A sugárzás okozta rosszindulatú daganatok elıfordulásának gyakorisága

Átírás

1 A sugárzás okozta rosszindulatú daganatok elıfordulásának gyakorisága

2

3 A Sugárexpozíció következményei Sztochasztikus: küszöbdózis nélküli, gyakorisága dózisfüggı, súlyossága nem; egy, vagy néhány sejt károsodásának a következmé- nye; jelentıs az átlagpopuláció sugárvédelme szempontjából. daganat akár évtizedekkel az expozició után is kifejlıdhet, öröklıdı károsodás az érintett személyek utódaiban jelenik meg. Determinisztikus: küszöbdózis, súlyossága dózis függı; jelentıs számú sejt halála miatt alakul ki (pl. halál, ha a csontvelı sejtek >99.9%-a elhal); lényeges a dózis határértékek jelentıs túllépése esetén. Akut sugárbetegség órák-hónapok múlva alakul ki (csontvelı, bél, bır, stb) lokális és/vagy általános tünetekkel, krónikus sugárbetegség hónapokkal, évekkel késıbb alakul ki, gyakran érkárosodás miatt, fibrozis és/vagy állandó sejtveszteség, fıleg lokális expozició után. Fejlıdı szervezet: kis ( Gy) küszöbdózis, terhesvédelem.

4 Dózis-hatás összefüggések A sztohasztikus hatás gyakoriságaa determinisztikus hatás gyakorisága küszöb dózis Lineáris-kvadratikus 0.4 Lineáris Lineár-kvadratikus telítéssel Dózis (Gy) 20 0

5 In vitro adatok

6 transzformált sejtek aránya Sejt transzformáció in vitro túlélı sejtek transzformált / túlélı sejt transzformált sejt Dózis (Gy)

7 Állatkísérletes adatok

8 Az élettartam rövidülése C57bl egérben Átlagos élettartam (nap) Neutron akut Gamma sugárzás 8 frakció 3h különbséggel 10 frakció 24h különbséggel γ akut Dózis (Gy) Neutron 8 frakcióban, 8 óra különbségge Az élettartam rövidülés alacsony dózisoknál daganat miatt következik be, magasabb dózis tartományban >2 Gy, a determinisztikus hatás is jelentıs.

9 Myeloid Leukémia RF Egerekben A dózis teljesítmény és a LET hatása incidencia (%) Akut neutron expozíció Akut Dózis (Gy) Krónikus neutron expozíció γ expozíció Krónikus γ expozíció

10 Jóindulatú emlıdaganatok patkányban Többlet gyakoriság (%) MeV neutron 15 MeV neutron rtg sugárzás Dózis (Gy)

11 Daganatelıfordulás egerekben a 18. prenatális napon bekövetkezı expozíció hatására Tumor incidence (%) D o se (G y)

12 Tumors in mice after in utero exposure to 60Co-γ radiation on the 18th day of gestation Dose (Gy) No. of animals 1009 (100%) 72 (100%) 79 (100%) 145 (100%) 114 (100%) No. of tumors 153 (15%) 13 (18%) 18 (23%) 40 (28%) 40 (35%) Liver Adenoma 26 (2.6%) 3 (4.2%) 3 (3.8%) 7 (4.8%) 7 (6.1%) Adenocarcinoma 10 (1.0%) 2 (2.8%) 3 (3.8%) 2 (1.4%) 5 (4.4%) Lung Adenocarc.papill. 10 (1.0%) 2 (2.8%) 3 (3.8%) 4 (2.8%) 3 (2.6%) Uterus Fibromyoma 4 (0.4%) 1 (1.4%) 0 1 (0.7%) 1 (0.9%) Fibromyosarcoma 23 (2.3%) 1 (1.4%) 2 (2.5%) 2 (1.4%) 1 (0.9%) Lymphoid 29 (2.9%) 1 (1.4%) 4 (5.1%) 17 (11.7%) 9 (7.9%) Other tumors 51 (5.1%) 3 (4.2%) 3 (3.8%) 7 (4.8%) 14 (12.3%)

