0,030 mg etinilösztradiol és 2 mg klórmadinon-acetát (1,71 mg klórmadinonnak felel meg) filmtablettánként.

Átírás

1 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Belara 0,03 mg/2 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,030 mg etinilösztradiol és 2 mg klórmadinon-acetát (1,71 mg klórmadinonnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 69,5 mg laktóz-monohidrát. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kerek, halványrózsaszínű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Hormonális fogamzásgátlás. A Belara felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Belara alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz képest (lásd 4.3 és 4.4 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Minden nap ugyanabban az időben (lehetőleg este) egy filmtablettát kell bevenni 21 egymást követő napon át, majd hét napos szünetet kell tartani, melynek során nem szabad bevenni a filmtablettából; az utolsó filmtabletta alkalmazása után kettő-négy nappal menstruációszerű megvonásos vérzésnek kell fellépnie. A hét napos gyógyszermentes időszak után a gyógyszer szedését tovább kell folytatni a következő csomag Belara-val, függetlenül attól, hogy a vérzés megszűnt-e vagy sem. A filmtablettát ki kell nyomni a buborékcsomagolásból a hét megfelelő napjának elnevezésével ellátott helyen, és egészben kell bevenni, szükség szerint kevés folyadékkal. A filmtablettákat naponta kell bevenni, a nyíl irányának megfelelő sorrendben. A filmtabletta alkalmazásának elkezdése Hormonális fogamzásgátló gyógyszer korábbi szedése nélkül (az utolsó menstruációs ciklus alatt) OGYI/5583/2014

2 Az első filmtablettát a természetes havi ciklus első napján, vagyis a soron következő menstruációs vérzés első napján kell bevenni. Ha az első filmtabletta bevétele a menstruáció első napján történik, a fogamzásgátlás az alkalmazás első napján kezdődik, és a hét napos gyógyszermentes időszak alatt is tart. Az első filmtabletta bevehető a menstruáció napján is, függetlenül attól, hogy a vérzés megszűnt-e vagy sem. Ebben az esetben az alkalmazás első hét napja során kiegészítő mechanikus fogamzásgátlási eljárást is kell alkalmazni. Ha a menstruáció több mint öt nappal korábban kezdődött, akkor fel kell hívni a figyelmet, hogy meg kell várni a következő menstruációt a Belara szedésével. Átváltás a Belara-ra egy másik hormonális fogamzásgátlóról Átváltás egy másik kombinált hormonális fogamzásgátlóról A Belara szedését a korábbi kombinált hormonális fogamzásgátló szokásos tablettamentes vagy placebo tablettás időszakát követő napon kell elkezdeni. Átváltás csak progesztogént tartalmazó tablettáról Az első Belara filmtablettát a csak progesztogént tartalmazó készítmény szedésének abbahagyása utáni napon kell bevenni. Az alkalmazás első hét napja során kiegészítő mechanikus fogamzásgátlási eljárást is kell alkalmazni. Átváltás fogamzásgátló hormon-injekcióról vagy implantátumról A Belara szedését az implantátum eltávolításának napján vagy az eredetileg tervezett következő injekció napján lehet elkezdeni. Az alkalmazás első hét napja során kiegészítő mechanikus fogamzásgátlási eljárást is kell alkalmazni. A terhesség első három hónapja során bekövetkezett spontán vagy művi abortusz után A terhesség első három hónapja során bekövetkezett spontán vagy művi abortusz után a Belara alkalmazása azonnal elkezdhető. Ilyen esetben nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlási eljárásra. Szülés vagy a terhesség harmadik hónapja után bekövetkezett vetélés vagy abortusz után Azok a nők, akik nem szoptatnak, a szülés után nappal elkezdhetik a gyógyszer szedését, és ilyen esetben nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlási eljárásra. Ha több mint 28 nappal szülés után kezdik el a gyógyszer szedését, akkor az alkalmazás első hét napja során kiegészítő fogamzásgátlási eljárást is kell alkalmazni. Ha már történt szexuális aktus, akkor ki kell zárni a terhességet, vagy meg kell várni a következő menstruációt a gyógyszer szedésének elkezdése előtt. Szoptatás (lásd 4.6 pont) A Belara-t szoptató nők nem szedhetik. A Belara szedésének abbahagyása után A Belara szedésének abbahagyása után az aktuális ciklus kb. egy héttel eltolódhat. Rendszertelen tablettaszedés Ha a felhasználó elfelejtette bevenni a filmtablettát, de 12 órán belül beveszi, akkor nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlási eljárásra. A felhasználóknak a szokásos módon kell folytatniuk a filmtabletta szedését. 2

