblémát jelenthet a kötelez en helyi nyelv dokumentumok kérdése (informed consent). A probléma egyik lehetséges feloldása törzskönyvezéshez hasonlóan az lehetne, hogy ezeket a dokumentumokat a központi hatóság a beérkezés után azonnal megküldené a helyi hatóságnak, bizottságnak elbírálásra és annak eredményét beépítik az engedélybe (más megoldási javaslatokat lásd még ad 2 és ad 3). Ad 5) A vitaanyag indoklása nem fejti ki, hogy miért lenne szükség egyáltalán az etikai értékelést decentralizált (tagállami) szinten hagyni, kivéve az egyetlen országban zajló 5

6 vizsgálatok esetét. Az EU-n belül nincs olyan nagy eltérés az egyes tagállamok között, ami indokolná a valóban eltér igényeket, nemzeti sajátosságokat. Így természetesen szerintünk ia a ben leírt verzió a támogatandó, azzal hogy megítélésünk szerint elegend lenne, ha több tagországot is é rint multinacionális klinikai vizsgálat esetén egy (1) szakmai-etikai vélemény születne, ami az egész EU -n belül érvényes lenne, amellett, hogy a személyi és a tárgyi feltételeket, bizonyos helyi nyelv dokumentumokat továbbra is az adott tagország illeté kes etikai bizottsága(i) bírálnák el szigorú (pl. 15 napos) határid mellett vagy párhuzamos módon. Természetesen egy esetlegesen felálló közösségi szuper-bizottságban is biztosítani kell a tagállami részvételt, valamilyen pl. forgó rendszer elnökségi rendszerrel, a tagállamok azonos képviseletének megteremtéséért. Így ez a helyi bizottságok bevonásával együtt biztosítaná az esetlegesen meglév országspecifikus különbségek figyelembe vételét. Ahogy a vitaanyag is javasolja, mindenképpen szükséges e gyértelm en elhatárolni az etikai és hatósági véleményezést és a jelen rendszerben meglév párhuzamosságokat és átfedéseket minimalizálni, illetve kiiktatni. Tipikusan olyan területek, amelyeknél egyértelm elhatárolást kellene végezni: a protokoll szakmai-tudományos megalapozottságának, helyénvalóságának vizsgálata; a biztosítások elbírálása; és az Investigator Brochure. Amennyiben ez nem járható út, még mindig a one -stop-shop lenne a jobb megoldás. A tagállami etikai bizottsági network véleményünk szerint nem hatékony, ez nem tudja biztosítani az eljárás felgyorsítását és a hatékony információ cserét sem. Ugyanakkor lehetséges, hogy a párhuzamos értékelés rendszerét érdemes lenne bevezetni, mert pl. Magyarországon is az engedélyezési id 2/3 -a az etikai bizottságé. Ad 6) A vitairat által adott helyzetleírás megfelel. Bár a Good Clinical Practice (GCP) nem törvény, mégis sokan a GCP -t tekintik a klinikai vizsgálatok legfontosabb szabályrendszerének. Ebb l számos félreértés, inkonzisztencia és felesleges többlet - jelentés származik, hiszen a GCP -hez nem tartozik olyan egyértelm utasítás rendszer, ami a GCP-ben meghatározott gyakran meglehet sen nehezen konkretizálható és 6

7 értelmezhet - keret-utasításokat a gyako rlatban alkalmazható szabályokká fordítaná le. Az egyes megbízók megkísérelnek a lehet legjobban megfelelni a vélt vagy valós elvárásoknak, ami szükségképpen bonyolult és megbízó -specifikus eljárások kialakulásához vezetett. Paradox módon ez a hatósági terhelést is tovább növeli, hiszen az értékel knek is meg kell tanulni eligazodni a számtalan különféle formájú és adattartalmú dokumentumon, és csak miután ez megvan, akkor kezd dhet a tényleges tartami értékelés. Emellett él az elutasítástól való félelem miatti túlbiztosítás gyakorlata is. Sajnos azonban a klinikai vizsgálatok világa rendkívül bonyolult, ezért kétséges, hogy lehetséges lenne-e kidolgozni egy a) mindenki számára kötelez adattartalmú/formájú jelent rendszert, ami ugyanakkor b) minden létez (és jöv ben megjelen ) lehet séget adekvát módon lefed. A lényeges módosítás definíciója a Direktívában gyakorlatilag nehezen értelmezhet. Ahogy a vitaanyag is utal rá, rengeteg konfúziót okoz, és a különböz országok különböz gyakorlata túl-compliance-t eredményez. Ezt kön nyen meg lehetne oldani a Direktíva módosítása kapcsán. A lényeges módosításhoz hasonlóan nem egyértelm en szabály ozott a SAE és SUSAR jelentés sem. A Direktíva tervezett változtatása során törekedni kellene arra, hogy a jelentés szabályai a XXI. századi technikákhoz és a valós rizikókhoz igazodjanak. Érdemes lenne felvetni, hogy az EU kezdeményezze az ICH GCP erre vonatkozó passzusainak (5.17.1) módosítását, finomítását. A non-intervencionális vizsgálatok kérdése valóban megfontol ást érdemel, ezeket tényleg jó lenne kivonni a CTD hatálya alól. Persze a kategória fogalmát ehhez körül kellene írni, különben maradhat az itt igen, ott meg nem helyzet kivéve, ha centralizált az engedélyezési folyamat. De még ekkor is szükséges a kör ülírás, mert az egy országban zajló vizsgálatok továbbra is feltehet en tagállami hatáskörben maradnak. Véleményünk szerint nem csak hogy nem lehet, nem is indokolt egységes szabályozást alkotni minden klinikai vizsgálatra, mert ki -kilógnak bel le egyes típusok. A fázis I-nek is vannak bizonyos sajátosságai viszonylag monoton dizájnok, az alanyok csak a pénzért vesznek részt, stb., az indikáció b vítésnél különösen, ha a már évek óta alkalmazott módon (dózisban, stb.) vizsgálják, akkor nincs többl et kockázat a rutinhoz 7

