A légúti allergiás betegségek speciális szempontja. Prof.dr.Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház

Átírás

1 A légúti allergiás betegségek speciális szempontja Prof.dr.Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2012

2 Egy csepp allergiatörténelem Az asztmát talán 3000 éve ismerjük (Ebers papirusz) Menesz fáraó esete a méhhel??

3 Kicsit közelebb a mához 1819, London Royal Society of Medicine. J.Bostock: tavaszi hurut : 28 beteg ismertetése 1873, Manchester, Ch.Blackley: szénanátha : olyan ritka betegség, hogy a legtöbb orvos egyet sem lát életében( Ír még a pollenek és a légszennyezés szerepéről, bőrpróbát végez, próbálkozik a pollen kontaktus megelőzésével) 1920 körül még csak 0.5% légúti allergiás van a fiatalok között Svájcban.

4 Atopiás megbetegedések prevalenciája Németországban % 10% 25%

5 Az allergiás rhinitisz világprevalenciája Indonesia Albania - Iran - Panama - China - Ethiopia - Russia - Spain - Hong Kong - Costa Rica - Mexico - Brazil - Chile - France - Canada - Poland - Malaysia - Kenya - Japan - Kuwait - Australia - USA - Finland - Algeria Ireland - Uruguay - South Africa - Peru - Paraguay India - Estonia - Romania - Portugal - Latvia - Georgia - Singapore - Italy - Uzbekistan - Marocco - (South)Korea - Madeira - Ohman - Argentina - Germany - Greece - Austria - Nigeria - Belgium - New Zealand - Lebanon - Pakistan - Sweden - Taiwan - Thailand - U.K. - Malta - Philippines

6 Az allergia definíciója : az immunrendszer programozásnak hibája: genetikailag meghatározott környezeti tényezők által befolyásolt fokozott IgE-típusú immunválasz legtöbbször közömbös környezeti antigénekkel szemben, amelyek az átlagos populációban ilyen immunválaszt NEM keltenek

7 Átfogó allergia prevalencia adatok a világban : Az emberek %-ának van atópiás hajlama ; több, mint 50 %-uk szenzitizált legalább egy allergénnel. Allergiás rinitisz : 3/4-35 % között Allergiás asztma : 1 15 % között (legalább 300 millióan) Napi > 500 haláleset (óránkint egy az EU-ban) Atópiás dermatitisz és kontakt allergiák : 20 %- ig

8 Példák az allergiák közvetlen társadalmi terheire USA :, allergiás rinitisz : 40 md USD /év; 60 millió beteg Egy rinitiszes beteg kezelése 700 USD/év (50% gyógyszer + 50% egyéb költség) Évi 3.5 millió elveszett munkanap, 10-40%-os teljesítmény csökkenés. EU : allergiák együtt : legalább 70 md /év Egy szénanáthás beteg kezelése /év Magyarország : allergiák együtt : ~ 25 md HUF (csak gyógyszer)

9 Az allergiákat meghatározó tényezők 1. Rizikó tényezők az allergiák létrejöttében : prediszponálók: egyéni genetikaiak nem és faj oki (kauzális) tényezők: allergének (bel- és kültériek) foglalkozási szenzitizáló anyagok és helyzetek gyógyszerek és táplálék adalékanyagok,- kiegészítők járulékosak: dohányzás (aktív passzív) levegő /víz / talaj /épület szennyezők vírus (nem csak légúti) fertőzések születési méret (?) szoptatás rövidsége, korai elválasztás egyéni / családi táplálkozási jellemzők, testsúly stb

10 Az új, komplex veszély :epigenetikai hatások In utero megváltoztatják a DNA-hiszton metiláció, acetiláció, foszforiláció révén a gén expressziót/fenotípust/fogékonyságot, pl. metil donor étrenddel, dohányzással, stressz révén. A bőr, légutak, bél mukózális epitél barriere sérül, pl. fillagrin mutáció révén, Th2 toborzó citokinek,tslp szintetizálódnak és allergiás immunreakció indulhat el, akár több szerven is egyidőben.