3 Ha több mint 12 órával túllépték a bevétel szokásos idejét, akkor a fogamzásgátló védelem csökkenhet. A tabletta kimaradása esetén a teendőket a következő két alapszabály irányíthatja: 1. soha nem szabad 7 napnál tovább abbahagyni a tabletták szedését; 2. a hipotalamusz-hipofízis-ovárium tengely megfelelő szuppressziójának eléréséhez 7 napos megszakítás nélküli tablettaszedésre van szükség. Az utolsó elfelejtett filmtablettát azonnal be kell venni, még ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti is. A további filmtablettákat a szokásos módon kell szedni. Ezenkívül a következő hét napon át kiegészítő mechanikus fogamzásgátló eljárást, pl. kondomot is kell használni. Ha a tablettákat a ciklus első hetében felejtették el bevenni, és a tabletták kimaradása előtti hét napban (a tablettamentes időszakot beleértve) nemi aktusra került sor, akkor számításba kell venni a terhesség lehetőségét. Minél több tabletta maradt ki, és minél közelebb a rendes tablettamentes időszakhoz, annál nagyobb a terhesség kockázata. Ha az aktuális csomag hét tablettánál kevesebbet tartalmaz, akkor a Belara következő csomagját el kell kezdeni, amint az aktuális csomagot befejezték, vagyis ne legyen időköz a csomagok között. Valószínűleg nem következik be rendes megvonásos vérzés, amíg a második csomagot szedik; azonban áttöréses illetve pecsételő vérzés gyakran előfordulhat a tabletta alkalmazása alatt. Amennyiben a második csomag szedése után nem következik be megvonásos vérzés, akkor terhességi tesztet kell végezni. Teendők hányás vagy hasmenés esetén Ha a tabletta bevételét követő mintegy 4 órán belül hányás lép fel, vagy súlyos hasmenés alakul ki, lehetséges, hogy a felszívódás nem teljes, és a megbízható fogamzásgátlás nem biztosított. Ebben az esetben a Rendszertelen tablettaszedés című részben (lásd fent) szereplő utasításokat kell követni. A Belara alkalmazását folytatni kell. Hogyan lehet későbbre halasztani a megvonásos vérzést A menstruáció késleltetéséhez, tablettamentes időszak nélkül egy másik Belara buborékcsomagolással folytatni kell a tabletta szedését. A meghosszabbítás kívánság szerint folytatható a második csomag végéig. A meghosszabbítás alatt áttöréses illetve pecsételő vérzést tapasztalhatnak. Utána a szokásos 7 napos tablettamentes időközt követően újra folytatni lehet a Belara rendszeres szedését. Ahhoz, hogy az aktuális szedési rend mellett, a szokásoshoz képest a hét egy másik napjára tolja át a menstruációt, javasolt, hogy a kívánt számú nappal rövidítse meg a soron következő tablettamentes időszakot. Minél rövidebb az időköz, annál nagyobb a kockázata annak, hogy nem lép fel megvonásos vérzés, és áttöréses illetve pecsételő vérzés jelentkezik a következő csomag szedése alatt (akárcsak a menstruáció késleltetésekor). 4.3 Ellenjavallatok 3 A kombinált hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók az alábbi állapotokban. A Belara szedését azonnal abba kell hagyni, ha az alkalmazás során az alábbi kórképek bármelyike fellépne: nem kontrollált diabetes mellitus; nem kontrollált hypertonia, vagy a vérnyomás jelentős emelkedése (tartósan 140/90 Hgmm feletti értékek); Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata Vénás thromboembolia jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]). A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve Faktor V Leiden mutációja), antithrombin III-hiány, protein C-hiány, protein S-hiány.. Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont). Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont). Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