8 képest. A fázis IV-es vizsgálatok világa is egy teljesen külön világ. Indokoltnak tartanánk eltér szabályokat fabrikálni klasszikus klinikai vizsgálat kategóriából nagyon kilógó esetekre legalább. Esetleg lehetne ezek engedélyezéséhez, véleményezéséhez külön fórumokat rendelni, akiknek megvan a megfelel szaktudása, rutinja, ennek megfelel en nem csak szakért módon, hanem gyorsan is el tudnak járni. Az el z ekben javasolt egységes EU-s engedélyezési eljárást bevezetése esetén, a külön fórumok (pl. fázis I. fórum, fázis IV. fórum, stb.) bevezetése valószín leg kevesebb ráfordítással járna, mintha továbbra is ezres nagyságrendben m ködn ének az etikai bizottságok. Ad 7) Helyes a leírás. Valóban, a SUSAR jelentések jelenlegi rendszere csak növeli a rizikót, nemhogy hozzáadott értéket teremtene. Ugyanakkor felesleges költségeket generál minden szerepl nél (hatóság, etikai bizottságok, gyógyszergyárak, vizsgálati helyszínek lásd feldolgozás, tárolás, követés, stb.) így végül drágítja a gyógyszerek árát. Ezt majd többek között az EU országok betegei fizetik meg. A nem ipari megbízók nem is nagyon tudnak ennek a követelményrendszernek megfelelni. Ad 8) A vitaanyag által felvetett javaslatok mindegyikéhez van pro - és kontra- érv. Megfontolandó, hogy a harmonizáció irányelvi szinten nehezen elérhet az anyag is megállapítja, hogy a tagállamok meglehet sen eltér módon alkalmazták a CTD -t. Talán szerencsésebb lenne erre rendeletet alkotni. Ez a folyamat már megkezd dött (ld. az EP és a Tanács 1901/2006/EK rendelete ( ) a gyermekgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítményekr l). Tekintettel arra, hogy a forgalomba hozatali engedélyezés is de facto egyre inkább kikerül a tagállami hatáskörb l, indokolt, hogy a forgalomba hozatali engedélyezés el szobájának tartható klinikai vizsgálatok szabályozása is rendeleti szintre kerüljön. A Rendelet kétségtelen el nye lenne, hogy a rendelet közvetlenül hatályos a tagállamok jogrendszerében, nem lehet a nemzeti sajátosságokra hivatkozva értelmezgetni. A 8

9 XXI. században már nehéz arra is példát találni, hogy mik azok az adott országra jellemz sajátosságok, amelyek mondjuk országonként i külön szabályozást (pl. külön etika értékelést) tesznek szükségessé. Hiszen nehezen tartható az sem, ha egy vizsgálat monduk nem elfogadható az egyik tagállamban, azt végre lehessen hajtani egy másik tagállam betegein. Ugyanakkor ahhoz, hogy a felvetett problémákat megfelel en tudja kezelni egy ilyen jelleg szabályozás, igen bonyolultnak kellene, hogy legyen, és a betartását csak még további adminisztratív ellen rzések révén lehetne ellen rizni. Meg kell találni azt a helyes egyensúlyt, amely biztosítja, hogy az új szabályozás választ adjon a jelenlegi szabályozás hiányosságából adódó problémákra, ezek leh et leg egységes módon kerüljenek be a tagállamok jogrendszerébe, de az adminisztrációs teher ne növekedjen. Ad 9) Álláspontunk szerint a vitaanyag által felvetett kérdésben egységes szempontrendszer által felállított és m ködtetett szabályozásra van szük ség, ebben a tekintetben nem megengedhet a kivételek rendszere. Ez nagyobb biztonságot jelent a betegeknek. Emellett azonban a rendszernek képesnek kell lennie az eltér jelleg vizsgálatokat kezelnie, amihez a fázis I és fázis IV vizsgálatok esetén más s zemlélet szabályozásra van szükség. Ad 10) Ha már az engedélyeztet szintjén az egy hatóság felé mozdulunk, véleményünk szerint a megbízói oldalnak viselnie kell ezt a maga részér l. Alig valószín, hogy akár akadémiai közegben is nem lehet kiválaszta ni a több entitás közül azt, amelyik a hatósági konzultációért felel s. Ad 11&12) A vitaanyag által felvetett kérdés meglehet sen komplex. Amennyiben egységes uniós fórumrendszer és eljárás m ködik, akkor kevésbé 9 van szükség nagyszabású jogszabályalkotásra, mert az egységes fórumok alkotta soft law de facto éppúgy

