Preattentív kognitív folyamatok akusztikus eseményhez-kötött potenciál korrelátumainak vizsgálata állatkísérletes modelleken

Átírás

1 Preattentív kognitív folyamatok akusztikus eseményhez-kötött potenciál korrelátumainak vizsgálata állatkísérletes modelleken PhD disszertáció Dr. Pincze Zsuzsanna Témavezető: Dr. Karmos György MTA Pszichológiai Kutatóintézet Pszichofiziológiai Osztály Budapest, Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola, Idegtudományok Program

2 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 2. Irodalmi háttér 2.1. A hallórendszer tonotópiás szervezettsége 2.2. Az EEG és az eseményhez-kötött potenciálok 2.3. Automatikus és figyelem által kontrollált információfeldolgozási folyamatok 2.4. Az N1 hullám, az EN és a P3a komponens emberben 2.5. Az N1 hullám, az EN és a P3a különböző állatfajokban 2.6. Az N1 hullám, az EN és a P3a jellemzői 2.7. A preattentív kognitív folyamatok vizsgálatának gyakorlati jelentősége 3. Célkitűzések 4. Módszerek 4.1. Kísérleti állatok 4.2. Műtéti beavatkozás és elektródok 4.3. Kísérleti paradigmák és ingerek 4.4. Elvezetési technika és adatfeldolgozás 5. Eredmények 5.1. Eredmények macskán Akusztikus EKP hullámforma éber macska hallókérgén A korai komponens (P1) függése a frekvenciától Narkózis Éber állapot Az N1 hullám jellemzői a macska hallókérgén Frekvenciafüggés Függés az ingerlés gyakoriságától és az intenzitástól A macska AI és AII hallókérgi területein megfigyelhető változások oddball paradigmában Az EN jellemzői a macska hallókérgén és topográfiai viszonya az N1 hullámhoz Az EN függése az ingerdevianciától Az N1 hullám és az EN lokalizációja és topográfiai viszonyuk a hallókérgen 1

3 Az N1 és az EN függése az ingrlés gyakoriságától és a probabilitástól az oddball paradigmában Az EN előtt megjelenő pozitivitás (Pd) és topográfiája A P3a komponens és topográfiája macskán 5.2. Eredmények majmon Epidurális akusztikus EKP hullámforma éber Rhesus macacus majmon A korai komponens (P1) függése a frekvenciától Hallókérgi elvezetések narkózisban Epidurális elvezetések narkózisban és éber állapotban Skalpelvezetések narkózisban Az N39 és N85 jellemzői epidurális elvezetésekben Az EN majmon, és topográfiai viszonya az N85 komponenshez epidurálisan 6. Megbeszélés és következtetések 7. Köszönetnyilvánítás 8. Irodalomjegyzék 9. Közlemények A szövegben gyakran előforduló rövidítések: EKP eseményhez-kötött potenciál EN eltérési negativitás ISI interstimulus intervallum IDI interdeviáns intervallum MEG magnetoenkefalográfia OV orientációs válasz fmri - funkcionális mágnenes rezonancia 2

4 1. Bevezetés Napjaink tudományának egyik fontos kérdése, hogy milyen empírikus módszerekkel tudjuk megközelíteni, megismerni az emberi lélek jelenségeit, a psziché működését. A pszichológia tudományának megszületése óta többféle megközelítés alakult ki e probléma megoldására. Azonban sem a század elején kialakuló pszichoanalízisnek (Freud, Jung, Adler), sem a 30-as, 40-es években tért hódító humanisztikus pszichológiának (Maslow, Rogers) nem sikerült megfelelő egzakt módszert találnia, mivel mindkét irányzat az egyedi ember, a szubjektív tapasztalás tanulmányozásával, esettanulmányokkal dolgozik. A század elején a behaviorista tudósok (Skinner, Watson, Thorndike) részéről támadt először az az igény, hogy szükség van egy objektív módszerre a lélek tanulmányozásához. A behavioristák az állati viselkedés megfigyelésével a tanulás alapelveit fektették le, de az emberre vonatkozó következtetéseik nem voltak mindig helytállóak, és általában nem feltételeztek olyan mentális folyamatokat (pl. emlékezés, gondolkodás), amelyek az inger és a viselkedéses válasz közé ékelődnének (12). A 50-es évek végén, 60-as évek elején az információfeldolgozási modellek és a neurobiológia fejlődése, valamint a pszicholingvisztika megjelenése nyomán alakult ki az információfeldolgozási, gondolkodási folyamatokat tanulmányozó ún. kognitív pszichológia vagy megismeréstudomány. Ennek egyik határterületi ága a kognitív pszichofiziológia, amely fiziológiai módszereket használ a pszichikus működések megismeréséhez, és a kísérleti helyzet manipulálásával a pszichés jelenségek hátterében álló élettani folyamatok változását, törvényszerűségeit tanulmányozza. E témakör egyik nagy kérdése, hogy milyen összefüggés van a mentális események és az agy objektíven mérhető folyamatai között. Ez az ún. brain and mind probléma filozófiai (283), vallási és tudományos kérdéseket is érint, és megoldásának tekintetében eddig nem született egyetértés az idegtudósok körében (290). A dualizmus hívei úgy gondolják, hogy az agy és a lélek két különálló entitás. Eccles szerint (67) a kortikális modulok komplex összessége aligha tud olyan bonyolult működéseket produkálni, hogy megfelelő neurális korrelátumát tudja szolgáltatni például a memóriának vagy a tudatnak. Szerinte a tudat pszichikus magja természetfölötti eredetű, de vannak olyan agykérgi régiók, amelyek reciprok kapcsolatban vannak vele. A tudósok egy másik része a pszichét és az agyat 3

5 ún. pszichoneurális identitásként tekinti. Mountcastle szerint az észlelés, emlékezés, gondolkodás, számolás, tervezés és maga a tudat is az előagy neuronpopulációinak együttes, interaktív működésétől függ (224). Szentágothai és Sperry is hasonló nézeteket vall: szerintük az agyi aktivitás térbeli és időbeli mintázata korrelál a mentális eseményekkel (340, 341, 346, 347) Ma azonban már tudományos tény, hogy bizonyos mentális események kapcsolatban állnak mérhető agyi folyamatokkal. Az agyi történések elektromos, mágneses, anyagcsere- és vérátáramlási változásokkal járnak, így többféle módszer áll rendelkezésünkre, hogy objektíven vizsgáljuk a pszichés jelenségekkel összefüggő idegrendszeri folyamatokat. A spontán EEG paramétereinek mérése és az eseményhezkötött potenciál (EKP) technika ma már széles körben használatos a kognitív pszichofiziológiai és a klinikai kutatásokban egyaránt. Ezen módszerek előnye, hogy igen jó időbeli felbontást adnak, ezért a gyorsan lezajló kognitív eseményekről pontos információval szolgálnak; hátrányuk viszont az, hogy nem nyújtanak elég pontos információt az intrakraniális források lokalizációjáról. Az agyi metabolikus aktivitás, vagy a vérátáramlás változásának detektálásán alapuló módszerek, mint a pozitron emissziós tomográfia (PET) és a funkcionális mágneses rezonancia mérése (fmri), vagy a régionális cerebrális vérátáramlás mérése (rcbf, SPECT) viszont jobb térbeli felbontást nyújt az agyi történések lokalizálásában, de mivel az anyagcsere és véráramlási változások lassúak, ezen módszerek időbeli pontossága limitált. Az elektromos jelenségeket kísérő mágneses változások magnetoencephalográfiával (MEG) vizsgálhatók. Ez a módszer előnyösebb kompromisszumot ígér a fenti probléma megoldására, mivel időbeli felbontása éppen olyan kiváló, mint az EKP technikáé, térbeli felbontása viszont jobb annál. Sajnos igen költséges eljárás és a vizsgálat kivitelezése igen komplikált, ezért széles körben nem terjedt el a használata. Mindezen fenti okoknál fogva az EKP technika alkalmazása napjainkban esszenciális a kognitív pszichológiai folyamatok kutatásában. 4