4 4 Artériás thromboembolia jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromális állapot (pl. angina pectoris). Cerebrovascularis betegség jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromális állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA). Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans). Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben. Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például: értünetekkel járó diabetes mellitus súlyos hypertonia súlyos dyslipoproteinaemia. Hepatitis, sárgaság, májfunkció-zavarok, a májfunkciós értékek normalizálódásáig. Generalizált viszketés, epepangás, különösen megelőző terhesség vagy ösztrogén-terápia során. Dubin-Johnson szindróma, Rotor-szindróma, epeelfolyási zavarok. Korábbi vagy jelenleg fennálló májdaganat. Súlyos epigasztrális fájdalom, májmegnagyobbodás, vagy hasüregi vérzés tünetei (lásd 4.8 pont). Porphyria: első roham vagy kiújulás (mindhárom forma, különösen a szerzett porphyria). Korábbi vagy jelenleg fennálló malignus hormonérzékeny tumor, pl. emlő- vagy méhdaganat. A lipidanyagcsere súlyos zavarai. Korábbi vagy jelenleg fennálló pancreatitis, ha súlyos hipertrigliceridémiával társul. Migrénes fejfájás tünetei, ha első alkalommal lép fel, vagy szokatlanul súlyos fejfájás gyakoribb előfordulása. Akut szenzoros zavarok, pl. látás- vagy hallászavarok. Motoros zavarok (különösen paresis). Epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása. Súlyos depresszió. Korábbi terhességek alatt súlyosbodó otosclerosis. Megmagyarázhatatlan amenorrhoea. Endometrium-hyperplasia. Megmagyarázhatatlan genitalis vérzés. A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A vénás vagy artériás trombózis egy súlyos kockázati tényezője vagy több kockázati tényezője ellenjavallat lehet (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések A dohányzás növeli a kombinált hormonális fogamzásgátlók súlyos szív-érrendszeri mellékhatásainak kockázatát. Ez a kockázat az életkorral és a cigarettafogyasztás növekedésével egyre nagyobb, és 35 év feletti nőknél igen kifejezett. 35 év feletti dohányzó nőknek másfajta fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása mellett magasabb a kockázata különféle súlyos betegségeknek, mint pl.: szívizominfarktus, tromboembólia, agyérkatasztrófa vagy májtumorok. A morbiditási és mortalitási kockázatot határozottan növelik egyéb kockázati tényezők, mint pl. hypertonia, hyperlipidaemia, elhízás és diabetes.

5 Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Belara alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel. Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Belara alkalmazását. Tromboembólia és egyéb érbetegségek Epidemiológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy összefüggés van a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása és a vénás vagy artériás tromboembóliás betegségek mint pl. szívizominfarktus, apoplexia, mélyvénás trombózis és tüdőembólia fokozott kockázata között. Ezek az események ritkán fordulnak elő. Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be. A vénás thromboembolia (VTE) kockázata Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Még nem ismert, hogy mekkora a Belara kockázata összehasonlítva ezekkel az alacsony kockázatú készítményekkel. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Belara alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra nézve is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik. Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább). Alacsony dózisú, kombinált, hormonális fogamzásgátlókat (<50 µg etinilösztradiol) szedő nőkkel végzett epidemiológiai vizsgálatok során azt találták, hogy nő közül körülbelül 6-12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt. Levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő nő közül a becslések szerint 6 1 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt. Még nem ismert, hogy mekkora a klórmadinont tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátló kockázata összehasonlítva a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók kockázatával. Ez az éves VTE szám alacsonyabb a terhesség során illetve a postpartum időszakban vártnál. A VTE az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet. 5 A VTE kockázati tényezői A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat). A Belara alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél 1 A tartomány középértéke 5 7 per NÉ, a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók relatív kockázata alapján, az ilyen készítmények alkalmazása nélkül tapasztalható, körülbelül 2,3-3,6-os kockázatához viszonyítva.

6 6 egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők eredője, ezért ilyen esetben a VTE összkockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: A VTE kockázati tényezői Kockázati tényező Elhízás (a testtömegindex (BMI) nagyobb mint 30 kg/m 2 ) Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a >4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). VTE-vel összefüggő más egészségi probléma Előrehaladott életkor Megjegyzés A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak. Ilyen helyzetekben javasolt a tapasz/tabletta/gyűrű alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Belara alkalmazását előzetesen nem függesztették fel. Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne Rák, systemás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia Különösen 35 éves kor felett A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés. Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a Termékenység, terhesség és szoptatással kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot). A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak: - egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat; - a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg; - az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése. A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak: - hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés; - hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat; - éles mellkasi fájdalom; - súlyos szédülékenység vagy szédülés;

7 7 - szapora vagy rendszertelen szívverés. E tünetek némelyike (pl. légszomj, köhögés ) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés). Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul. Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Az ATE kockázati tényezői Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Belara alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők eredője, ezért ilyen esetben az összkockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: Az ATE kockázati tényezői Kockázati tényező Előrehaladott életkor Dohányzás Hypertonia Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m 2 ) Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). Migrén Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma Megjegyzés Különösen 35 éves kor felett A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kíván alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást. A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és systemás lupus erythematosus. Az ATE tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