13 Epidemiológia I Sugársérült populációk tanulmányozhatók kontroll és sugársérült csoportok (cohort) összehasonlító nyomon követésével már beteg egyének adatainak vissza keresésével (eset tanulmány); Sugársérült populációk az atom támadás túlélıi, nukleáris és más sugaras balesetek során exponáltak, orvosi beavatkozás következtében exponáltak, természetes sugárforrások hatására exponáltak, nukleáris munkahelyek dolgozói; A legtöbb adat nagy dózissal, nagy dózis teljesítménnyel, kis LET-tel exponáltakból származik; néhány adat nagy LET értékő belsı expozícióból van (α sugárzók lerakódása a tüdıben, májban, csontban).

14 sége/1000 személy Az éves elhalálozás valószínő Az additív és a multiplikatív kockázati modellek 45 éves korban bekövetkezı 2 Gy expozíció hatására Spontán kockázat : nı az életkorral: A sugárzás kockázata hosszú idı után jelenik meg (5-10 év) Additív kockázati modell: a háttértıl független állandó kockázat. Multiplikatív kockázati modell: a növekvı háttérrel együtt nı a kockázat is életkor (év) Figyelem: a multiplikatív modell szerint nagyobb a kockázat, de késıbb jelenik meg. Más ok miatt veszélyeztetett populációkban (dohányzás) jobban növeli a kockázatot mint az additív modell.

15 Epidemiológia II Elenyészı információ áll rendelkezésre: Alacsony dózis teljesítményő kis dózisok: ahhoz, hogy egy spontán 20%-os daganat elıfordulás 25%-ra való emelkedését biztosan kimutassuk (~1 Sv expozíció) > 1300 személyt kell nyomon követni; Külsı, nagy LET értékő expozíció következményei (neutron) és néhány radionuclid; Esetleges módosító tényezık szerepe, különösen ha különbözı populációkat kell összehasonlítani; Magasabb háttér incidencia módosító hatása; az additív, vagy a multiplikatív kockázati modell a jobb. Nagyobb-e a kockázat pl. az európai nıkben, akikben magasabb az emlırák gyakorisága, mint a japán nıkben; dohányosok kockázata nagyobb-e, mint a nem-dohányzóké (radon expozíció)?

16 Tanulmányozott populációk Populáció Méret (személy) Atombomba túlélıi: Atom teszt: Semipalatinsk/Altai Marshall szigek Nukleáris baleset: Csernobili elhárító személyzet > Csernobili lakosság (>185 kbq /m Cs) Cseljabinszki lakosság Techa folyó körüli lakosság Orvosi beavatkozás: ankilotikus spondylitis kis LET jód kezelés és terápia ~ cervix tumor kezelés ~ mellkas fluoroszkópia fej / timusz besugárzás gyerekkori hemangioma kezelése nagy LET thorotrast angiográfia Ra-224 kezelés Prenatalis expozíció (fetalis radiográfia, atom bomba) Foglalkozási expozíció: nukleáris ipar dolgozói (Japan, UK) urán bányászok rádium óralap festık radiológusok Természetes expozíció (kinai, EC és USA) néhány

17 Vizsgált populációk daganat típus szerint Leukémia: atom bomba túlélık, radiotherápia ankilotikus spondylitis és cervix tumor miatt, radiológusok, Majak lakosság, Chelyabinsk és Techa folyó, prenatalis sugár diagnosztika; Tüdırák: atom bomba túlélık, Urán és más bányászok Csehszlovákia, Kanada, USA, Németo., Svédo.; Emlırák: atom bomba túlélık, fluoroszkópia USA, Kanada, mastitis sugárkezelés; Pajzsmirigyrák: Thimus sugárkezelés, tinea capitis, bır hemangioma, Marshall szigeteki kihullás, csernobil környéki gyerekek; Májdaganat: Thorotrast angiográfia; Osteosarcoma: 224 Ra ( 226 Ra) kezelés, 226 Ra óralap festık.

