Humán papilloma vírussal történő fertőzés lehetséges utóhatásai. Kivonat

Átírás

1 Kis E. Humán papilloma vírussal történő fertőzés lehetséges utóhatásai Kis Erika Babes-Bolyai Tudományegyetem, Magyar Biológiai és Ökológiai Intézet Kivonat Hazánkban a Humán papilloma vírus által okozott fertőzések száma legnagyobb a kelet-európai régióban, de a hazai egészségügy mégsem foglalkozik kiemelten e fertőzés mérséklésének lehetőségeivel. A HPV-nek több mint száz típusa ismert. Epidemiológiai adatok (előfordulási gyakoriság rákmegelőző állapotokban és méhnyak rákban) illetve filogenetikai hasonlóság alapján megkülönböztetünk alacsony-, átmeneti- és magas rizikójú HPVtípusokat. A magas rizikójú törzsek mint a HPV 16 daganatos megbetegedését okozhatja különböző szerveknek (szájüreg, garat, gége, nemi szervek). Az átmeneti és alacsony rizikójú törzsek kellemetlen bőrkinövéseket okozhatnak. A vírus a hámszövet csírarétegében telepedik le. A fertőzés lassan alakul ki és mivel nem jár különösebb panasszal, ezért nehezen észrevehető, főleg a magas rizikójú törzsek esetében. A hámszövetbe letelepedett vírus folyamatosan replikálódik, és egyre több hámsejtet fertőz meg. A gazdasejtbe letelepedett vírus hosszú távon olyan visszafordíthatatlan genetikai változásokat idéz elő, melyek következtében rákos sejtek jelennek meg a szervezetben. Kulcsszavak: HPV, méhnyak rák, koilocita. Bevezető A korunk pestisének tekintett AIDS, évente Magyarországon mintegy 200, Romániában pedig 1200 körüli halálos áldozatot követel. Széleskörűen nem ismert, de ennél sokkal több áldozatot követel a humán papilloma vírussal (HPV) való fertőzés, aminek következtében mintegy évi 500 körüli méhnyak-rák által okozott halálozással lehet számolni Magyarorszá- 5

2 Biologia Acta Scientiarum Transylvanica, 20/1, gon, Romániában pedig 2005 (Egészségügyi Világszervezet, World Health Organization, WHO 2010). A WHO felmérései szerint Romániában évente 3402 nő fertőződik HPV vírussal. Hazánkban a HPV által okozott méhnyak-rák a harmadik leggyakrabban előforduló rákos megbetegedés nőknél és az első leggyakrabban előforduló ráktípus mely a 15 és 44 év közti korosztályt sújtja. Romániában a 15 év feletti korosztályba 9,44 millió nő tartozik, akik a méhnyak-rák kockázati csoportját alkotják. A vírust száz éve ismeri az orvostudomány és korábban úgy tartották, hogy szemölcsöket, bőrkinövéseket okoz a hámsejtekben, nyálkahártyában. A vírus változatait kimutatták a civilizált világtól évszázadok óta elszigetelten élő dél-amerikai indián törzseknél is, ami bizonyítja, hogy a vírus az emberi faj kialakulásának korábbi időszakában már megjelent. A HPV fertőzés hosszú ideig lappanghat tünetek nélkül, avagy okozhat a nemi szerveknél vagy a test más részén szemölcsöket, hámelváltozásokat. A HPV és a méhnyakrák közti összefüggést Harald zur Hausen német kutatóorvos mutatta ki, amiért 2008-ban orvosi Nobel-díjat kapott. Kutatásait a hetvenes években kezdte és gyanúját azok a megfigyelések ébresztették fel, amelyek szerint a prostituáltak körében a méhnyak-rák előfordulása magasabb, mint az átlagnépességben. Zur Hausen kutatásai során megállapította, hogy a HPV vírusok nélkül gyakorlatilag nincsen méhnyak-rák. A HPV- fertőzöttség világszerte egyre gyakoribb, egyes országokban (amerikai államokban) már a férfiak is ugyanabban az arányban vírushordozók, mint a nők. Más országokban (főleg európai) a vírushordozó nők vannak többségben. A vírus terjedése nemi úton történik, a nemi váladék révén, legyen az, hüvely, végbél vagy szájüregi kontaktus. A szervezetbe bejutott vírusok az említett testrészek nyálkahártyájában telepednek le. A fertőzés veszélyét fokozhatja a sérült nyálkahártya (pl. hüvely falán levő sebek). Élete során minden második magyar nő átesik HPV fertőzésen és 60%-uk a magas kockázatú vírustörzs által okozott fertőzésen. A HPV szerkezete. A HPV a Papovaviridae családba tartozik, dez oxiribo vírus. Genomját körülbelül 8000 bázis alkotja, ezek kódolják a E1 E7 és az L1 L2 fehérjéket (1. ábra). Az L1 és L2 fehérjék pakolják be a vírus DNS-t, a vírus felületén levő burok (kapszid) alkotásában vesznek részt. Az E1 E7 fehérjék a vírus működését biztosító fehérjék, melyek szerepét a következőkben nagyon röviden összefoglaljuk. Mivel a vírusok DNS-ükkel beépülnek a gazdasejt DNS-ébe, nehéz azonosítani őket. Ezért nehéz sok vírusbetegséget kezelni. Másik gond, hogy gyorsan sokszorozódnak a gaz- 6