8 8 A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak: - az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége; - hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar; - hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar; - az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar; - hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás - eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül. Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak. A myocardiális infactus tünetei közé tartozhatnak: - mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés; - a hátba, állba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort; - teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés; - verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés; - rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj; - szapora vagy rendszertelen szívverés. A kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedő nőket tájékoztatni kell arról, hogy trombózis lehetséges tüneteinek fellépése esetén kezelőorvosukhoz kell fordulniuk. Trombózis gyanúja vagy megállapítása esetén a Belara szedését abba kell hagyni. Tumorok Egyes epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy hormonális fogamzásgátlók tartós szedése kockázati tényezőt jelent méhnyakrák kialakulására humán papilloma-vírussal (HPV) fertőzött nőknél. Még mindig vitatott kérdés azonban az, hogy ezt a megfigyelést milyen mértékben befolyásolják zavaró tényezők (pl. különbségek a szexuális partnerek száma tekintetében, vagy mechanikus fogamzásgátlási eljárások alkalmazása) (lásd még az Orvosi vizsgálat című részt is). 54 epidemiológiai vizsgálat meta-analízise azt mutatta, hogy hormonális fogamzásgátlók alkalmazása mellett kismértékben fokozódott az emlőrák kockázata (RR = 1.24). A fokozott kockázat átmeneti, és a gyógyszerszedés abbahagyását követő tíz éven belül fokozatosan csökken. Ezek a vizsgálatok nem utalnak az okokra. Lehetséges, hogy az észlelt fokozott kockázat az alábbi tényezőknek tulajdonítható: az emlőrák korai diagnosztizálása kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél, a kombinált hormonális fogamzásgátlók biológiai hatásai, vagy a két tényező együttesen. Ritka esetekben jóindulatú, és még kevesebb esetben malignus májtumorokról számoltak be hormonális fogamzásgátlók használata során. Izolált esetekben ezek a tumorok életveszélyes hasüregi vérzéshez vezettek. Spontán nem szűnő súlyos hasi fájdalom, májmegnagyobbodás vagy hasüregi vérzés jelei esetén figyelembe kell venni a májtumor lehetőségét és a Belara szedését abba kell hagyni. Egyéb betegségek Számos olyan nőnél, aki hormonális fogamzásgátlókat szed, kismértékben megemelkedett a vérnyomás; ugyanakkor a klinikailag jelentős emelkedés ritka. Eddig nem erősítették meg az összefüggést a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása és a klinikailag manifeszt hypertonia között. Ha a Belara alkalmazása során a vérnyomás klinikailag jelentős mértékben megemelkedik, a készítmény szedését abba kell hagyni, és a hypertoniát kezelni kell. A Belara szedése folytatható, amint a vérnyomásértékek normalizálódtak a vérnyomáscsökkentő kezelés hatására. Olyan nőknél, akiknek az anamnézisében terhességi herpesz szerepel, kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a herpesz kiújulhat. Olyan nőknél, akiknek az anamnézisében hipertrigliceridémia szerepel, vagy akiknek a családjában ez a betegség előfordult, kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a pancreatitis

9 kockázata fokozott. Akut vagy krónikus májfunkció-zavarok szükségessé tehetik a kombinált hormonális fogamzásgátlók szedésének abbahagyását a májfunkciós értékek normalizálódásáig. Első ízben terhesség alatt vagy nemi hormonok korábbi alkalmazása során fellépő epepangásos sárgaság kiújulása esetén a kombinált hormonális fogamzásgátlók szedését abba kell hagyni. A kombinált hormonális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás inzulin-rezisztenciát vagy glükóz-toleranciát. Ezért a cukorbetegeket hormonális fogamzásgátlók szedése alatt gondosan monitorozni kell. Ritkán előfordulhat chloasma, különösen olyan nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. A chloasmára hajlamos nőknek hormonális fogamzásgátlók használata során kerülniük kell a napfényhatást és az ultraibolya sugárzást. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktózintoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető. Óvintézkedések Ösztrogén vagy ösztrogén/progesztogén kombinációk alkalmazása bizonyos betegségeket és/vagy állapotokat kedvezőtlenül befolyásolhat. Fokozott orvosi felügyelet szükséges az alábbi esetekben: epilepszia sclerosis multiplex tetánia migrén (lásd 4.3 pont) asztma szív- vagy veseelégtelenség chorea minor diabetes mellitus (lásd 4.3 pont) májbetegségek (lásd 4.3 pont) dyslipoproteinaemia (lásd 4.3 pont) autoimmun betegségek (beleértve a szisztémás lupus erythematosus-t is) elhízás hypertonia (lásd 4.3 pont) endometriosis varicositas flebitisz (lásd 4.3 pont) véralvadási zavarok (lásd 4.3 pont) mastopathia myoma uteri terhességi herpesz depresszió (lásd 4.3 pont) krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség, colitis ulcerosa; lásd 4.8 pont) Orvosi vizsgálat/konzultáció A Belara alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Ezt évente meg kell ismételni a Belara szedése során. A rendszeres orvosi vizsgálat azért is szükséges, mert lehetséges, hogy egyes ellenjavallatok (pl. átmeneti ischaemiás rohamok) vagy kockázati tényezők (pl. vénás vagy artériás trombózis a családi anamnézisben) egy hormonális fogamzásgátló alkalmazása mellett fordulnak elő vagy derülnek ki első ízben. Az orvosi vizsgálatnak magába kell foglalnia a vérnyomásmérést, az emlővizsgálatot, a has és a belső és külső nemi szervek vizsgálatát, cervix kenet levételét és a megfelelő laboratóriumi teszteket. 9