10 kötelez, mint a jogszabályok. Ha nem ( vagy csak részlegesen pl. csak a hatósági eljárásokra) centralizálódik az engedélyezés /véleményezés, akkor viszont az el z ekben már javasolt rendelet részletes kidolgozása (vagy meglehet sen átfogó direktíva módosítás) szükséges. Ad 13) Nem javasoljuk az akadémiai megbízók kivonását a hatály alól. Egy ilyen kivételen alapuló szabályozásnak meg lenne az a potenciális veszélye, hogy számos bújtatott álakadémiai vizsgálathoz vezetne, vagyis olyan klinikai vizsgálatokhoz, amelyeket a rendes vizsgálatoknál enyhébb szabályrendszer alapján lehetne engedélyeztetni, aztán a negatív eredményt el lehetne tagadni, a pozitív eredményre pedig rá lehetne csodálkozni, és beemelni a hivatalos dokumentációba. Ehelyett inkább azt javasoljuk, hogy az általános szabályozásba kerüljenek be olyan elemek, amely ek az ilyen vizsgálatoknak adnának bizonyos könnyítéseket (erre több tagországnam találni példát, pl. Magyarország). Ad 14) Véleményünk szerint a gyermekgyógyászati vizsgálatok esetében a jelenlegi szabályozás is többé-kevésbé adekvát. E vizsgálatok nehézkes elterjedése inkább személyes emberi és anyagi indokokra vezethet vissza, amit a jogi szabályozás vélhet leg nem változtatna meg. Ett l függetlenül a gyermekgyógyászati vizsgálatok számát növelni kell, jobban kell motiválni a megbízókat az ilyen vizsgálatok indítására. Egy potenciális út lehet az ilyen vizsgálatok engedélyezési idejének jelent s lerövidítése. Akkor van esély az EU versenyhátrányainak csökkentésére, ha a jelenlegi szabályok revíziója mellett olyan szabályalkotási munka kezd dik, amelyben fokozottan érvényesülnek a szakmai szempontok. Mindez az un. soft law-ra is vonatkozik. Ad 15) Erre a helyzetre valóban jó lenne megfelel mellékszabályt kidolgozni. A jelenlegi, jobb híján rugalmas szabályértelmezés nem megoldás. 10

11 Ad 16) Egy 2009-ben publikált, 10 év ( ) FDA inspekciók tapasztalatait földolgozó publikáció eredményei azt mutatják, hogy jelent s különbségek vannak a klinikai vizsgálatok adatainak min ségében a különböz földrajzi régiók között. A legjobb min ség adatok Kelet-Európában találhatók, ugyanakkor Nyugat -Európa a legrosszabb eredménnyel végzett. A vitaanyag által használt 3rd country elnevezés egy meglehet sen heterogén csoportot takar, amely sem betegbevonás vagy adatmin ség szempontjából, sem a klinikai vizsgálatok etikai felülvizsgálatának szigorúsága szempontjából nem kezelhet és jellemezhet egységesen. Ugyanakkor az anyag által kiemelt elvvel (t.i. hogy a klinikai kutatást szabályozó nemzetközi jogszabályok, alapelvek betartására, betartatására és ellen rzésére nagyobb hangsúlyt kell fektetni) messzemen en egyet lehet érteni, de nem feltétlenül az EU vs third coun try kontextusban. Ad 17) A vitaanyag által felvázolt alternatívákon kívül e gyfajta feketelista alkalmazása jöhet még szóba. Ma is létezik már vizsgálói/vizsgálóhelyi feketelista az USA -ban, és az EudraCT megteremtette ennek alapját ez EU -ban is. Harmadik országban zajló vizsgálatok esetében is megteremthet ez, kezdetben retrospektíven. Emellett a nemzeti hatóságokat is lehet bátorítani arra, hogy gyakori inspekciók révén ellen rizzék a megkövetelt standardok megtartását. Ellenkez esetben a légitársaságok jól ismert példájához hasonlóan az EU kizárhatná akár bizonyos országokból származó adatok befogadását külön értékelés nélkül. Ez kell visszatartó, illetve motivációs er vel bírhatna ezen országok számára. Ennek természetesen feltétele, hogy ez nemzetközi jogi szabályokba ne ütközzön. Ezen kívül lehetne fokozni az együttm ködést az ICH régiók hatóságai között (beosztani az ellen rzéseket, információcsere, közös feketelista, közös kizárás, stb.). 11