6 2. Irodalmi háttér 2.1. A hallórendszer tonotópiás szervezettsége Jól ismert tény, hogy a hallókéreg bizonyos ingerparaméterek szerinti funkcionális szervezettséget mutat. Ilyen ingerparaméter a frekvencia (tonotópiás organizáció), az ingerintenzitás (amplitópiás organizáció), az interaurális időbeli és/vagy intenzitásbeli különbség (sztereotópiás organizáció). A szervezettség azt jelenti, hogy pl. a különböző frekvenciájú tiszta hangokra térben elkülönült neuroncsoportok adják a legnagyobb aktivitást. Az emberi hallókéreg tonotópiás szervezettsége közvetlenül, invazív módszerrel nagyon korlátozottan vizsgálható. Egyetlen humán vizsgálat ismert, amelyben krónikus mikroelektróddal a hallókéreg tonotópiás szervezettségét mutatták ki (125); ezt a kísérletet egy emberen végezték, és az eredmények alapján nem volt bizonyítható, hogy a tanulmányozott sejtpopulációk az elsődleges AI területhez tartoztak-e. Modern képalkotó eljárások (PET, MEG, skalp potenciál-eloszlás térképezés, dipól lokalizáció, fmri) segítségével ebben a kérdéskörben viszont nagyszámú eredmény született. PET vizsgálattal Lauter és mtsai (177) a hallókérgi vérátáramlás (regional Cerebral Blood Flow; rcbf) szisztematikus frekvenciafüggő változását írták le. Magnetoencefalográfiás vizsgálattal az akusztikus N1 hullám, valamint az EN ekvivalens dipóljának frekvenciafüggését mutatták ki a szupratemporális síkon 194, 266, 267, 268, 353, 355, 394). Bertrand és mtsai (22, 23) az EKP technikát skalp áramsűrűség térképezéssel és ekvivalens dipól meghatározással kombinálták, amellyel bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az N1 szupratemporális generátora tonotópiás szervezettséget mutat. Pantev és mtsai (268) elektromos és mágneses jelek szimultán elvezetésével és forráslokalizációval mind a középlatenciájú akusztikus Pa komponens, mind az N1 frekvenciafüggését kimutatták. Egy fmri vizsgálat segítségével arra mutattak rá, hogy a humán akusztikus kéregben legalább négy vagy több tonotópiásan organizált terület található (348). Úgy tűnik, ezek a humán vizsgálatok bizonyítékkal szolgálnak az emberi hallókéreg tonotópiás organizációjára, de nem adnak pontos információt az emberi hallókéreg különböző áreáinak elhelyezkedéséről, azok egymáshoz való viszonyáról, és 5

7 arról sem, hogy a frekvenciafüggő szervezettség melyik területekre vonatkozik. Ugyanakkor az irodalomban újabban megjelent néhány olyan vélemény is (148, 195, 324), amelyek megkérdőjelezik a noninvazív képalkotó technikák szerepét az emberi hallókéreg funkcionális organizációjának feltárásában. Az emberi hallókéreg szerveződéséről viszonylag keveset tudunk, az állatkísérletekben gyakran használt állatok (pl. macska, macacus majom) hallókérgének felépítése és tulajdonságai viszont jól ismertek. Az inger tonotópiás reprezentációja az emlősök hallórendszerének is egyik alapvető szervezettségi elve, amely a cochleától a hallókéregig minden struktúrában megfigyelhető. Ezt állatokban főleg mikroelektródos módszerekkel, narkózisban vizsgálták. A makákó majmok elsődleges hallókérgi áreája (AI), amely egybeesik a szövettani szempontból ún. koniocortexnek nevezett területtel, a gyrus temporalis superior szupratemporális síkján helyezkedik el, így lokalizációjában hasonló az emberi hallókéreghez (4. ábra). A Rhesus majmok AI áreáját mikroelektróddal vizsgálva a cochlea csúcsának megfelelő alacsony frekvenciák rostrolaterálisan, míg a cochlea bázisának megfelelő magas frekvenciák kaudomediálisan reprezentálódnak (211, 289). Az AI áreát körülvéve 4 másik hallókérgi mezőt is találtak, amelyek mind anatómiailag, mind fiziológiailag különböznek az elsődleges áreától. Az adatok szerint kettő közülük tonotópiás organizáltságot mutat. Az AI áreától rostrálisan fekvő rostrolaterális mezőn (RL) a frekvenciareprezentáció tükörképszerűen, fordított sorrendben helyezkedik el. További hallókérgi területeket feltételeznek a szupratemporális sík rosztrális részein, valamint a gyrus temporalis superior laterális felszínén is. Egy másik vizsgálat során, amelyben szintén mikroelektród technikát használtak (222), két szisztematikus frekvenciareprezentációt mutattak ki a macacus majmok hallókérgében: az AI áreát és az ún. primary-like rosztrális mezőt (R). A magas és alacsony frekvenciás tiszta hangok reprezentációja az előzőekben leírtakhoz hasonló volt. Recanzone és mtsai (289) éber majmokon vizsgálták a különböző hallókérgi mezők tulajdonságait, és azt találták, hogy az AI a fent említett tonotópiás szervezettséget mutatta, de a többi áreán nem tudtak szisztematikus frekvenciareprezentációt kimutatni. Steinschreider és mtsai (343) multiunit aktivitás (MUA) mérésével macacus majmokon a beszédfeldolgozás tonotópiás aspektusait vizsgálták, és kimutatták, hogy a szótagokra és azok formánsaira adott válaszjellemzők kifejezett összefüggést mutatnak a kérgi tonotópiával. 6

8 Mikroelektróddal vizsgálva tonotópiás szerveződést írtak le a macskák hallókérge esetében is, amelynek AI áreája az agy laterális felszínén, a gyrus ectosylvius fölső részén helyezkedik el (1. ábra). Itt a cochlea bázisa (magas frekvenciák) az área elülső részén, míg az apex (alacsony frekvenciák) a hátsó területen reprezentálódik (213, 382). A macska hallókérgén az AI áreát körülvéve több hallókérgi területet (1. ábra) különítettek el (288, 381), amelyek egy része szintén tonotópiásan szervezett, de mind anatómiailag, mind fiziológiailag különböznek az AI területtől. A másodlagos AII áreával kapcsolatban az az általánosan elfogadott álláspont, hogy nem mutat tonotópiás szervezettséget (292, 325), habár Volkov és Galazyuk (368) macska hallókérgén többszörös frekvenciafüggő reprezentációt mutatott ki. A macska hallókérgének hátsó mezője (P vagy PAF), amely az AI és AII áreától kaudálisan helyezkedik el, szintén tonotópiás szerveződést mutat, de a mikroelektróddal elvezetett kezdeti spike aktivitás latenciája hosszabb és időben pontatlanabb, a sejtek hangolási görbéje pedig szélesebb, mint az AI neuronoké (117). Ezen okoknál fogva a másodlagos áreák tonotópiás szervezettségét EKP technikával nehéz kimutatni. Állatkísérletekben a hallókérgi tonotópiát főként altatásban vizsgálták, és mikroelektródos elvezetést használtak. Saját korábbi vizsgálataink során kimutattuk éber macskán és majmon, hogy epidurális makroelektródok segítségével is demonstrálható a hallókéreg tonotópiás szervezettsége (278, 279). Ohl és mtsai (254, 255) mongol egerek hallókérgének felszínén szintén makroelektródos technikával mutatták ki a frekvenciafüggő organizáltságot. 7