10 Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Belara más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén. A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket az egyedi nő vonatkozásában személyre szabottan kell végezni. Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a HIV-fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben. A hatékonyság csökkenése A fogamzásgátlás hatékonyságát csökkentheti egy filmtabletta kihagyása (lásd a Rendszertelen tablettaszedés című részt), a hányás vagy bélbetegségek, beleértve a hasmenést is, bizonyos gyógyszerek (lásd 4.5. pont) tartós egyidejű alkalmazása, vagy igen ritka esetekben anyagcserezavarok. A gyógyszer hatása a ciklus szabályozására Áttöréses és pecsételő vérzés Minden hormonális fogamzásgátló okozhat rendszertelen hüvelyi vérzést (áttöréses vagy pecsételő vérzést), különösen az első néhány alkalmazási ciklusban. Ezért a rendszertelen ciklusok orvosi kivizsgálása csak kb. három ciklusnyi alkalmazkodási idő után szükséges. Ha a Belara alkalmazása során az áttöréses vérzés tartósan fennáll, vagy korábbi rendszeres ciklusok után lép fel, kivizsgálást kell végezni terhesség vagy szervi elváltozás kizárása végett. A terhesség és a szervi elváltozás kizárása után a Belara szedése folytatható, vagy át lehet térni egy másik készítményre. A cikluson belüli vérzés a fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenésére utalhat (lásd a Rendszertelen tablettaszedés című részt, a Teendők hányás esetén című részt és a 4.5 pontot). Megvonásos vérzés hiánya napos gyógyszerszedés után általában megvonásos vérzés lép fel. A megvonásos vérzés alkalmanként elmaradhat, különösen az alkalmazás első néhány hónapjában. Ez azonban nem feltétlenül a fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenését jelzi. Ha a vérzés egy olyan alkalmazási ciklus után marad el, amelynek során nem maradt ki egyetlen filmtabletta sem, a hétnapos tablettamentes időszak nem nyúlt meg, egyidejűleg más gyógyszert nem szedtek, és nem fordult elő hányás vagy hasmenés, akkor a fogamzás valószínűtlen, és a Belara szedése folytatható. Ha a Belara-t nem az utasításoknak megfelelően szedték a megvonásos vérzés első elmaradása előtt, vagy két egymást követő ciklusban elmarad a megvonásos vérzés, akkor a gyógyszerszedés folytatása előtt ki kell zárni a terhességet. Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények a Belara-val együtt nem szedhetők (lásd a 4.5. pontot). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Belara ösztrogén alkotóelemének, az etinilösztradiolnak a kölcsönhatásai más gyógyszerekkel emelhetik vagy csökkenthetik az etinilösztradiol szérumkoncentrációját. Ha ezekkel a hatóanyagokkal tartós terápia szükséges, akkor nem hormonális fogamzásgátlási eljárásokat kell alkalmazni. Az etinilösztradiol szérumkoncentrációjának csökkenése az áttöréses vérzés és a cikluszavarok gyakoriságának növekedéséhez vezethet, és csökkentheti a Belara fogamzásgátló hatékonyságát; az etinilösztradiol emelkedett szérumszintjei viszont a mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának fokozódásához vezethetnek.