3 Kis E. dasejtben és közben mutációt szenvednek. A következő generáció szerkezete már más, ezért nincs olyan oltás, mely hosszútávon védelmet biztosítana ellenük (Lin és mtsai. 2007, Orosz és mtsai. 2007). Legújabb kutatások szerint a HPV 16-os törzsnek meghatározták a magyarországi altípusát. A HPV-nek több mint száz típusa ismert. Epidemiológiai adatok (előfordulási gyakoriság rákmegelőző állapotokban és méhnyak rákban) illetve filogenetikai hasonlóság alapján megkülönböztetünk alacsony-, átmenetiés magas rizikójú HPV- típusokat (Orosz és mtsai. 2007, Martin és mtsai. 2011). A HPV vírusok elkülöníthetők aszerint is, hogy milyen hámfelületeken telepednek meg, mint anogenitális (végbél-nemi szervek), orális (szájnyálkahártyában), gégében, garatban és bőrben letelepedő vírus (Szentimay és mtsai. 2005). A HPV vírusokat arab számokkal jelölik. A legveszélyesebb magas rizikójú HPV vírusok a 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 számúak. A nemi szervek daganatos megbetegedését (méhnyak-, hüvely-, szájrák) okozó vírusok százalékos megoszlása szerint a HPV 16 fordul elő a leggyakrabban 54 %-ban, a HPV 18 17,2%, HPV 45 6,7%, HPV 31 2,9%, HPV 33 2,6% (Orosz és mtsai. 2007). A vírus jelenléte a fertőzött anyák cse- 1. ábra: A vírus genetikai állományát alkotó gének rövidítése és magyarázata L1 L2, E1 E8. Fig. 1. The genes of the virus genoms L1 L2, E1 E8. 7

4 Biologia Acta Scientiarum Transylvanica, 20/1, csemőiben is kimutatható, a szülés során a szüléscsatorna nyálkahártyájáról az újszülött szájüregébe juthat, mely később gége és garatrák kialakulásához vezethet. A kevésbé agresszív törzsek (leggyakoribb típusok HPV 6, 11, 42, 43, 44) szemölcsöket vagy jóindulatú, de méretes és ezért roppant zavaró kinövéseket okozhatnak többek között a bőrön (2. ábra), szájüregben vagy a nemi szervek környékén. Az ábrán látható gének a következő funkciókkal rendelkeznek: L1 L2 kapszid fehérjéket kódoló gének, a vírus DNS bepakolásában van szerepük. A HPV elleni oltóanyag is ezekhez a fehérjékhez kapcsolódik. E1 a vírus DNS replikációért felelős, a gazdasejt DNS-hez való kapcsolódást biztosítja E2 transzkripciót (DNS-átírást) szabályozó fehérje, inaktiválódása fokozza az E6 E7 aktivitását E3 kis méretű, hiányozhat, funkciója nem ismert. E4 a gazdasejtből való kiszabadulásért felelős, felbontja a sejtvázat. E5 sejtmembrán destabilizáló fehérje, megkönnyíti a vírus bejutását a gazdasejtbe. A HPV 16 törzs E5 fehérjéje az MHC1 fehérje képződését gá- 2. ábra: HPV fertőzés a bőrben, szemölcsök figyelhetők meg a bőr felületén. Fig. 2. HPV infection of the skin, warts can be observed on the skin surface. 8

