Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és gondozásának alapelvei felnőttkorban *

Átírás

1 2012. OKTÓBER ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és gondozásának alapelvei felnőttkorban * TAMÁSI LILLA DR., BALIKÓ ZOLTÁN DR., BÁLINT BEATRIX DR., BÁRTFAI ZOLTÁN DR., BAUKNECHT ÉVA DR., BÖSZÖRMÉNYI NAGY GYÖRGY DR., GÁLFFY GABRIELLA DR., HERJAVECZ IRÉN DR., HORVÁTH ILDIKÓ DR., LOSONCZY GYÖRGY DR., MÁRK ZSUZSA DR., MÜLLER VERONIKA DR., SOMFAY ATTILA DR., SZILASI MÁRIA DR. 1. ALAPVETŐ MEGFONTOLÁSOK Az asztma reverzibilis kilégzési áramláskorlátozottsággal, légúti gyulladással, nyálkahártya ödémával, és bronchialis hyperreactivitással (BHR) járó krónikus tüdőbetegség, amely a beteg életminőségének jelentős romlásához vezethet. Az elmúlt évtizedek során a betegség gyulladásos hátterének felismerése hatékony megelőző terápiás készítmények előállítását eredményezte, amelyek hazánkban is hozzáférhetőek. Az asztmával kapcsolatos bővülő ismeretanyagon alapuló nemzetközi ajánlás elkészítésének igénye hívta életre 1993-ban a Global Initiative for Asthma (GINA) programot. A program eredményeként 1995-ben jelent meg az első nemzetközi ajánlás, a Global Strategy for Asthma Management and Prevention, amelyet később 2002-ben és 2006-ban felújítottak. A 2006-os GINA munkacsoport által kiadott nemzetközi ajánlás az asztma kontroll alapján történő ellátását hangsúlyozta a korábbi, súlyossági besoroláson alapuló terápia helyett. A jelen közlemény két alapvető forrásmunka tartalmán alapszik, amelyek a következők: a hazai, 2007-ben a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium által kiadott irányelv (Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve az asztma diagnosztizálásáról, kezeléséről és gondozásáról), illetve a 2011 végén frissített nemzetközi ajánlás (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2011 Update). A fenti két irányelv tartalma az ezek megjelenése óta hozzáférhetővé vált szakmai tudásanyaggal kibővítve szerepel a jelen alapelvekben Az alapelvek célja és érvényességi területe Az asztma nem gyógyítható betegség, azonban a fenntartó kezelés fejlődése eredményeképpen napjainkban rendelkezésre állnak azok a készítmények, amelyek alkalmazásával a tünetek kialakulása a betegek jelentős részében megelőzhető. Ennek ellenére a betegek nem elhanyagolható hányada még napjainkban is tünetes, betegségük nem megfelelően kontrollált. A jelen alapelv-rendszer kizárólag a felnőtt betegpopulációra vonatkozik, célja, hogy segítséget nyújtson az asztmás betegek ellátásában kompetens szakembereknek (kompetenciaszintek): Tüdőgyógyász szakorvos: az asztma diagnosztizálása, gyógyszeres kezelése, gondozása, akut súlyos asztma ellátása; tüdőgyógyász és allergológus: az asztma diagnosztizálása, kezelése beleértve az allergén specifikus immunterápiát és gondozása, akut súlyos asztma ellátása; Háziorvos: az asztma gondozása a tüdőgyógyász vagy tüdőgyógyász-allergológus szakorvos írásos utasítása alapján és az abban megjelölt határidőig (maximum 6 hónap); Intenzív terápiás szakorvos: az akut súlyos asztma ellátása. *Az alapelvek kidolgozása az EMMI Egészségügyi Szakmai Kollégium Tüdőgyógyászati Tagozata felkérésére történt MEDICINA THORACALIS LXV