9 1.ábra. A macskaagy sematikus ábrája bal oldalnézetben, a különböző hallókérgi területek jelölésével. Rövidítések az angol nómenklatúra szerint: AI: AI área; AII: AII área; A: anterior mező; P: posterior mező; DP: dorsoposterior mező; V: ventrális mező; VP: ventroposterior mező; T: temporális mező; SSS: sulcus suprasylvianus; AES: sulcus ectosylvianus anterior; PES: sulcus ectosylvianus posterior Az EEG és az eseményhez-kötött potenciálok Több, mint 70 év eltelt azóta, hogy 1929-ben egy német pszichiáter, Hans Berger (245) első ízben publikálta, hogy a humán skalpról az agyi aktivitással összefüggő potenciálváltozásokat sikerült elvezetnie, és azt papíron ábrázolnia. Berger az új regisztrátumot electroencephalogramnak (EEG) nevezte el. Kísérleti állatok agyfelszínéről több tudós viszont már jóval előbb, a XIX. század végén regisztrált bioelektromos aktivitást (Richard Caton, Adolph Beck, Fleischel von Marxow, Vaszilij Danilevszkij). Az EEG, mint módszer azonban évtizedekig túlnyomórészt a klinikai diagnosztika szolgálatában állt, s a neurofiziológiai kutatások az alapjelenségek (alfa hullám, deszinkronizáció, stb.) leírására szorítkoztak. Az ötvenes évektől a szuperpozíciós technika, majd az átlagológépek bevezetésével vált lehetővé az EKP technika használata. Az elmúlt 2-3 évtizedben a neuro- és pszichofiziológiai kutatásokban tapasztalható áttörő fejlődést a modern digitális technika, a számítógépes 8

10 adattároló és elemző eljárások, és a komputerizált funkcionális képalkotó módszerek elterjedése hozta meg. Az eseményhez-kötött válaszok (potenciálok) olyan agyi potenciálváltozások, amelyek különböző természetű (modalitású) szenzoros ingerek (akusztikus, vizuális, szomatoszenzoros, olfaktórikus, gusztatórikus, vesztibuláris és fájdalomingerek) hatására jönnek létre. Potenciálváltozást azonban abban az esetben is regisztrálhatunk, amikor egy ingersorozaton belül egy stimulus kimarad ( omitted stimulus potential ). Ugyanakkor EKP-k nemcsak szenzoros ingerek kapcsán jelennek meg, hanem motoros tevékenységeinket is megelőzik (motoros potenciálok). Az EKP-k jellemzője, hogy a hátterükben álló neurális aktivitás a kiváltó ingerrel szigorú idői kapcsolatban áll (time-locked). Az EKP-k különböző hullámai, csakúgy, mint a spontán EEG-hullámok, idegsejtpopulációkon létrejövő excitátoros és inhibitoros posztszinaptikus potenciálok (EPSP, IPSP) szummációjaként jönnek létre (245). A potenciálváltozások a keletkezés helyéről ún. volumenvezetéssel terjednek a környező szövetekre, így a fejbőrre is, ahonnan megfelelő biológiai erősítők segítségével elvezethetők. Az egyedi EKP-k amplitúdója a humán skalpon azonban többnyire igen kicsi (néhány mikrovolt), így a hagyományos humán EEGregisztrátumokon általában nem ismerhetők fel (az EEG amplitúdója µv között van), hanem mintegy az EEG alaptevékenységbe, mint zajba ágyazottan jelennek meg. Láthatóvá tételükre a jel/zaj viszonyt javító számítógépes módszer, az ún. átlagolási technika használatos, amely az átlagolt válaszok számának négyzetgyökével arányosan javítja a jel/zaj viszonyt (290). Az EKP-k egymást követő pozitív és negatív polaritású kitérésekből, hullámokból állnak. A konkrét generátorfolyamathoz köthető hullámokat komponensnek nevezzük. A humán akusztikus EKP-k különböző komponenseit latenciájuk alapján három csoportra osztják (290): 1) a legrövidebb latenciával (1-10 ms) elvezethető korai hullámok az akusztikus agytörzsi válaszok (auditory brainstem response, ABR); 2) középlatenciájú (10-50 ms) komponensek (auditory middle latency responses), amelyek a specifikus szenzoros területeken keletkeznek; 3) hosszú lateciájú (40 ms fölött) komponensek (long latency components), melyek általában nemspecifikus jellegűek. Funkcionális jellemzőik alapján hagyományosan megkülönböztetünk exogén (korai), mezogén és endogén (késői) komponenseket (345). 9

11 Az exogén komponensek amplitúdója és latenciája főleg az inger fizikai paramétereitől és a kísérleti alany ébrenléti szintjétől függ, míg az endogén komponensek pszichés folyamatokkal mutatnak összefüggést. Mezogén komponenseknek nevezik azokat, amelyeket a fent említett tényezők mindegyike befolyásol. Tekintettel arra, hogy a kísérleti állatokról elvezetett akusztikus EKP komponenseknek a humán komponensekkel való megfeleltetése még lezáratlan kérdés, és értekezésemben ezen komponenseknek a funkcionális jellemzők szerinti megfeleltetését mutatom be, ezért ez utóbbi nómenklatúrát fogom használni Automatikus és figyelem által kontrollált információfeldolgozási folyamatok Az információfeldolgozás fogalmát 1958-ban Broadbent vezette be a pszichológiába (30), melynek lényege, hogy a megismerés nagyrészt feldolgozási szakaszok szekvenciális sorozatából áll. Eszerint egy inger megjelenésekor először alapvető perceptuális folyamatok mennek végbe, ezeket pedig figyelmet igénylő folyamatok követik. Ennek értelmében az információfeldolgozás folyamatát korai és késői szakaszra osztják fel. A korai szakaszban automatikusan végbemenő folyamatok zajlanak, amelyekhez nincs szükség a figyelemre, míg a késői szakasz folyamatai figyelmi működésekhez kötöttek. A mai napig nyitott kérdés azonban az, hogy a figyelmi hatás az információfeldolgozási folyamat mely szintjén jelenik meg. A korai szelekció hívei szerint (30, 31, 32, 357) az érzékelési folyamat legkorábbi, elemi szintjein már meghatározó jelentőségű a figyelmi hatás. Ezen teóriák szerint a beérkező információk különböző csatornákon érkeznek, amelyek közül egy vagy néhány lehet a figyelt csatorna. Azok az ingerek, amelyek a figyelt csatornán érkeznek, további feldolgozásra kerülnek, míg a nem figyelt ingerek a feldolgozás egy korai szakaszán elvesznek. Ezzel szemben a késői szelekciós elméletek (63, 246) szerint a figyelmi szelekció az ingerek magas szintű feldolgozását követően jelenik meg, amikor az ingerek jelentése már rendelkezésre áll. Ez azt jelentené, hogy az összes inger teljes feldolgozásra kerül függetlenül a figyelem irányulásától. Ezek az elméletek az információfeldolgozásban sokkal több figyelmet nem igénylő folyamatot (automaticitást) tételeznek fel, mint a korai szelekciós elméletek (231). Kahneman és 10