11 Az alábbi gyógyszerek/hatóanyagok csökkenthetik az etinilösztradiol szérumkoncentrációit: minden olyan gyógyszer, amely fokozza a gyomor-bélrendszer motilitását (pl. metoklopramid), vagy csökkenti a felszívódást (pl. aktív szén); a máj mikroszomális enzimjeit indukáló hatóanyagok, úgymint rifampicin, rifabutin, barbiturátok, antiepileptikumok (mint pl. karbamazepin, fenitoin és topiramát), grizeofulvin, barbexaklon, primidon, modafinil, egyes proteázgátlók (pl. ritonavir) és közönséges orbáncfű (lásd 4.4 pont); egyes nőknél bizonyos antibiotikumok (pl. ampicillin, tetraciklin), feltehetően azért, mert az ösztrogének csökkentik az enterohepatikus körforgást. Ha ezeket a gyógyszereket/hatóanyagokat a Belara-val egyidejűleg alkalmazzák, kiegészítő mechanikus fogamzásgátlási eljárásokat kell alkalmazni a kezelés során és a kezelés befejezését követő első hét napon át. Az olyan hatóanyagok esetében, amelyek a máj mikroszomális enzimjeinek indukálása útján csökkentik az etinilösztradiol szérumkoncentrációját, kiegészítő mechanikus fogamzásgátlási eljárásokat kell alkalmazni a kezelés befejezését követő 28 napon át. Ha az egyidejűleg szedett gyógyszerekkel folytatott kezelés a kombinált hormonális fogamzásgátló buborékcsomagolásában levő összes tabletta beszedése után is tart, akkor el kell kezdeni a következő cikluscsomag alkalmazását a szokásos tablettamentes időköz nélkül. Az alábbi gyógyszerek/hatóanyagok növelhetik az etinilösztradiol szérumkoncentrációit: olyan hatóanyagok, amelyek gátolják az etinilösztradiol szulfatálódását a bélfalban, pl. aszkorbinsav vagy paracetamol; atorvasztatin (20%-kal növeli az etinilösztradiol AUC értékét); a máj mikroszomális enzimjeit gátló hatóanyagok, mint pl. imidazol típusú gombaellenes szerek (pl. flukonazol), indinavir vagy troleandomicin. Az etinilösztradiol befolyásolhatja más anyagok metabolizmusát az alábbi mechanizmusok révén: a máj mikroszomális enzimjeinek gátlása, következésképpen egyes hatóanyagok, mint pl. diazepám (és hidroxilálással metabolizálódó más benzodiazepinek), ciklosporin, teofillin és prednizolon szérumkoncentrációjának emelése; a májban folyó glükuronidálás indukálása, következésképpen egyes hatóanyagok, mint pl. klofibrát, paracetamol, morfin és lorazepam szérumkoncentrációinak csökkentése. A glükóztoleranciára kifejtett hatások miatt az inzulinszükséglet vagy az orális antidiabetikumok szükséges adagja módosulhat (lásd 4.4 pont). Ez a közelmúltban szedett gyógyszerekre is érvényes lehet. Meg kell nézni a felírt gyógyszer alkalmazási előírásában, hogy nincsenek-e lehetséges kölcsönhatások a Belara-val. Laboratóriumi tesztek Kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során bizonyos labortesztek eredménye megváltozhat, beleértve a máj-, a mellékvese- és a pajzsmirigyfunkciós teszteket, hordozó fehérjék (pl. SHBG, lipoproteinek) plazmaszintjeit, a szénhidrát-anyagcsere paramétereit, a véralvadási paramétereket és a fibrinolízis paramétereit. A változások jellege és mértéke részben az alkalmazott hormonok típusától és adagjától függ. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás 11 Terhesség Terhesség alatt a Belara szedése nem javallt. A gyógyszer szedésének elkezdése előtt a terhességet ki kell zárni. Ha a Belara szedése során a felhasználó teherbe esik, a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni. Eddig a legtöbb epidemiológiai vizsgálatban nem észleltek teratogén vagy fötotoxikus hatásokra utaló klinikai jeleket, amikor terhesség alatt véletlenül ösztrogének szedésére került sor más progesztogénekkel kombinációban, hasonló adagokban mint a Belara esetében. Bár állatkísérletekben reprodukciós toxicitásra utaló jeleket észleltek (lásd 5.3 pont), több mint 330 humán terhességi

12 expozíció kapcsán nyert klinikai adatok nem utalnak arra, hogy a klórmadinon-acetátnak bármilyen embriotoxikus hatása lenne. Postpartum időszakban a Belara újra kezdése esetén mérlegelni kell a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szoptatás Az ösztrogének befolyásolhatják a szoptatást, mivel módosíthatják az anyatej mennyiségét és összetételét. A fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjaik kis mennyiségekben kiválasztódhatnak az anyatejbe és befolyásolhatják a szoptatott csecsemőt. Ezért a Belara szoptatás során nem alkalmazható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem ismert, hogy a kombinált hormonális fogamzásgátlók kedvezőtlenül befolyásolnák a gépjárművezetési vagy gépkezelési képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 12 a) A Belara-val végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a leggyakoribb mellékhatások (> 20%) az alábbiak: áttöréses vérzés, pecsételő vérzés, fejfájás és emlőfájdalom. A szabálytalan vérzés a Belara szedésének folytatása mellett rendszerint csökken. b) Egy 1629 nőnél végzett klinikai vizsgálatban a Belara alkalmazása után az alábbi mellékhatásokról számoltak be: Mellékhatások gyakorisága / Szervrendszer Immunrendszeri betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori (1/10) Gyakori (1/100 -<1/10) levertség, idegesség szédülés, migrén (és/vagy a migrén súlyosbodás a) látászavarok Nem gyakori (1/1000 -<1/100) gyógyszerallergia, így allergiás bőrreakciók Ritka (1/ <1/1000) conjunctivitis, kontaktlencse intolerancia hirtelen hallásvesztés, fülcsengés hypertonia, hypotonia, cardiovascularis collapus, varicositas, vénás trombózis, vénás vagy Nagyon ritka (<1/10 000)