5 Kis E. tolja. Ez egy olyan fehérje, amely a szervezet módosult sejtjeit jelzi az immunsejteknek. Hiányukban az immunsejtek nem tudják felismerni a megváltozott működésű sejteket. E6 E7 megakadályozzák a sejthalált, ezáltal hosszútávon biztosítják a vírus DNS replikációját, és újabb vírusok képződését. Rosszindulatú daganatok kialakulásáért felelősek, a daganatok kialakulását gátló fehérjék képződését akadályozzák. E5 E7 fehérjék következtében a gazdasejtek szerkezete és működése megváltozik. Ahelyett, hogy e sejtek kiküszöbölődnének a szervezetből, tovább osztódnak, újabb mutációkat halmoznak fel, melynek következtében daganatos sejtek képződnek. E8 is hiányozhat, az ember sejtjeit fertőző vírusokban az E8 az E5-höz hasonló működést fejt ki. Az anogenitális vírusfertőzés egyszerű módon a Papanikolau nőgyógyászati vizsgálati eljárás során mutatható ki. A hüvelyváladékból készített citológiai kenetben jellegzetes szerkezetű sejtek láthatók fertőzés esetén. A fertőzött sejtek sejtmagja nagyobb, körülötte egy homogén világos perem figyelhető meg, melyet sűrű citoplazma vesz körül. A fertőzött sejtek általában több sejtmaggal rendelkeznek. Ezeket a sejteket szakirodalmi nyelven 3. ábra: Koilociták. Fig. 3. Koilocytes. 9

6 Biologia Acta Scientiarum Transylvanica, 20/1, koi lo ci táknak nevezik (3. ábra). A kiértékelés vizuálisan mikroszkóp segítségével történik, amihez gyakorlat szükséges. Ha a citológiai teszt pozitív, szakorvos további vizsgálatokat javasolhat mint a HPV-DNS teszt. A HPV- DNS teszt nagyon pontos vizsgálati eljárás mert nem csak egy vírustörzset mutat ki, hanem a leggyakrabban előforduló törzseket is, ha többszörös fertőzés következett be. A teszt során a kenetben levő sejtekből DNS kivonat készül, melyet a különféle HPV törzsek kimutatására alkalmas tesztcsíkkal vizsgálják. Vírusfertőzés és replikáció. A HPV vírusok nagy része olyan testrészeket fertőz melyek felületét többrétegű laphámmal fedett nyálkahártya borítja (ilyen a méhnyak, hüvely, szeméremtest, szájüreg, garat, gége, nyelőcső, a húgycsőnyílás és végbélnyílás környéke). A hámrétegbe bejutott vírusok DNS-e beépül a csíraréteg (bőr felületét borító, vagy a belső szervek falát bélelő hámszövet alapi része, mely állandóan pótolja az elhalt hámsejteket, ezért nevezik csírarétegnek) osztódó sejtjeinek DNS-ébe és a sa- 4. ábra: A vírusfertőzés szakaszai. A csírarétegben osztódó sejtekben már benne van a vírus. A felszínre vándorló sejtekben vándorlás közben a vírus legyártatja a gazdasejttel a saját alkotóelemeit. A felszínre jutott hámsejtekből újabb vírusok szabadulnak fel (Sterlinko és mtsai. 2009). Fig. 4. The HPV life cycle. 10