12 Treisman (153) az ún. szelektív-beállítódás paradigma kidolgozása után kapott eredményeikből arra a következtetésre jutottak, hogy az információfeldolgozás folyamatában sokkal több automaticitás és késői szelekció feltételezhető, mint azt korábban gondolták. Az eredeti szekvenciális információfeldolgozási modell túlságosan leegyszerűsített elképzeléssel szolgál az ingerek feldolgozását illetően, hiszen majdnem kizárólag az ún. alulról felfelé történő (ingervezérelt) feldolgozást tárgyalja. Habár a feldolgozást nagymértékben az inger természete befolyásolja, ezen kívül többek között az egyén múltbéli élményei, elvárásai is jelentősen hatnak rá (72). Ennek értelmében a kognitív tevékenység tehát interaktív, alulról felfelé és felülről lefelé történő feldolgozásból áll, mely egyszerre, egy időben zajlik. Az ezen kérdéseket érintő viták ellenére az információfeldolgozási modell napjainkban is megállja a helyét, és leginkább egy lazán összekapcsolódó elképzeléseket integráló elméleti keretnek tekinthető a megismerési folyamatok tanulmányozásához. Az információfeldolgozási modell feltételezi, hogy a kognitív folyamatoknak időtartamuk van, s bizonyos folyamatok egymás után zajlanak le. Ezek a történések a másodperc töredéke alatt végbemennek, s az EKP technika rendkívüli jó idői felbontása (millisecundum nagyságrendű) miatt kiválóan alkalmas az agy funkcionális változásainak érzékelésére. Az egymást követő EKP komponensek hűen tükrözik az agyi információfeldolgozás időbeli viszonyait (45, 121, 306), így az EKP-n először azok a hullámok jelennek meg, amelyek az automatikus feldolgozási folyamatokkal állnak kapcsolatban (pl. EN), később pedig a figyelem által kontrollált folyamatokat tükröző komponensek (pl. P300, N400). Éppen ezért az EKP technika kiváló neminvazív módszer az információfeldolgozás normál és patológiás folyamatainak tanulmányozására. Ugyanakkor a kognitív folyamatoknak nemcsak EKP korrelátumaik vannak, hanem az EEG frekvenciaspektrumába tartozó magas frekvenciájú (20-80 Hz), különböző típusú gamma oszcillációk is összefüggéseket mutatnak preattentív és attentív folyamatokkal egyaránt (tanulás, memória, szelektív figyelem) (24, 192, 225). Munkacsoportunk állatkísérletes modelleken a kognitív folyamatok és a gamma aktivitás közötti összefüggéseket is vizsgálta, és azt mutattuk ki, hogy macskán a 11

13 szelektív figyelem, valamint a motivációs szint változása modulálja a hallókérgi gamma oszcillációkat (162, 163, 176) Az N1 hullám, az EN és a P3a komponens emberben A humán kognitív pszichofiziológia ma is sokat vizsgált kérdése, hogy az akusztikus információfeldolgozás korai szakaszát tükröző EKP komponensek mint az N1 hullám, az EN és a P3a komponens a hallókéreg, illetve az agy mely területén generálódnak. Ezeknek a komponenseknek a vizsgálata azért igen fontos, mert az utóbbi évek kutatásai kimutatták, hogy az akusztikus feldolgozás korai szakaszai számos pszichés rendellenességben és pszichiátriai zavarban érintettek (ld fejezet). Az EN jellemző változásokat mutat az életkor előrehaladtával is (46, 269, 272, 367, 385). N1 hullám: A hangingerek hatására a humán skalpról az ms-os latenciatartományban elvezethető, és frontocentrális amplitúdómaximummal jelentkező nagy negatív kitérés az ún. akusztikus N1 hullám. Hátterében többszörös generátorfolyamatot tételeznek fel. Näätänen és Picton (228) a nyolcvanas években azt tartották az N1 hullámról, hogy azt legalább hat különböző cerebrális folyamat hozza létre, melyek különböző pszichofiziológiai funkciókat tükröznek. Ezek közül hármat ún. valódi ( true ) N1 komponensnek neveztek, amelyek függenek az inger fizikai és időbeli tulajdonságaitól és minden helyzetben kiváltódnak. A korai kísérleti adatok szerint a három valódi N1 komponens közül az egyik a szupratemporális kéreg területein (69, 102, 320, 321), a második a fölső temporális gyrusban (38, 209, 320, 321), a harmadik pedig valószínűleg a frontális motoros és premotoros áreán (104) keletkezik. A másik három komponens nem szükségszerűen váltódik ki, megjelenésük függ a kísérleti paradigmától (endogén komponensek), latenciájuk pedig általában hosszabb, mint a valódi N1 komponenseké, de átfedésben lehetnek egymással. Ezeket ma már nem sorolják az N1 hullám összetevői közé, hanem önálló komponensnek tartják őket. Ide tartozik az eltérési negativitás (mismatch negativity, EN), amely a szupratemporális síkon generálódik (53, 126, 353, 355, 377), valamint az ún. feldolgozási negativitás temporális és frontális 12

14 komponensei (228, 100). A komponensek elkülöníthetők elektromos és/vagy mágneses mezőik jellemzői alapján, és funkcionálisan, tehát a kísérleti paradigma szisztematikus változtatása révén. Emberen az akusztikus N1 hullám és az EN különböző komponenseinek a pontos keletkezési helyét a szupratemporális síkon belül, illetve egyéb agyterületekben intrakraniális elvezetésekkel, magnetoenkefalográfián (MEG) alapuló ún. dipól lokalizációs technikával, valamint fmri segítségével vizsgálták. Az EKP-k elvezetése közvetlenül a megfelelő agystruktúrákból olyan pácienseken lehetséges, akiknek epilepsziás rohamai gyógyszeres kezelésre nem reagálnak, ezért számukra az epileptogén góc műtéti kiirtása az egyetlen terápiás megoldás. Ilyen esetben szükséges a góc pontos lokalizálása, s az e célból ideiglenesen az agyfelszínre beültetett és az agyba beszúrt elektródok segítségével lehetővé válik az agyi potenciálok elvezetése. Liégeois- Chauvel és mtsai (187, 188), valamint Godey és mtsai (86) végeztek ilyen vizsgálatokat, s azt állapították meg, hogy az N1 hullám szupratemporális komponense (ill. kompenensei) a másodlagos hallókérgi áreán keletkezik. Más intrakraniális vizsgálatok (amelyek gyermekeken történtek) N1 generátorokat mutattak ki a jobb prefrontális cortex laterális felszínén (186), valamint a Sylvius-hasadék fölött, 1 cm-rel az EN generátorától (185). Az agyi elektromos potenciálok, és az ezeket kísérő mágneses jelek vizsgálatán alapuló ún. forráselemző (dipól lokalizációs) eljárások közül a legelterjedtebb az ún. Brain Electric Source Analysis (BESA) módszer (322, 323), amelynek segítségével az EKP komponensek skalp-eloszlásának elemzésével viszonylag nagy pontossággal lokalizálni lehet a komponensek létrejöttéért felelős ekvivalens dipólok helyét és nagyságát a fejmodellben. Az akusztikus N1m hullámot amely az N1 hullám mágneses megfelelője a fenti módszerrel több szerző a Sylvius hasadékban elhelyezkedő szupratemporális síkra lokalizálta, ahol a hallókéreg különböző áreái helyezkednek el. Egyes szerzők (53, 267, 291) az N1m ekvivalens dipóljának helyét a Heschl gyrusba illetve közvetlen környékére, míg mások (197, 394) az elsődleges hallókéregbe (Brodmann área 41) lokalizálták. Vannak szerzők, akik az N1 forrásának a helyét a planum temporalén határozták meg, a Heschl gyrustól kissé hátrébb (194, 268), Engelien és mtsai (70) pedig a másodlagos hallókérgi áreára lokalizálták az N1m keletkezését. Yoshiura és 13