13 13 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei émelygés hányás hasi fájdalom, puffadás, hasmenés akne a pigmentáció zavara, chloasma, alopecia, száraz bőr hüvelyi folyás, dysmenorrhoea, amenorrhoea elnehezülés érzése alhasi fájdalom ingerlékenység, fáradékonyság, ödéma, a testsúly gyarapodása a vérnyomás emelkedése hátfájás, az izmok rendellenességei galactorrhoea, fibroadenoma az emlőben, hüvelyi candidafertőzés csökkent libidó, fokozott verejtékezés a vér lipidszintjeinek változása, beleértve a hipertrigliceridémiát artériás thromboembolia * csalánkiütés, ekcéma, bőrvörösség, viszketés, a fennálló psoriasis súlyosbodása, hypertrichosis az emlők megnagyobbodása, vulvovaginitis, menorrhagia, premenstruális szindróma fokozott étvágy erythema nodosum *lásd az Egyes kiválasztott mellékhatásokpontot Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása mellett, beleértve a 0,030 mg etinilösztradiolt és 2 mg klórmadinon-acetátot tartalmazót, beszámoltak az alábbi mellékhatásokról is: Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található. Egyes vizsgálatokban kombinált hormonális fogamzásgátlók tartós alkalmazása mellett epeútbetegségek fokozott kockázatáról számoltak be. Ritka esetekben jóindulatú, és még ritkábban malignus májtumorokat észleltek hormonális fogamzásgátlók alkalmazása után, és izolált esetekben ezek életveszélyes hasüregi vérzéshez vezettek (lásd 4.4 pont). Krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség, colitis ulcerosa, lásd 4.4 pont) súlyosbodása.

14 Az egyéb súlyos mellékhatásokat, mint pl. méhnyakrák vagy emlőrák, lásd a 4.4 pontban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás 14 Nem állnak rendelkezésre információk arról, hogy túladagolás esetén súlyos toxikus hatások lépnének fel. Az alábbi tünetek fordulhatnak elő: hányinger, hányás, és különösen fiatal lányoknál enyhe hüvelyi vérzés. Antidotum nincs, tüneti kezelést kell alkalmazni. Ritka esetekben szükséges lehet az elektrolit- és vízháztartás és a májfunkció monitorozása. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Progesztogének és ösztrogének, állandó kombinációk. ATC kód: G03AA. A Belara 21 napon át történő folyamatos szedése gátolja a hipofízisben az FSH és az LH termelését és ezáltal az ovulációt. Az endometrium proliferál és szekréciós átalakuláson megy át. A cervicalis nyák konzisztenciája megváltozik. Ez megakadályozza a spermiumok átjutását a cervixcsatornán és módosítja a spermiumok motilitását. Az ovuláció teljes gátlásához a klórmadinon-acetát legkisebb napi adagja 1,7 mg. A teljes endometrialis átalakuláshoz szükséges adag 25 mg per ciklus. A klórmadinon-acetát egy antiandrogén hatású progesztogén. Hatása azon alapul, hogy képes kiszorítani az androgéneket a receptoraikról. Klinikai hatékonyság Klinikai vizsgálatokban, amelyekben a Belara alkalmazását legfeljebb 2 évig vizsgálták 1655 nőnél és több mint 22 ezer menstruációs cikluson át, 12 terhesség fordult elő. 7 nőnél az alábbi tényezők álltak fenn a fogamzás periódusában: gyógyszer-alkalmazási hibák, hányingert vagy hányást okozó egyidejű betegségek, vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy csökkentik a hormonális fogamzásgátlók fogamzásgátló hatását. Pearl-index Terhességek száma Pearl-index 95%-os konfidenciaintervallum Típusos használat 12 0,698 [0,389; 1,183] Tökéletes használat 5 0,291 [0,115; 0,650] 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Klórmadinon-acetát (CMA) Felszívódás Orális alkalmazás után a CMA gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. A CMA szisztémás biohasznosulása magas, mert nem kerül first-pass metabolizmusra. A plazma-csúcskoncentrációk 1-2 órával a bevétel után alakulnak ki. Eloszlás