11 Gén környezet interakció szerepe az asztma / atópia pathogenezisében -> Dohányzás/ dohányfüstnek való kitettség -> Légszennyező anyagok pl. PAH, O 3 -> Mikrobiális környezet -> Anyai táplálkozás Prenatális kitettség asszociál: csökkent születési súly, koraszülöttség csökkent légzésfunkció átmeneti zihálás (asztmatikus légzés) asztma és/vagy légúti fertőzés a nagyobb mértékű mikrobiális kitettség fordítottan arányos aszmával várandósság idején E vitaminban, cinkben szegény táplálkozás, antibiotikumok szedése növelhetik a gyermekkori asztma kialakulásának kockázatát

12 Az allergiákat meghatározó tényezők 2. Rizikó tényezők az allergiák kiújulásában (triggerek) : allergének klimatikus helyzet levegő szennyezők (és együtthatásaik) légúti / GI (főleg vírus) fertőzések fizikai terhelés más betegségek (krónikus szinuszitiszek, GORD) más immun betegségek egyidejű jelenléte emocionális és más pszichés tényezők táplálékok, adalékanyagok, gyógyszerek

13 Allergén családok Pollenek (fák, füvek, gyomok) Gombák Atkák,pókok,bolhák,kullancs Hobbi és háziállatok, laboratóriumi állatok Rovarok Táplálék Gyógyszer Foglalkozási allergének Infektív ágensek

14 Mi változott az év tízmilliók óta a környezetünkben lévő pollenekben?

15 Leggyakoribb légköri pollenszemek Szegeden Juhász M.

16 Szezonális allergiás rhinitisben a klinikai tünetek és a pollenszám korrelál Pollenszám Tünetek 7 6 Pollenszám/m TSS Napok 1 4 Hetek 0 Ricca et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(1 Pt 1):54.

17 atka allergén (µg/g por). A minimális perzisztáló gyulladás elve M e c h a n i s m s o f h o u s e d u s t m i t e i n d u c e d r h i n i t i s tünetküszöb tünetek 0, 1 gyulladás hó m i n i m a l p e r s i s t e n t i n f l a m m a t i o n

18 UCB A mai pollenek különlegesen agresszívek? A mai városlakók hajlamosabbak növényi allergének által kiváltott légúti megbetegedésekre, mint a vidéken lakók

19 Légszennyezés patomechanizmusai Makrofág fagocitózis fokozódik, gyulladáskeltő mediátorok szintézise fokozódik Antigén prezentáció módosul Markofág kemotaxis gyengül Oxidatív stressz mechanizmusok károsítják a mitokondriumokat Az atópiás hajlam erősödik

20 További ismert elemek a patomechanizmusban: PM10: Th2 citokin profil erősítése, B limfocita differenciálódás és IgE termelés elősegítése, mukóza eozinofil szám emelése NO2: ECP és GM-CSF csökken A pollutánsok a placentán is átjutnak és epigenetikai hatásuk is lehet. A csecsemőkori tüdő fejlődését is lassíthatják. A légszennyezés típusa szerint okozhat inkább irritatív (bronchitisz) vagy allergiás(asztma) tüneteket. A csecsemőkori légúti mortalitás minden 10 g /m3- PM2.5 emelkedés után duplázódik

21 Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott hatások Munkahelyi, iskolai hiányzás Városokban 1-2 évvel rövidebb élettartam szív- vagy tüdő megbetegedés súlyosbodása miatt Akut mortalitás is emelkedhet Az események nem feltétlenül és közvetlenül határérték függőek, ami genetikai érzékenységre is utal. Nincs biztosan ártalmatlan koncentráció vagy expozíciós időtartam

22 Szálló por szennyezés által igazoltan kiváltott tünetek Légútiak: tünetindukció vagy fokozódás: köhögés,légszomj,alvászavar, LF romlás (FEV1 PEF ), akut asztmás roham - sürgősségi ellátással, kórházi felvétellel, fizikai terhelhetőség csökkenése, gyógyszer igény növekedése (hörgőtágítók / szteroidok): OR 1.5 x. Orrdugulás, orrfolyás,tüsszögés Keringés: aritmia, szívizom iszkémia

23 Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott betegségek BHR, asztma, terhelés indukált asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma, légúti vírus fertőzések súlyosbodása Tüdő tumor (OR 1.3) allergiás és nem-allergiás rinitisz infarktus, trombózis (?) Ekcéma (?)

24 A magas légszennyezettség hatása a pollenekre és pollinációra : Nagyobb mennyiségű pollen termelődik, hosszabb ideig Több új fehérje termelődik (stressz fehérjék) A folyamatosan expresszálódó allergén fehérjék mennyisége nő

25 Klímaparaméterek hatása a pollentermelésre : Hőmérséklet növekedés hatása felbecsülhetetlen, a pollenspektrumot is változtatja CO2 szint 350μmol 2x : 60-90% parlagfű pollenszám növekedés, főleg városi környezetben.