15 munkatársai (395) arra a következtetésre jutottak, hogy az N1m kiterjedtebb területen generálódik, vagyis az elsődleges hallókéregről a másodlagos hallókéregre terjed át. Egyes eredmények szerint az N1-nek többszörös forrása van a hallókérgen belül (190, 193, 315). Lü és munkatársai (193) az elsődleges hallókéregbe és az asszociációs kéregbe lokalizálták az N1m ekvivalens dipólját. Több szerző (194, 267, 353, 394) azt is kimutatta, hogy az N1m ekvivalens dipóljának helye illetve orientációja függ az inger frekvenciájától, ami arra utal, hogy a komponens generálásában tonotópiásan organizált sejtpopulációk vesznek részt. Egy fmri vizsgálat (25) nem-lingvisztikus akusztikus ingerek hatására szintén a planum temporalén mutatott ki aktivációt az N1 latenciatartományában. Elektromos forráselemzéssel bilaterális, majdnem vertikális orientációjú forrásokat mutattak ki az N1 idejében (350). Egy alacsony felbontású elektromágneses tomográfiás vizsgálat (LORETA) mindkét oldali hallókéregbe, és szimmetrikusan a prefrontális áreákra lokalizálta az N1 generátorait, és arra is rámutatott, hogy az aktív terület az életkor előrehaladtával növekszik (7). Egy másik tanulmány, amelyben skalp áramforrássűrűség analízist kombináltak dipólmodellezéssel (84) szintén bilaterális szupratemporális és frontális N1 forrásokat mutatott ki (a szerző szerint a frontális N1 szubkomponens keletkezhet a motoros kérgen, a szupplementális motoros mezőn és/vagy a gyrus cinguliban). Szelektív figyelmi helyzetben a figyelt inger által kiváltott akusztikus N1 komponens megnövekedett amplitúdót mutat (119). Ezt az amplitúdóváltozást Hillyard és munkatársai a fent említett és későbbi munkáikban is (120) az N1-generátor aktivitásnövekedésével magyarázták, és a jelenséget összefüggésbe hozták a szelektív figyelemmel. Näätänen (226) az N1 amplitúdónövekedését viszont úgy magyarázta, hogy az nem magának a valódi N1 hullámnak a növekedése, hanem egy endogén komponens hozzáadódásából származik, amit néhány évvel később feldolgozási negativitásként írtak le (226). A feldolgozási negativitás kezdeti latenciája a figyelt és nem figyelt csatorna közötti diszkrimináció nehézségével arányos (101). Az N1 hullámot újabban kapcsolatba hozzák az orientációs válasszal (OV) is. Az OV a környezethez való adaptációt elősegítő mechanizmus, amely magában foglalja egy esemény fontosságának kiértékelését, szükség esetén tudatosulását, hogy az egyed aktívan tudjon válaszolni a környezet új eseményeire (337). Atienza és munkatársai (11) 14

16 bizonyítékot találtak arra, hogy a közleményükben leírt, figyelmet nem igénylő kísérleti paradigmában az N1 amplitúdónövekedése az OV korai, indító mechanizmusát tükrözheti. Ez a jelenség tulajdonképpen az OV arousal komponensével kapcsolatos megnövekedett szenzoros érzékenységet jelent, és REM alvás alatt is jelen van. Mindez arra utal, hogy az agy még REM alvás során is fenntartja azt a képességét, hogy elindítsa az OV-t eredményező mechanizmusokat. EN: Az EN, amelyet elsőként Näätänen és mtsai írtak le 1978-ban (226), egy olyan akusztikus EKP komponens, mely akkor jön létre, ha egy azonos ingerekből álló sorozatban azoktól eltérő inger jelenik meg, valamint ha az akusztikus ingerlés valamilyen repetitív tulajdonságában változás áll be (234, 379). A komponens létrejön az inger frekvenciájában (frekvencia EN) (226, 314), intenzitásában (intenzitás EN) (229), hosszúságában (hosszúság EN) (232, 131), az interstimulus intervallumban (ISI) (76), valamint az ingerforrás térbeli elhelyezkedésében bekövetkező változásokra (261), valamint egy inger kimaradására a sorozatból (nagyon gyors ingerlés esetén) (388), továbbá olyan, spektrálisan komplex ingerekben bekövetkező változásokra is, mint pl. a fonémák (60, 238, 241). Újabb EN kutatások azt is kimutatták, hogy az emberi agy a személy által beszélt nyelv teljes szavaira permanens memórianyomot tart fenn (286), valamint az EN az emberi beszédhang preattentív diszkriminációjának is objektív mérőeszközéül szolgál (356). A fentieken túl arra is bizonyítékok vannak, hogy az EN hátterében álló memóriarendszer nemcsak az ingerek egyedi jellemzőit képes kódolni, hanem az ingerjellemzők közötti absztrakt kapcsolatokat ( gestalt ) is, ezáltal az ingerek különböző jellemzőiről holisztikus információt fenntartva (59, 88, 263, 310, 344, 349). Az EN mágneses megfelelőjét (ENm) elsőként Hari és mtsai 1984-ben (105) tanulmányozták, és azt az elsődleges hallókéregbe lokalizálták. Tekintve, hogy ez a korai vizsgálat 4 csatornás gradiométerrel történt, a dipól lokalizáció pontossága megkérdőjelezhető. Tiitinen és munkatársai (353, 355) sokcsatornás magnetométer segítségével végeztek az EN ekvivalens dipóljának meghatározására irányuló kutatásokat, amelyek arra a következtetésre vezettek, hogy az EN a szupratemporális síkon, a hallókéregben keletkezik és generátormechanizmusa az N1-éhez hasonlóan 15