2 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY OKTÓBER 2. AZ ASZTMA DEFINÍCIÓJA, TÁRSADALMI JELENTŐSÉGE, EPIDEMIOLÓGIÁJA ÉS PATHOMECHANIZMUSA 2.1 Az asztma definíciója Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelynek kialakulásában számos gyulladásos sejt és sejtalkotó játszik szerepet. A gyulladás következményes légúti hyperreaktivitással jár, amely eredményeként viszszatérő sípoló légzéssel, nehézlégzéssel, mellkasi feszüléssel, és köhögéssel járó epizódok alakulnak ki. A tünetek leginkább éjszaka, vagy kora reggel jelentkeznek, terhelésre súlyosbodnak és kiterjedt, de változó mértékű légúti obstrukcióval kapcsolatosak, amely spontán vagy gyógyszeres kezelés hatására gyakran reverzibilis Az asztma epidemiológiája és társadalmi jelentősége Az asztma becsült előfordulási gyakorisága világszerte mintegy 300 millió ember, Európa legtöbb országában az átlagos asztma prevalencia 5 10% körüli. Hazánkban a tüdőbeteg gondozó intézetek által nyilvántartott asztmások száma 2011-ben fő volt. Az éves új megbetegedések száma (incidencia) az utóbbi 5 évben között mozgott. Ez a szám nem tartalmazza a különböző tüdőgyógyászati fekvőbeteg intézmények ambulanciáin, gyermekpulmonológiai hálózatban, illetve a háziorvosi praxisokban gondozott betegeket, így feltehetően alulbecsüli az asztmások valódi előfordulási gyakoriságát. Az asztma mortalitása nem korrelál a betegség előfordulási gyakoriságával; évente világszerte ember halálát okozza a betegség, a mortalitás alakulása Európában 5/ asztmás/év körüli érték. Az asztma társadalmi jelentősége a betegek nagy száma, illetve a döntően munkaképes korosztály megbetegedése folytán nagy. A közvetlen egészségügyi (gyógyszerelés, kórházi vagy sürgősségi ellátás stb.) és a közvetett, nem-egészségügyi (korai halálozás, munkahelytől távol töltött napok stb.) kiadások egyértelmű összefüggést mutatnak az asztma súlyosságával és az asztma kontroll fokával. A világ különböző régióiban végzett költségelemzések alapján az alábbi tények állapíthatók meg: az asztma ellátás költsége a betegség súlyosságának és kontrolljának függvénye, és az exacerbatiok elkerülésének sikerességétől függ; a sürgősségi ellátás drágább a tervezett megelőző kezelésnél; a nem egészségügyi, indirekt költségek asztma esetében jelentős mértékűek; az asztma megelőző kezelésének költséges volta ellenére a megfelelő megelőző terápia elmulasztása drágább; a rossz gyógyszeradherencia ugyan csökkenti a gyógyszerkiadásokat, de az emiatt gyakorivá váló sürgősségi ellátás és hospitalizáció drágává teszi a kezelést. A szakmai irányelvek útmutatásai alapján végzett kezelés költségkímélő, a korszerű terápiával az asztma kontroll a betegek nagy részében elérhető és fenntartható. Ezzel csökkenthető a költséges ellátást igénylő asztma exacerbatiok és sürgősségi vizitek száma Az asztma kialakulását befolyásoló tényezők Az asztma oka komplex és valószínűleg multifaktorialis, a kockázatát meghatározó tényezőket két csoportra oszthatjuk: az asztma kialakulásáért felelős tényezőkre és az asztma megjelenését befolyásoló tényezőkre. Az előbbi magába foglal genetikai és környezeti tényezőket, az utóbbit pedig leginkább környezeti faktorok alkotják. Az asztma kialakulását és megjelenést befolyásoló tényezőket az I. táblázat foglalja össze Az asztma pathomechanizmusa Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amit bronchialis hyperreaktivitás (BHR) kísér. A klinikai tünetek e két kórélettani jellemző, a gyulladás és hyperreaktivitás következményei. A légúti áramlási korlátozottság a hörgő simaizom kontrakció, a nyálkahártya ödéma, a nyáktúltermelés következménye, amelyeket egyes esetekben légúti strukturális átépülés, ún. remodelling kísér. 308 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.