26 Beltéri allergén családok Felnőttek idejük 87%-át, csecsemők még többet töltik indoor Házipor atka / hobbyállat hámelemek (Svédországban a háztartások 63 %-ában van hobbyállat, antigénjeik a porminták 90 %-ában megtalálhatók / svábbogár / penész / egérfehérje antigénekkel együtt Az indoor (Gram poz) baktériumok 80%-a az ágyban, 50%- a a padlón emberi eredetű Indoor növények

27 Beltéri allergia elősegítő tényezők Dohányfüst elsősorban az anyai dohányzás Gázfűtés és főzés / fafűtés Építészeti-lakberendezési technológiai anyagok Tisztítószerek és más háztartási vegyszerek Főzési technológiák Külső légszennyezés

28

29 A tüneteket okozó mediátorok allergiás rhinitisben Tüsszögés Hisztamin Endotelin Viszketés Orrfolyás Hisztamin Leukotriének Endotelin MEDIÁTOROK Hisztamin Endotelin Hisztamin Leukotriének B 4 /C 4 /D 4 Prosztaglandinok D 2 /E 2 /I 2 Kininek Orrdugulás

30 Allergiás többszervrendszeri komorbiditások

31 Az asztma bronchiale definiciója A légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, több ok, elősegítő tényező folyamatos együtthatásának eredményeképp jön létre, általában többféle párhuzamos patomechanizmussal. A légúti obstrukció spontán vagy gyógyszerek hatására reverzibilis főleg a korai stádiumokban. Hisztopatológiai jellemzői a légúti epitelium pusztulása, kollagén lerakódás a BM alatt, nyálkahártya ödéma, hízósejt aktiváció, gyulladásos sejt infiltráció, a simaizom sejtek számának és tömegének növekedése, fokozott nyákképződés.

32 Az asztma vezető tünetei : Sípoló légzés, dyspnoe, mellkasi feszülés, nehézlégzés (epizodikusan, súlyos esetben akár folyamatosan is). Jellemzi még a légúti hyperreaktivitás, a köhögéses epizódok, főleg éjjel. Fő provokáló tényezői: allergén terhelés, pollutánsok, fizikai terhelés, pszichés tényezők.

33 Percentage patients with comorbidity Az allergiás rinitisz jár a leggyakrabban együtt más allergiás kórképekkel 43% 37% 32% 29% 19% Asthma Eczema Ételallergia Urticaria Csak AR

34 Az allergiás rinitisz definíciója A felső légutak (orr és melléküregek) nyálkahártyájának és szubmukózájának genetikai hajlamosságra (atópia) épülő IgE-mediált gyulladása, amit allergén expozíció vált ki, és környezeti, életmód hatások, vírusinfekciók befolyásolnak. Fenotípusait a fennállás időtartama (intermittáló-perzisztáló) valamint súlyossága (enyhe- középsúlyos/súlyos) határozzák meg elsősorban.

35 Allergiás rinitiszes tünetek Tüsszögés/orrfolyás/viszketés/orrdugulás Több, mint 90 %-ban szemtünetekkel is társul (viszketés / könnyezés / belövelltség / lokális ödéma)

36 Az allergiás rinitisz kifejezetten ronthatja az életminőséget Jó Rossz 50 0 Egészségesek (n=116) Perzisztáló rinitiszes betegek (n=551)

37 A kezelés lehetőségei : Antihisztaminok (Lokális!) szteroidok Leukotrién antagonisták Hörgőtágítók Allergén specifikus immunterápiák Biológiai terápiák Nem-gyógyszeres módszerek Súlyosság- /tünet orientáltan egyéni terápia a cél

38 A humán tényező Gyógyszervizsgálatok eredményességét sohasem lehet a valódi életben reprodukálni Adherencia: a terápiahűség. Minden betegségben csökken a bevitel körülményei, az alkalmazás időtartama, a gyógyszerek fajtája és mennyisége stb szerint Compliance: az orvosi tanács elfogadása. Befolyásolják: betegségkép, egészség értéke, pszichés tulajdonságok. Folyamatos, bizalom- és informáltság alapú együttműködés kell a beteg szuverén döntésének meghozatalához és végrehajtásához.

39 Az életvitel : Külső és belső, örökletes, epigenetikai és környezeti (fizikai, kémiai, biológiai, pszichés, tudati, individuális és társadalmi), változó és interaktív tényezők összessége által meghatározott, a fogantatástól a halálig érvényes hatások együttese. Az orvos nem veszi figyelembe a beteg életvitelét, a beteg sokszor képtelen a megváltoztatására. Az egészséges életvitelű orvos hatékonyabban tud tanácsokat adni.

40 Változások az asztma és általában az allergiák kezelési koncepciójában : A cél a teljes körű (asztma) kontroll, beleértve az életminőség javítását is A kulcs a self-management : a beteg érzése, hogy saját maga befolyásolhatja a leghatékonyabban állapotát, és ő dönt (felelősséggel) a saját egészségéről Az allergia (asztma) kontroll elérésének költségei magasnak tűnhetnek, de a nem eléggé hatásos kezelés költségei még sokkal magasabbak!