18 Daganatkeletkezés az atomtámadás túlélıiben

19

20

21

22 relatív kockázati többlet (ERR) nem leukémia Leukémia és az összes többi daganat az atom bomba nem leukémia leukémia túlélıiben 0 Súlyozott csontvelı dózis (Sv) Súlyozott vastagbél dózis (Sv) relatív kockázati többlet, leukémia

23

24

25 Relatív mortaliás kockázat, különbözı idı intervallumokban az expozíció után Becsült relatív kockázat 1 Gy-nél összdaganat, kivéve leukémia (+ 4.8%/év) Leukémia ( ~10.7%/év)

26 A relatív mortalitás kockázati többlete per Sv Leukémia Lymphoma Myeloma multiplex Oesophagus Gyomor Colon Rectum Máj Tüdı Bı Epehólyag r Uterus Ovarium Prosztata Húhyhólyag Agy, kp. idegr. Thyroid Össz szolid -1 Daganatos mortalitás között az atom bomba túlélıiben bizonytalan hatás relatív kockázati többlet (Sv -1 ) Emlı

27 Nem-daganatos krónikus megbetegedések gyakoriság keringési megbetegedések légúti megbetegedések emésztı rendszer megbetegedései

28 Daganat elıfordulás sugaras munkahelyen dolgozókban

29

30 Leukémiás halálozás francia nukleáris létesítmények környezetében Jellemzık Személyév Leukémiás halálozás Standard mortalitás x10 3 megfigyelt várt arány % Szex Férfi Nı életkor ` típus Reprocessing Másr Távolság km < , Össz

31 Tüdırák cseh urán bányászokban Többlet eset / 1000 bányász WLM

32 A radon expozíció relatív kockázata beltéri expozíció után és bányászokban 2 Relativ kockázat bányászok (cohort) beltéri expozíció (eset tanulmány) log-lineáris illesztés beltéri exp Radon koncentráció Bq/m 3

33 Daganatok alfa sugárzók inkorporációja után gyakoriság (%) májdaganatok thorotrast kezelt betegekben Osteosarcoma Ra-224 kezelt betegekben Ra-226 óralap festıkben kumulatív átlagos dózis (Gy) Osteosarcoma per személy Gy

34 Orvosi sugaras beavatkozások következményei

35 Emlırák gyakoriság nıkben gyakori fluoroscopiás vizsgálat után 4 rák megfigyelt/várt emlı átlagos elnyelt dózis (Gy) Az asszonyokat tuberculosis miatt gyakran vizsgálták fluoroscopiával

36 Pajzsmirigyrák sugárkezelt gyerekekben (tinea capitis) 10 Relativ kockázat pajzsmirigyrák jóindulatú thyroid tumor átlagos dózis (Gy)

37 Csernobil

38 esetszám Pajzsmirigy daganatok elıfordulása gyerekekben a csernobili baleset után 15 év alatti gyerekek Belorusszi a Oroszo. Ukrajna év

39 Pajzsmirigyrák a csernobili régió gyerekeiben Régió (Évek) és esetszám a baleset elıtt a baleset után Belorusszia ( ) 7 ( ) 390 Ukrajna ( ) 24 ( ) 220 Oroszo. (Brjanszk és Kaluga régió) ( ) 62 Megjegyzés: Az adatok incidenciát (nem mortalitást) mutatnak és csak elızetes eredmények. Ettıl eltérı adatok is vannak. A legtöbb többlet daganat 1993 után jelent meg. A pajzsmirigy rák jól gyógyítható (>90%), de az új esetek egy része az igen aggresszív papillaris típusú. Az érintett populáció jódhiányos.

40

41 Az ionizáló sugárzás karcinogén hatása I. A spontán daganat kialakuláshoz vezetı sejtszintő károsodások II. Ionizáló sugárzás által okozott sejtszintő elváltozások 1. DNS sérülések 2. DNS károsodás kijavítása 3. Ionizáló sugárzás hatása a sejtciklusra 4. Közvetlen sugárhatásra kialakuló mutációk típusai III. Ionizáló sugárzás hatására kialakuló daganatokban megjelenı onkogén elváltozások IV. Genetikai instabilitás szerepe a sugárzás gerjesztette daganat kialakulásban V. A szervezet védekezı mechanizmusai VI. A lineáris, küszöbdózis nélküli daganat kialakulás molekuláris biológiai kritikája