3 2012. OKTÓBER ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY I. táblázat: Az asztma kialakulását és klinikai megjelenését befolyásoló tényezők BETEGGEL KAPCSOLATOS TÉNYEZŐK Genetikai: atópiás betegségekre hajlamosító gének; a gyulladásos mediátorok expresszióját és a Thelper(Th)1/Th2/Tregulatorikus/Th17 immunválasz arányát meghatározó genetikai konstellációk Elhízás Nem KÖRNYEZETI TÉNYEZŐK Allergének 1 Beltéri: házipor-atka, szőrös állatok (kutya, macska, egér), csótány, gombák, penészgombák 2 Kültéri: pollenek, gombák, penészgombák Infekciók (elsősorban vírusos eredetűek, pl. RSV, parainfluenza) Foglalkozási allergének Dohányfüst (passzív dohányzás; aktív dohányzás) Kültéri/beltéri légszennyezés Táplálkozás Az asztma klinikai megjelenése nagyon változó lehet, azonban a krónikus és perzisztáló légúti gyulladás jelenléte az asztma alapvető jellemvonása. A légúti gyulladás asztmában folyamatosan jelen van annak ellenére, hogy a tünetek megjelenése epizodikus; a gyulladás mértéke és a tünetek intenzitása közötti kapcsolat nem igazolt. A gyulladás a légutak egészében jelen van, a legtöbb beteg esetében a felsőlégutak, az orr is érintettek, de élettani hatása legkifejezettebb a közepes- és kisméretű hörgők szintjén. Az asztmás gyulladást aktivált hízósejtek, nagyszámú aktivált eosinophil sejt és T helper (Th)2 lymphocyta jelenléte jellemzi. Emellett az immuntolerancia fő sejtes elemeként ismert regulatorikus T-lymphocyták csökkent száma, és főleg súlyos, kevéssé szteroid-érzékeny asztma esetén a Th17 sejtek emelkedett száma mutatható ki asztmás betegekben. A dentrikus sejtek antigén prezentáló sejtekként működnek, az általuk prezentált allergének aktiválják a Th2- sejteket, amelyek specifikus citokintermelésükkel (IL 4, IL 5, IL 9 és az IL 13) Th2 irányultságú specifikus immunválaszt hoznak létre, és irányítják az egész Th2 dominanciájú allergiás gyulladásos folyamat kialakulását és lezajlását. Ennek folytán alakul ki a B-sejtek IgE termelése és a szöveti eosinophilia. A hízósejtek aktivációját klasszikus esetben a nagy affinitású IgEreceptorokon keresztül allergének okozzák, de ozmotikus stimulusok hatására is létrejöhet. A hízósejtekből felszabaduló mediátoranyagok a histamin, cysteinyl leukotrienek, prostaglandin D2. Az eosinophilsejtek a légúti epitheliumot károsító toxikus proteineket, továbbá növekedési faktorokat termelnek és szerepük van a légúti remodelling folyamatában. A légutakban az epithelialis sejtek állnak közvetlen kapcsolatban a környezettel, és valószínűleg kulcsszerepük van az inhalált ágensek (allergének, vírusok, légszenynyezés) hatására kialakuló gyulladásos reakció szabályozásában. Számos gyulladásos mediátort termelnek (citokineket, lipid mediátorokat, chemokineket). A légúti simaizomsejtek az epithel sejtekhez hasonlóan részt vesznek a gyulladásos mediátortermelésben, a fibroblastok és myofibroblastok pedig kötőszöveti elemeket szekretálnak, amelyeknek a légúti remodelling kialakulásában van szerepük. A légúti cholinerg idegvégződések reflexes aktivációja hörgőgörcsöt és nyáktermelést indukálhat. A légúti gyulladás mellett az asztmások egy részében irreverzibilis strukturális változás, remodelling alakul ki. Jellemzői a subepithelialis fibrosis (a bazálmembrán alatt kollagén és proteoglikán felszaporodással), a légúti simaizom tömeg növekedése, következményes hörgőfal megvastagodás, az epithelialis kehelysejtek túltengése és fokozott nyáktermelése, a légúti erek proliferációja. 3. AZ ASZTMA DIAGNOSZTIKÁJA ÉS OSZTÁLYOZÁSA 3.1. Az asztma diagnózisának felállítása Az asztma diagnózisának gyanúja a jellemző tünetek alapján merül fel, alátámasztásához szükség van az obstrukció igazolására légzésfunkciós vizsgálattal/ vizsgálatokkal. Alapvetően igazolni kell: 1. A légúti obstrukció okozta nehézlégzéses epizódokat 2. Az obstruktív funkciózavar reverzibilitását 3. Az elkülönítő kórisme szempontjából felmerülő egyéb kórképek kizárhatóságát. MEDICINA THORACALIS LXV