17 frekvenciafüggő. Ezek a vizsgálatok az N1m és az EN dipóljainak térbeli viszonyára is rávilágítottak: az EN az N1m ekvivalens dipóljához képest mintegy 6-10 mm-rel előrébb keletkezik a szupratemporális síkon. Hasonló eredményre vezettek más szerzők (5, 53, 126, 299, 377, 380, 389) magnetoencefalográfiás vizsgálatai is, amelyek szintén a hallókéregbe lokalizálták mind az N1m, mind az EN ekvivalens dipólját. Míg a nemfonetikus akusztikus ingerek változására létrejövő EN ill. ENm nagyobb amplitúdóval jelentkezik a jobb szupratemporális síkon, mint a balon (182, 294, 352), addig a fonetikus változásokra kiváltódó EN generálásában a bal hallókéreg vesz részt nagyobb arányban (5, 238, 294). A közelmúltban elsőként demonstrálták, hogy az EN teljes szavakra is kiváltódik, és a szavakkal kapcsolatban lévő EN-nek az intrakraniális forrását a bal felső temporális lebenybe lokalizálták (286). Több szerző azt is kimutatta (85, 218, 299), hogy a frekvencia, intenzitás és hosszúság EN különböző helyen reprezentálódik a hallókérgen belül. Egy EKP elvezetések és fmri kombinációjával végzett vizsgálat szignifikáns aktivációt mutatott ki mindkét oldali transzverzális temporális gyrusban és gyrus temporalis superiorban az EN latenciájának idején (257). A közvetlenül a humán agykéregről történő intrakraniális EKP elvezetések hasonló eredményekre vezettek: ezek szerint az EN keletkezhet (97) a temporális kéregben, illetve más tanulmányok szerint az akusztikus asszociációs kéregben (173), és a hallókéregben (184, 185). Több szerző (4, 83, 182, 220) felvetette, hogy az EN, illetve annak szubkomponense nem csupán a hallókéregben, hanem a kéreg frontális régióiban is keletkezhet. Ezt a feltételezést a későbbiekben számos vizsgálat alátámasztotta skalp áramforrás-sűrűség (scalp current density; SCD) térképek elemzésével, dipól lokalizációval (62, 89, 145, 295, 318, 329, 390), valamint fmri vizsgálattal (258). Egy gyermeken nemrégiben végzett intrakraniális elvezetés kimutatta, hogy a jobb frontális lebeny laterális régiója (habár a szerző szerint a bilaterális forrás sem kizárható, mivel a bal oldali szubdurális elektród nem volt optimális pozícióban) részt vesz mind az N1, mind az EN generálásában (186). A frontális kéreg szerepét az EN generálásában humán léziós vizsgálatok is alátámasztják, ugyanis dorzolaterális prefrontális lézió esetén csökkent amplitúdójú EN-t detektáltak (3, 4). A jelenlegi elképzelés szerint a szupratemporális EN komponens az ingerjellemzők analízisével és a szenzoros memória-folyamatokkal áll kapcsolatban 16

18 (234), míg a frontális kérgi EN aktivitás valószínűleg egy olyan mechanizmust tükröz, ami az automatikus figyelmi átkapcsolást indítja el egy olyan inger irányába, ami pillanatnyilag a figyelem fókuszán kívül van (83, 234). Ezt azok az eredmények is alátámasztják, mely szerint a szupratemporális EN előbb aktiválódik, mint a frontális EN (295). A figyelmi átkapcsolás folyamata azon a pályán történhet, amelyet Rhesus majmokban anatómiai jelölőkkel (tracer) a másodlagos hallókérgi áreák és a frontális lebeny területei között mutattak ki (298). Egy másik humán EKP vizsgálat viszont arra az eredményre vezetett, hogy a frontális EN szubkomponens előbb aktiválódik, mint a szupratemporális EN (390). A szerzők azt vetették fel magyarázatként, hogy a frontális kéreg egy parallel thalamo-kortikális pályán (200) keresztül előbb kap inputot, mint a hallókéreg; a két eredmény közti különbség oka pedig az lehet, hogy míg Rinne és mtsai (295) hosszúság EN-t, addig Yago és mtsai (390) frekvencia EN-t vizsgáltak. A hangfrekvenciában és hosszúságban bekövetkező változás feldolgozásának különbözőségét más szerzők már előzőleg felvetették (39, 85), egy nemrégiben végzett fmri vizsgálat (203) pedig az egész hallókéreg aktivációját mutatta ki intenzitásdeviancia, míg jobb oldali dominanciájú, a másodlagos áreákra kiterjedő aktivációt mutatott ki hosszúságdeviancia hatására (ez utóbbi eredményt MEG-en alapuló forráslokalizáció is alátámasztotta). Tengeri malacon végzett intrakraniális elvezetések EN-szerű aktivitást fedtek fel a thalamus corpus geniculatum medialéjában (169, 170), ami az előbbi feltételezés alapját adta. A thalamus hozzájárulását az EN generálásához az az eredmény is alátámasztja, hogy thalamikus infarktus után számos esetben a páciensekről nem vezethető el EN, vagy amplitúdója csökkent (198). Szubkortikális struktúrák részvételét az EN létrejöttében macskán (49) és nyúlon is (307) kimutatták, azonban szerepük tisztázásához még további vizsgálatok szükségesek. Az EN-t összefüggésbe hozzák az akusztikus szenzoros memória működésével, másrészt a figyelmi folyamatokkal. Az ún. memórianyom (memory trace) hipotézis szerint az egymást követő gyakori ingerek a szenzoros memóriában létrehoznak egy memórianyomot, amely tulajdonképpen az inger neurális reprezentációja (239). Az eredeti hipotézis szerint, ha egy beérkező inger az előzőektől eltér (ún. deviáns inger), és ennek a neurális nyomnak nem felel meg, létrejön az EN (227, 234). A memórianyom tulajdonságai: 1) időtartama kb. 10 s (43, 315); 2) kapacitása több, mint 17

19 egy ingertulajdonságra kiterjed (313, 375); 3) érzékeny a backward maszkolásra (376); 4) képes komplex hangmintázatok reprezentálására (326, 378). A memórianyom valószínűleg ott képződik, ahol az EN generálódik (234), vagyis - a kísérleti adatok szerint - a szupratemporális síkon (53, 126, 353, 355, 378). Ez a komponens egy korai, automatikus összemérési folyamatot tükröz a hallórendszerben, amely figyelmi, azaz magasabbrendű kognitív folyamatok nélkül is létrejön (236, 262). A környezeti ingerek ilyen korai, elemi feldolgozásának képessége esszenciális az ember és más élőlények számára is, hiszen a viselkedéses válaszok ezáltal gyorsabban és hatékonyabban szerveződhetnek. Winkler és munkatársai (379) az EN keletkezési mechanizmusáról egy új hipotézist (model adjustment hypothesis; modell átállítási hipotézis) fogalmaztak meg, amelyet kísérleti bizonyítékokkal is alátámasztottak. Az új hipotézis gondolata azokból a kutatási eredményekből származott, melyek szerint a tesztingerrel való múltbéli tapasztalat befolyásolja az EN létrejöttét (43, 236, 351). Ez a tapasztalat az EN megjelenését néhány másodperccel, de akár évekkel is megelőzheti (pl. a zenetanulás esetén), és a jelenség arra utal, hogy a tranziens memórianyom meglétén kívül az EN létrejöttének más meghatározói is léteznek. A hipotézis szerint EN akkor jön létre, amikor az akusztikus környezet preattentív modellje egy új esemény (amely nem illik bele abba, amit a modell aktuálisan magában foglal) beépülésének hatására módosul. Az akusztikus környezet idegrendszeri modellje attól függetlenül fennáll, hogy figyelünk-e az adott akusztikus ingerre. A modellnek két alapvető funkciója van: következtetni a jövőbeli eseményekre az akusztikus bemenet történetéből, valamint a bejövő akusztikus ingereket ellenőrizni az irregularitások szempontjából. A modell - amely alkotásában az átmeneti és tartós akusztikus memória, valamint a környezeti változásokat automatikusan detektáló folyamatok egyaránt részt vesznek - nemcsak az ingerek fizikai tulajdonságait tartalmazza, hanem az ingerek közötti kapcsolatokat is (pl. az ingerek, vagy bizonyos ingerjellemzők ismétlődése, az ingerek időbeli sorrendje). Az EN azt a folyamatot tükrözi, amikor egy új inger hatására ez az idegrendszeri modell (adaptív modell) módosul. A megelőzően beérkező hangszekvencia természetétől függően (kvázi-determinisztikus vagy sztochasztikus ingerlés) a modell egy ún. következtetési értéket (inference value) ér el, amely tulajdonképpen a jövőre való következtetés bizonyosságának a mértékét jellemzi. Amikor a modell következtetési értéke magas, 18