41 Ételallergiák és intoleranciák Prof.dr.Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2012

42 A táplálék allergiák és intoleranciák jellegzetes, gyakoribb tünetei Bőr: száj ödéma, OAS, akut és krónikus / intermittáló urticaria angioneurotikus ödéma, atópiás ekcéma/dermatitisz szindróma Légutak: rinokonjunktivitisz, laringeális ödéma, spasztikus bronchitisz, bronchiális hiperreaktivitás, esetleg asztma Emésztőszervek: hányinger, hányás, hasi görcsök, fájdalom, meteorizmus, fokozott bél motilitás, hasmenések, véres széklet Szisztémás: anafilaxia vagy ~ közeli állapotok

43 Gasztrointesztinális allergiák mechanizmusai Immun-mediáltak (GI allergia) Nem immun-mediáltak (GI intolerancia) IgE mediáltak Más immunreakció által mediáltak toxikusak (bármely egyedben) nem toxikusak (egyedi érzékenység alapján) 'korai' típusúak 'késői típusúak IgA-hoz kötött immunkomplex mediált T-limfociták által mediált

44 Nem immun-mediált nem toxikus mechanizmusok: Additív intoleranciák Fermentáció a colonban Proteináz inhibitorok (HDA, DAO is!) Psychogén intoleranciák (averzió, rejekció, fóbia ) Biogén aminok megnövekedett felvétele, felszabadulása Enzimatikus (laktáz) Farmakológiai / irritatív hatások

45 Bélhez asszociált nyirokszövet

46 Az orális tolerancia és a táplálék allergia fő patomechanizmusa

47 A színes tünetek háttere : IgE+hízósejtek a bőrben és a nyálkahártyákon + limfocita migráció a mukozális immunrendszerből Peyer plakk 1. Antigén Nyirok Mukózához asszociált nyirokcsomó 2. L-selectin limfociták MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a mukózához asszociált vagy a perifériás nyirokcsomók HEV sejtjein. 3. Ductus thoracicus Vérpálya 4. L-selectin plazmoblasztok és memória T sejtek MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a bélfal lamina propria kisereiben és az emlőmirigy kisereiben Perifériás nyirokcsomó 5. L-selectin - CLA + T limfociták ELAM-1 hez kötődnek a bőr (és talán az emlőmirigy) kisereiben Nyirok Emlőmirigy

48 Ételek allergenitása A legfontosabb allergének : tej és összetevői (kazeinek) > tojás > földi mogyoró > búzaliszt > szója > diófélék > egyes zöldségek és gyümölcsök (életkor függés!) Az erős allergének ellenállnak hőkezelésnek és emésztésnek Új táplálékok megjelenése populációs szinten mindig új ételallergiákat generál Az újszülött korban éretlen mukozális immunrendszer (kevés intralumináris IgA), a kevés HCl és az emésztő enzimek alacsony aktivitása is az allergenitás relatív fokozódásához vezetnek

49 A gasztrointesztinális permeabilitást változtató tényezők szerepe: negatív (pro-allergiás) hatások: gyógyszerek (nsaid-ok, citostatikumok, antibiotikumok,ppi és antacidok) korábban ismeretlen infektív ágensek alkohol, fűszerek, dohányzás pozitív hatások: probiotikumok

50 A szenzitizáltság ételallergénekkel szemben már közvetlenül a születés után kialakulhat % 8 Tyúk tojás Tehén tej Búza liszt Szója Kor (évek)

51 IgE-mediált táplálék allergia korfüggő prevalenciája % 5 4,3 4 3, , év év év > 60 év 0,5

52 Az ételallergiák diagnosztikája : Családi anamnézis (közös környezet, életvitel, genetika) egyéni anamnézis : mozgáskultúra, elhízottság, tünetek, táplálkozási szokások Tünetek és panaszok sokszor kevéssé informatívak Differenciál diagnosztika : gyulladásos és funkcionális emésztőszervi betegségek / más pszichoszomatikus tünet együttesek / krónikus urtikariák

53 Az ételallergiák diagnosztikája : In vivo módszerek Allergológiaiak Prick tesztek (stabil, jó allergenitású, standard minőségű kivonatokkal) Prick-prick tesztek Epikután tesztek Légzésfunkciós vizsgálatok provokáció alatt Nem allergológiaiak Gasztroenterológiai vizsgálatok Endoszkópia, biopszia HP vizsgálatok Permeabilitási vizsgálatok Eliminációs étrendek DBPCFC (dózis titrálással)

54 Terápia Elkerülő étrend Tüneti gyógyszerek Immunterápia Anti-IgE terápia Antigenitás csökkentése (GMO-k?)