15 A CMA több mint 95%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, főként albuminhoz. A CMA-nak nincs kötődési affinitása az SHBG-hez vagy a CBG-hez. A CMA elsősorban a zsírszövetben tárolódik. Biotranszformáció Különféle redukciós és oxidációs folyamatok és glükuronidokkal és szulfátokkal történő konjugáció számos különféle metabolitot eredményez. Emberi plazmában a fő metabolitok a 3α- és 3ß-hidroxi-CMA, amelyeknek biológiai felezési ideje nem tér el lényegesen a nem metabolizált CMA-étól. A 3-hidroxi-metabolitok hasonló antiandrogén aktivitást mutatnak, mint maga a CMA. A vizeletben a metabolitok főként konjugátumok formájában jelennek meg. Enzimatikus hasítás után a fő metabolit a 2α-hidroxi-CMA, a 3-hidroxi-metabolitok és a dihidroxi-metabolitok mellett. Elimináció A CMA kb. 34 órás (egyszeri adag után), illetve kb órás (ismételt adagok után) közepes felezési idővel eliminálódik a plazmából. Orális alkalmazás után a CMA és metabolitjai kb. egyenlő mennyiségekben választódnak ki mind a vesén át, mind a széklettel. Etinilösztradiol (EE) Felszívódás Orális alkalmazás után az EE gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik, és a közepes plazma-csúcskoncentrációk 1,5 óra múlva alakulnak ki. A májbeli preszisztémás konjugáció és first-pass metabolizmus miatt az abszolút biohasznosulás csak kb. 40%-os és jelentős egyéni variációkat mutat (20-65%). Eloszlás A szakirodalomban közölt EE plazmakoncentrációk nagymértékben változóak. Az EE kb. 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag albuminhoz. Biotranszformáció Mint a természetes ösztrogének, az EE is az aromás gyűrűn történő (a citokróm P-450 által mediált) hidroxilálás útján metabolizálódik. A fő metabolit a 2-hidroxi-EE, amely további metabolitokká és konjugátumokká metabolizálódik. Az EE preszisztémás konjugációra kerül mind a vékonybél-nyálkahártyában, mind a májban. A vizeletben főleg glükuronidok, az epében és a plazmában pedig főleg szulfátok mutathatók ki. Elimináció Az EE közepes felezési ideje a plazmában kb óra. Az EE 2:3 arányban választódik ki a vesén át, illetve a széklettel. A bélbaktériumok általi hidrolízis után az epében kiválasztódó EE-szulfát bekerül az enterohepatikus körforgásba. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ösztrogének akut toxicitása csekély. A kísérleti állatfajok és az ember közötti kifejezett különbségek miatt az ösztrogénekkel végzett állatkísérletes vizsgálatok eredményei csak korlátozott mértékben extrapolálhatók emberre. Az etinilösztradiol, amely hormonális fogamzásgátlókban gyakran használt szintetikus ösztrogén, laboratóriumi állatokban még relatíve kis adagokban is letális hatást fejt ki az embriókra; a húgy-ivarszervek rendellenességeit és a hím magzatok feminizálódását észlelték. Ezeket a hatásokat fajspecifikusnak tartják. A klórmadinon-acetát letális hatást fejtett ki az embriókra nyulaknál, patkányoknál és egereknél. Ezenfelül nyulaknál embriotoxikus adagok mellett, egereknél pedig már a legkisebb vizsgált adag (1 mg/ttkg/nap) mellett teratogén hatást észleltek. Ezen megfigyelések jelentősége a humán alkalmazás szempontjából nem tisztázott. Hagyományos krónikus toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban nyert preklinikai adatok nem mutattak speciális humán kockázatokat, az alkalmazási előírás többi fejezetében már leírtakon kívül. 15

16 16 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, povidon K30, magnézium-sztearát Tabletta filmbevonat: hipromellóz, laktóz-monohidrát, makrogol, propilénglikol, talkum, titán-dioxid (E 171), vörös vasoxid (E 172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 C-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1x21 db vagy 3x21 db filmtabletta PVC/PVDC//Al, vagy PP//Al vagy PP//PP buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: (egy keresztes), Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8786/01 (1x21 db)

17 17 OGYI-T-8786/02 (3x21 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA március 17.