42 Spontán daganatok kialakulásának mechanizmusa

43 (immortalizácó) Küszöbdózis valószínőleg nincs A daganatkeletkezés lépései Iniciáció promoció progresszió kontrollálatlan daganat ( ) proliferáció Inzultus spontán növekedési sejtproliferáció ionizáló sugárzás faktorok serkentése, pl. UV, virus sugárzás? sugárzás okozta kémiai ágens hormonok sejtdepléció. kemikáliák Mechanizmus Onkogén aktiváció mutáció, genetikai instabilitás inszerció, amplifikáció következtében; virusok; kromoszóma átrendezıdés, tumor szuppresszor gének sérülése mutáció, deléció és transzlokáció miatt valószínőleg van a hibák progresszív növekedése, metasztatizáló hajlam megjelenése

44

45

46 Onkogének aktivációja

47

48

49

50

51 Tumor szuppresszor gének inaktivációja

52

53

54 Virális onkogenezis

55 A daganatkeletkezés többlépcsıs folyamat

56 Ionizáló sugárzás által okozott molekuláris szintő sérülések és javításuk

57 Types of DNA Damage Single strand breaks Double strand breaks Base damage Base loss Denatured zones Bulky lesions with base damage Intramolecular crosslinks DNA-protein crosslinks Examples of base damage (thymine) H O N O N CH 3 OH H OOH 5-hydroxy-6-hydroperoxythymine H N O O N CH3 O N O N N CH H NH Thymine dimer (only UV) 2 H-abstraction at methyl of thymine

58 DNS károsodások Ágens Lézió Léziók száma az LD37 dózisnál Ionizáló sugárzás Egyláncú törés 1000 Kétláncú törés 40 Bázis károsodás 1000 Több helyi lézió 440 DNS-fehérje kötıdés 150 Bleomycin Egyláncú törés 150 Kétláncú törés 30 UV fény Thymine dimer Egyláncú törés 100

59

60 Simplified Scheme of DNA Repair Pathways Excision repair few errors Exonucleases remove damaged endgroups Strand break Base damage Incision by endonuclease Polymerase fills gap Removal of damage polymerase fills gap Ligase links strand 3 Postreplication recombination repair not error-free 1 damaged sites 1 before after replication Damaged sites not replicated Attachment of strands 3 Intact sites are transferred to replicated strand Gaps are filled on other strand

61

62

63

64 Ionizáló sugárzás hatása a sejtciklusra

65

66

67

68 Sugársérülések kifejlıdése DNS károsodás Enzimatikus DNS Repair Nem-,vagy sejtciklus zavarok rosszul javított károsodás Klonális halál Mutációk sejthelyettesítés Apoptosis a sugárbetegség korai és késıi tünetei fejlıdési rendellenességek öröklıdı genetikai hatások (sztochasztikus) Malignus Transzformáció daganat (sztochasztikus) percek - órák napok - évek

69 A molekuláris elváltozások következménye, sugárzás okozta daganatokban elıforduló mutációk

70 Frequency of oncogenic alterations in murine tumors after in utero exposure to ionizing radiation Tumors Unirradiated Irradiated Lymphoid myc expression 28% 23% p53 mutations 25% 13% LOH at Acrb 40% 30% LOH at D4Mit77 40% 23% Liver H-ras expression 33% 20% N-ras expression 33% 20% H-ras mutations 33% 40% LOH at Acrb 33% 40% LOH at D4Mit77 33% 0% Lung H-ras expression 50% 40% p53 expression 50% 60% K-ras mutations 33% 17% LOH at Acrb 66% 0% LOH at D4Mit77 0% 22% Uterus LOH at D4Mit77 33% 25% Incidence of the most frequent oncogenic alterations are shown. Symbols: - decreased gene expression; - increased gene expression;

71

72 Sugárzás okozta genom instabilitás és a citoplazmát ért sugárzás a hatása

73

74

75

76

77 A küszöbdózis nélküli daganatkeletkezé kritikája

78