20 még a nagyon kismértékben eltérő hangok is nagy EN-t váltanak ki, míg kicsi érték esetén EN nem jön létre, vagy amplitúdója igen kicsi. A kísérleti bizonyítékok szerint az akusztikus szenzoros memória működése nyomán létrejövő EN szenzoros adatokat szolgáltat a figyelmi folyamatokhoz, lényegében beindítja a figyelmi információ-feldolgozás bizonyos aspektusait. Ezt az bizonyítja, hogy az EN latenciája összefüggésben van az akusztikus környezeti ingerek változására adott viselkedéses válasz időzítésével, a reakcióidővel (354). Az EN valószínűleg annak a folyamatnak is része, amely a környezetben bekövetkező változásokra való figyelmi átkapcsolást eredményezi (234, 326). Tehát jelenleg az EN vizsgálata az automatikus, akusztikus feldolgozás objektív, fiziológiai mérőeszközéül szolgál (240). P3a: A késői kognitív komponensek közül a legintenzívebben talán a P300 (P3, P3b) komponenst (345) tanulmányozzák. Ez a hullám egy figyelmi folyamatokat igénylő, kognitív kiértékelő folyamat eredménye, amely az inger modalitásától függetlenül kiváltódik (334, 335), és maximális amplitúdóval a parietocentrális skalpon jelenik meg (371). Ez a komponens - csakúgy, mint az EN - szintén az oddball paradigma segítségével tanulmányozható, de a kísérleti személy itt feladatot is kap: a ritka ingerek megjelenésekor meg kell nyomnia egy gombot, vagy meg kell számolnia ezeket. Minél nehezebb vagy komplexebb a feladat, a P300 latenciája annál hosszabb, 250 ms-tól 1000 ms-ig változhat (90). A klasszikus P300 hullámtól meg kell különböztetnünk a nem figyelt ingerek által is kiváltódó, kisebb amplitúdóval és rövidebb latenciával jelentkező ún. P3a ( novelty P3 ) komponenst (75, 76, 342), amely frontocentrálisan mutat maximumot a humán skalpon (42, 384). Ez a komponens olyan ingerek hatására jelenik meg, amelyet a kísérleti személy még soha nem tapasztalt (általános újdonság), vagy ha egy egyébként ismerős inger egy specifikus kísérleti szituációban ritkán, nem várt módon jelenik meg (epizódikus újdonság) (257). A P3a időben az EN után jelenik meg, és e két komponens megjelenésével általában együtt jár az N1 amplitúdónövekedése is (6, 71, 79, 391). A P3a komponens hátterében egy újdonság-detekciós mechanizmust feltételeznek, amely elősegíti az esemény fontosságának kiértékelését, szükség esetén 19

21 tudatosulását, hogy az egyed aktívan tudjon válaszolni a környezet új eseményeire, s ezáltal elősegíti az adaptációt (79, 337). Az újdonság detekciója akarattalan figyelmi átkapcsolást eredményez, és az ezt tükröző P3a-t az orientációs válasz részének tartják (166, 233). Escera és mtsai (71) az akusztikus újdonságra és változásra automatikusan irányuló figyelem kiváltásában két különböző neurális mechanizmust különítenek el: a megnövekedett N1 által képviselt tranziens-detektáló mechanizmust, amelyet az új ingerek aktiválnak, és az EN által képviselt ingerváltozást detektáló mechanizmust, amelyet a deviáns és az új ingerek egyaránt aktiválnak (71). A P3a generátorának lokalizálására irányuló kísérletekben a kutatók szintén többféle módszert alkalmaztak. Általánosan elmondható, hogy minden szerző arra a végső konklúzióra jutott, hogy e komponens létrehozásában egy komplex neuronális hálózat vesz részt. Fokális léziós tanulmányok eredményei szerint a dorzolaterális prefrontális cortexben, a posterior parietális lebenyben, a temporoparietális junkcióban vagy a posterior hippokampális régióban lévő léziók esetén a P3a csökkent amplitúdóval vezethető el (55, 56, 64, 166, 167, 168). Az intrakraniális elvezetések szintén azt fedték fel, hogy a P3a-t több agyi régió működése hozza létre. Ezek a tanulmányok generátort feltételeztek a dorzolaterális prefrontális, a temporális és a parietális kéregben, a cingulumban, valamint a gyrus parahippocampalisban (2, 20, 29, 97, 98, 173, 336). Egy léziós vizsgálat arra is rávilágított, hogy az orbitofrontális kéregnek inhibitoros hatása van a P3a generálására, ugyanis orbitofrontális léziós pácienseknél a P3a megnövekedett amplitúdóval vezethető el mind akusztikus, mind taktilis ingerek hatására (355). A P3a létrehozásában szintén a frontális területek szerepét mutatták ki skalp áramsűrűség analízissel (327), és CPI (Cortical Potential Imaging) analízissel (107). Egy új vizsgálat (391) skalp áramsűrűség analízis segítségével a P3a létrejöttének komplex időbeli mintázatára tett javaslatot: eszerint legkorábban (az inger kezdete után 155 ms-mal) valószínűleg a cingulum vagy a hippocampus aktiválódik, majd 65 ms-mal később párhuzamosan a bal hallókéreg és a temporoparietális régió, majd kb. 290 ms-tól a frontális területek (melyek a figyelem irányultságát kontrollálják, és szükség esetén a figyelmi fókuszt az új eseményre irányítják) és a superior parietális kéreg (mely a beérkező új eseménynek megfelelően a környezet multimodális modelljét frissítik fel). 20