7 Kis E. ját replikációját indítja el és ezzel párhuzamosan felborulnak a hámsejtosztódását szabályozó működések. A hámréteg felszíne felé haladva a differenciálódó hámsejtekben (keratocitákban) megkezdődik a víruskomponensek szintézise és összeszerelése, majd a felszínen a sejtek roncsolásával újabb vírusok jelennek meg, ezek pedig újrafertőzik a hámot és egyre több vírus képződik (4. ábra). Bebizonyosodott, hogy a nemi szervek daganatos megbetegedését okozó vírustörzseknél az E6 E7 fehérjéket kódoló gének felelősek az onkogén aktivitásért (Kim és Yang 2006, Sterlinko és mtsai. 2009, Wheeler és mtsai. 2007). A HPV miután beépül a DNS-be, meggátolja az E2 transzkripciót szabályozó gén kifejeződését, melynek következtében fokozódik az E6 E7 gének aktivitása. A gének transzkripciójából származó fehérjék a tumorszupresszor (daganatok kialakulását gátló) fehérjékhez kapcsolódva leállítják a sejtciklus szabályozását. A gazdaszervezetbe az időközben tovább szaporodó vírusokból egyre nagyobb mennyiségű E6 E7 fehérje szabadul fel, ami a gazdasejt genomjának instabilitásához, mutációjához vezet (Plummer és mtsai. 2007, Martin és mtsai. 2011). A fertőzést követően a sejtek osztódása ellenőrizhetetlenné válik, a megváltozott működésű sejteket (rákos sejtek) a szervezet immunsejtjei nem tudják felismerni és elmarad a daganatot okozó sejtek szelektálása. Egyre több rendellenes sejt képződik, melyek végül a rosszindulatú daganatok megjelenéséhez vezetnek. A vírusfertőzés nem életreszóló, hónapok-évek alatt a szervezet megszabadulhat a kórokozóktól, ha időközben nem fertőződik újra. Ha a szervezet nem tud megszabadulni a fertőzéstől, a fent említett mechanizmusok révén beindul a rákos megbetegedéshez vezető folyamat, mely lassú, évtizedekig is eltartat. Tünetmentes önkéntesekben vizsgálták a vírus szervezetből való kiürülésének idejét. Átlagos kiürülési idő 7,5 hónap volt, de akadt olyan vírustípus is, amelynél ez 24 hónapig is eltartott. A méhnyak-rák szempontjából a legkockázatosabbnak tartott HPV 16 kiürülése a férfiakból átlagosan 12 hónap, nőkben akár 16 hónapig is eltarthat. Védekezhetünk-e a HPV ellen? Szexuális érintkezésnél a HPV nem a testnedvek cseréjével fertőz, hanem bőrkontaktus útján, ezért az óvszer sem biztosít 100 százalékos védelmet. A leghatékonyabb védekezési mód a megelőzés. Nemi kapcsolatot folytató egyének (úgy nők, mint férfiak) esetében a rendszeres szűrővizsgálatok elvégzése életmentő lehet. A fertőzött nők partnere is veszélyben lehet, egyrészt férfiaknál is okozhat rákot, másrészt pedig fennáll az újrafertőzés veszélye mindkét nem esetében. A sűrű 11

8 Biologia Acta Scientiarum Transylvanica, 20/1, partnercsere fokozza a nagyon fertőző (magas kockázatú) vírusok terjedésének lehetőségét, illetve azt, hogy egy időben akár több vírustörzs is bejuthat a szervezetbe (Chaturvedi és mtsai. 2005). 12 Irodalomjegyzék Chaturvedi, A. K., Myers, L., Hammons A. F. (2005): Prevalence and clustering patterns of human papillomavirus genotypes in multiple infections. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev., 14: Kim, S. W., Yang, J. S. (2006): Human papillomavirus type 16 E5 protein as a therapeutic target. Yonsei Med. J., 47: Lin, Y.Y., Alphs, H., Hung, C. F., Roden, R. B., Wu, T. C. (2007): Vaccines against human papillomavirus. Front Biosci., 12: Martin, P., Kilany, L., Garcia, D., López-Garcia, M., Martin-Azaña, J., Abraira, J and Bellas, C. (2011): Human papillomavirus genotype distribution in Madrid and correlation with cytological data. Orosz, Zs., Sápi, Z., Szentirmay, Z., Tímár, J., Tóth, J. (2007): Paradigmaváltás a daganatok patológiai diagnosztikájában: molekuláris alapú differenciál diagnosztika, prognosztikus és prediktív patológia. Magyar Onkológia, 51 (2): Plummer, M., Schiffman, M., Philip E. Castle, E. P., Maucort-Boulch, D., Wheeler, C. M. (2007): A 2-year prospective study of Human papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or lowgrade squamous intraepithelial lesion. The Journal of infectious diseases. 195: Sterlinko, H., Bergant, M., Banks, L. (2009): Human papillomavirus infection, cancer and therapy. Indian J Med Res 130: Szentirmay, Z., Pólus, K., Tamás, L., Szentkuti, G., Kurcsics, J., Csernák, E., Tóth, E., Kásler, M. (2005): Human papillomavirus in head and neck cancer: clinicopathological correlations. Cancer Metast. Rev. 24: Wheeler, C. M., Hunt, W. C., Schiffman, M., Castle, P. E. (2006): Human pa pil lo mavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer. J Infect Dis. 194:

9 Kis E. WHO (2010): Human papillomavirus and related cancers, Romania. www. who.int/hpvcentre. The Human papilloma virus infection and its possible repercussions Summary The Human papillomavirus (HPV) infection is now a well-established cause of cervical cancer and there is growing evidence of HPV being a relevant factor in other anogenital cancers (anus, vulva, vagina and penis) and head and neck cancers. HPV types 16 and 18 are responsible for about 70% of all cervical cancer cases worldwide. Romania has a population of 9,44 millions women ages 15 years and older who are at risk of developing cervical cancer. Current estimates (WHO, 2010) indicate that every year 3402 women are diagnosed with cervical cancer and 2005 die from the disease. Infection with human papillomaviruses (HPV) is a major public health burden worldwide and is associated with a variety of epithelial lesions, including benign warts and several types of anogenital tumours, particularly cervical carcinoma. The HPV can be grouped into cutaneous types and mucosal types based on their preferred tissue tropism. The cutaneous types are typically found in the general population and cause common warts. The mucosal HPV are further classified into high-risk and low-risk types, based on their association with cervical cancer. The most common low-risk types are HPV 6 and 11, detected most often in benign genital warts. HPV 16, 18, 31, and 45 are predominant types found in cervical squamous cell carcinoma. HPV 16 is the most prevalent type in cervical cancer (55%), followed by HPV 18 and HPV 45. Epidemiological evidence has convincingly demonstrated that infection with HPV is the greatest risk factor, its role in the progression of the precursor lesions to cervical cancer is well established. HPV are exclusively epitheliotropic, and their replication is linked to the differentiation process of the host cells. Normal squamous epithelial cells grow as stratified epithelium, with those in the basal layers dividing as stem cells of transient amplifying cells. After division, one of the daughter cells migrates upward and begins to undergo terminal differentiation while the other remains 13

10 Biologia Acta Scientiarum Transylvanica, 20/1, in the basal layer as a slow-cycling, self-renewing population. Productive papillomavirus infection begins when infectious virions gain access to cells of the basal layer, probably through micro-wounds. The viral genome is maintained in these cells at low copy number. These infected cells form the reservoir for the development of a productive wart. The early HPV genes E1 and E2 support viral DNA replication and its segregation such that the infected cells can be maintained in the lesion for a long period. As infected daughter cells migrate towards the epithelial surface, viral late gene products are produced to initiate the vegetative phase of the HPV life cycle, resulting in the high-level amplification of the viral genome. In the outer layers of the epithelium viral DNA is packaged into capsids and progeny virions are released to reinitiate infection. Given the worldwide burden of HPV infection (anogenital warts and neoplasia of several sites), prevention of infection could provide relief from an important public health threat. With the introduction of cervical screening in developed countries, the number of deaths from cervical cancer has declined dramatically, but in developing countries it still remains the number one of female cancer. 14