22 Az akusztikus P3a mágneses megfelelőjét (P3am) vizsgálva Mecklinger és Ullsperger (206) arra az eredményre jutottak, hogy a P3a fő forrásai a mediális temporális lebenyben és a frontális lebenyben találhatók. Alho és mtsai (5) magnetoencefalográfiás vizsgálatukkal azt találták, hogy a szupratemporális síkon található hallókéreg nagymértékben hozzájárul a P3a generálásához, de valószínűleg más források is részt vesznek a létrehozásában. Ez a vizsgálat azt is felfedte, hogy a P3a ekvivalens dipólja az EN ekvivalens dipóljától kissé előrébb helyezkedik el, de úgy tűnik, hogy frekvencia deviancia esetén az EN-t és a P3a-t átfedő, vagy szomszédos neuronpopulációk hozzák létre. Ebben a munkában a szerzők az információfeldolgozás folyamatának egy lehetséges mechanizmusát is leírták. Szerintük a P3a-t az akusztikus környezetben bekövetkező változás hatására aktiválódó EN-generátor triggereli, s esetleg ebben részt vesz a megnövekedett N1 aktivitás is. A szupratemporális síkon lévő P3a generátor pedig valószínűleg a többi P3a szubkomponens generátorát aktiválja, amelyek olyan agyi mechanizmusokat képviselnek, amelyek a figyelmi átkapcsolás kontrollálásában vesznek részt. Az utóbbi néhány évben az agyi anyagcsere-változásokat mérő módszerekkel is vizsgálták a P3a generátorok lehetséges helyeit. PET és fmri vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az újdonság-detekció egy kiterjedt kortikális és szubkortikális hálózatot aktivál, amely magában foglalja a temporális, parietális és frontális régiókat, valamint a limbikus rendszert (40, 157, 360, 361), ráadásul ez az aktiváció független a modalitástól. Egy SPECT, valamint egy fmri vizsgálat az anterior cinguláris terület szerepét fedte fel a P3a létrehozásában (66, 208). Opitz és mtsai (257) fmri és EKP elvezetés kombinálásával vizsgálták a P3a generátorait, és azt találták, hogy a P3a latenciájában az fmri bilaterális aktivitásfokozódást mutat ki a superior temporális gyrus középső részében, ami valószínűleg a hallókéreg aktivációját tükrözi. Egy másik fmri vizsgálat a mediális frontális gyrus szerepét fedte fel a P3a generálásában (205). A fenti adatokból kiderül, hogy a preattentív akusztikus EKP komponensek generátorainak lokalizálását illetően igen sok az ellentmondás és a nyitott kérdés, amely a használt módszerek természetéből és korlátaiból fakad. A humán invazív, intrakraniális vizsgálatokból nyert adatok csak nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésünkre és kóros esetekből származnak. További hátrányuk, hogy a generátorok lokalizálását limitálja az elvezetések elhelyezkedésének determinált volta 21

23 és az anatómiai rekonstrukció nehézsége. A forráselemző eljárások segítségével becsült ekvivalens dipólok pontszerűek, csupán a dipól centrumát reprezentálják, így nem adnak felvilágosítást sem az aktív régió kiterjedéséről, sem arról, hogy a fejbőrről elvezetett jeleket milyen idegi mechanizmusok (excitátoros, inhibitoros) hozták létre. További hiányosságuk, hogy ezek az ún. inverz módszerek mindig a valóságot megközelítő, de azt tökéletesen utánozni nem tudó fejmodellek segítségével számolnak, így a hibák lehetősége meglehetősen nagy (249, 250). Az anyagcsere-változások vizsgálatán alapuló módszerek fő hátránya pedig időbeli felbontásuk korlátozott volta, ami megnehezíti annak megállapítását, hogy az aktiváció mely latenciában következett be Az N1 hullám, az EN és a P3a különböző állatfajokban Egy megfelelően kidolgozott állatkísérletes modellhelyzetben invazív módszerekkel vizsgálhatók az EKP komponenseket létrehozó neuronális folyamatok, és az így nyert adatok ellenőrizhetik és alátámaszthatják a humán vizsgálatokból nyert eredményeket. Tehát a pszichológiai jelenségek hátterében álló idegi működések megismerése és megértése csak a két kutatási irány összefonódása és az adatok folyamatos összevetése esetén valósulhat meg. Természetesen az állatkísérletes eredményekből levont következtetéseknek is vannak korlátai, hiszen az emberi és a különböző speciesekbe tartozó állatokról elvezetett komponensek egymásnak való megfelelését nehéz bizonyítani. Állatkísérletes modellekben az N1 hullám azonosítására vonatkozóan nem sok irodalmi adat van. Csépe (52) szerint a macskán a ms-os latenciatartományban elvezethető negatív hullám felel meg a humán N1 hullámnak. Juckel és munkatársai (149, 150) macskán ugyanezen hullám intenzitásfüggését mutatták ki. Mókus (squirrel) majmon végzett vizsgálatok (244) adatai szerint a 70 ms-os latenciában megjelenő negatív, és a 130 ms-nál jelentkező pozitív hullám valószínűleg a humán skalpról elvezethető N1-P2 vertex potenciálnak felel meg, melynek amplitúdója az ISI csökkenésével párhuzamos csökkenést mutatott. Egy vizsgálat az N1 refrakteritását makákó majmokon is kimutatta (144). Ohl és munkatársai mongol egéren (gerbil) 22

24 azonosították az N1-et, s topográfiai elemzéssel a komponens frekvenciafüggését is bizonyították (254, 255). Egereken az N1-et a frontális és parietális területek fölött elvezethető kettős negatív csúcsként azonosították (N1a: ms és N1b: ms), s kimutatták intenzitás-függésüket is (68), míg egy újabb vizsgálatban refrakteritása alapján a 40 ms latenciájú negatív komponenst feleltették meg a humán N1-nek (204). Az EN-t állatkísérletes modellekben többféle speciesen kimutatták. Elsőként Csépe és munkatársai (48, 49, 51) éber macska hallókérgében, hippocampusában és corpus geniculatum medialejában demonstrálták a frekvenciaváltozásra létrejövő EN-t. Ezek a kísérletek arra az eredményre vezettek, hogy az EN ébrenlétben és lassú hullámú alvásban (50) egyaránt elvezethető. Intrakortikális vizsgálatok segítségével az is megállapítást nyert, hogy macskán az EN a hallókéreg szupragranuláris rétegeiben zajló diszinhibíciós folyamatra vezethető vissza (159), ami azt jelenti, hogy az EN genarátora a sztenderd ingerek során gátlás alatt áll, s a deviáns inger hatására az inhibíció megszűnik, és az EN generátora aktiválódik. Javitt és munkatársai (134) epidurális elvezetések és intrakortikális multielektród (136) segítségével éber majomban mutattak ki intenzitásváltozásra létrejövő EN-t. Javitt és mtsai (139) azt is kimutatták, hogy az EN létrejöttében kulcsfontosságú szerepet játszik az N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptorok aktivációja, az NMDA receptor antagonisták lokális infúziójának hatására ugyanis az EN generálása a kéreg szupragranuláris rétegeiben megszűnt. Egy összehasonlító analízis arra mutatott rá, hogy az EN a makákó majom és a macska hallókérgében igen hasonló (160). Egy egysejt-elvezetéssel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a macska AI áreájának sejtjei nagyobb választ adnak a deviáns ingerre, mintha ugyanaz az inger sztenderdként szerepel, viszont a thalamus akusztikus sejtjei nem mutatták ezt a változást (362). A szerzők a jelenséget az EN egysejtes korrelátumának tartják. Anesztetizált tengerimalacon Kraus és munkatársai (169, 170) EN-t vezettek el epidurális és corpus geniculatum mediale elvezetésekkel. Ruusuvirta és munkatársai (307, 308, 309) EN-szerű válaszokat demonstráltak éber nyúl hippocampusában és cerebellumában EKP és MUA (multi-unit activity) elvezetésekkel. Anesztetizált patkány elsődleges hallókérgéből negatív polaritású EN helyett frekvencia-deviancia hatására pozitív hullámot vezettek el (310), míg más szerzők narkotizált patkányon nem találtak meggyőző bizonyítékot az EN jelenlétére (178). Tehát úgy tűnik, az EN állaton legalábbis ébrenlétben megbízhatóan regisztrálható, 23