4 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY OKTÓBER Jellemző anamnézis Az asztma jellemzője a változékony lefolyás, epizodikusan jelentkező tünetek és stabil, tünetmentes időszakok követik egymást. A betegség családi halmozódást mutathat. A tünetek, amelyek gyakran hirtelen alakulnak ki, hosszabb-rövidebb ideig perzisztálnak, majd spontán vagy hörgőtágító kezelésre reverzibilitást mutatnak, az alábbiak: nehézlégzés, fulladás, köhögés, gyakran éjszaka is, szárazon vagy viszkózus köpettel, visszatérő sípoló légzés (főként kilégzésben), mellkasi feszülés, esetleg nyomásérzés, a panaszok éjszakai romlása, kísérőbetegségként ekzema, rhinitis fordulhat elő. A kialakult légúti hörgőgörcsöt (bronchospasmust) gyorshatású inhalált 2 -agonista oldja Fizikális vizsgálat A tüdő hallgatózási lelete a beteg aktuális állapotától függ. Tünetmentes periódusban fizikális eltérést nem tapasztalunk, negatív hallgatózási status tehát nem zárja ki az asztma fennállását. Tünetes periódusban, légúti obstrukció esetén kilégzési sípolás, búgás (előfordul, hogy csak erőltetett kilégzésben hallható) a jellemző, amely súlyos obstrukció esetén a belégzés alatt is jelen van. Életet veszélyeztető akut súlyos asztma ideje alatt a tüdő néma lehet. Ilyenkor olyan fizikális jelek észlelhetőek, amelyek jelentős segítséget adhatnak a diagnózis felállításában: a tüdő hyperinflációja, légzési segédizmok működése, acrocyanosis, éberség csökkenése, tudati állapot megváltozása Légzésfunkciós diagnosztika Az asztma diagnózisának gyanúja a jellemző tünetek alapján merül fel, alátámasztásához a légúti obstrukció légzésfunkciós vizsgálattal/vizsgálatokkal történő igazolása vagy a légutak kaliberingadozásának dokumentált detektálása szükséges. A légzésfunkciós vizsgálatok történhetnek spirometria vagy teljestestpletizmográfia elvégzésével, a légutak kaliberingadozásának igazolásához a kilégzési csúcsáramlás értékek otthoni monitorozása szükséges (hordozható csúcsáramlás mérővel). Magának a légzésfunkciós vizsgálatnak a kivitelezését jól definiált nemzetközi protokoll írja le. A spirometria jól reprodukálható, de effort dependens vizsgálat, 3 mérésből a legjobb értékeket kell figyelembe venni. A légzésfunkciós vizsgálatok mindegyikének értelmezése és az asztma diagnózis felállítása tüdőgyógyász vagy tüdőgyógyász-allergológus szakorvos kompetenciája. Az asztma diagnosztika legfontosabb paramétereit erőltetett kilégzési manőver során mérjük; ezek az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV 1 forced expiratory volume in 1 second; L), az erőltetett kilégzés során mért vitálkapacitás (FVC forced vital capacity; L), FEV 1 /FVC aránya, és a kilégzési csúcsáramlás (PEF peak expiratory flow; L/sec). Ezek kor, nem és testmagasság alapján számított normálértékei ismertek, a spirometriás berendezések az abszolút érték mellett a kívánt értékhez viszonyított százalékos értéket is megadják. Teljestest-pletizmográffal történő mérés során lehetőség van a légúti áramlási ellenállás (Raw resistance of the airways) mérésére is, ennek normálértéke független a kortól, nemtől és testmagasságtól (normálértéke: 0,22 kpa*s/l). A légzésfunkciós vizsgálatok célja: 1. a légúti obstrukció jelenlétének és az obstrukció reverzibilitásának igazolása tünetes periódusban (farmakospirometria, reverzibilitási próba) 2. tünetmentes periódusban, normál tüdőfunkció esetén a bronchialis provokálhatóság (légúti hyperreaktivitás, BHR) igazolása vagy a csúcsáramlás (PEF) 20%-nál nagyobb napi variabilitásának kimutatása. Reverzibilitási próba (farmakospirometria): Reverzibilitási teszt az orvosi vizsgálat során tünetes és légúti obstrukcióval rendelkező (FEV 1 <80% ÉS FEV 1 /FVC<75%) beteg esetében alkalmazandó. A teszt során a kiindulási légzésfunkció mérése után gyors hatású 2 -agonista hörgőtágítót (salbutamol µg) inhalál a beteg, majd perc múlva ismételt spirometriára kerül sor. Reverzibilis a légúti obstrukció, amennyiben a kiindulási FEV 1 értéket 12%-kal meghaladó, és legalább 200 ml-es FEV 1 növekedés alakul ki a gyors hatású hörgőtágító alkal- 310 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.

5 2012. OKTÓBER ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY mazását követően. A reverzibilitás a legtöbb asztmás esetében nem mutatható ki minden időpontban, különösen nem a kezelés alatt álló betegeknél, így az alacsony szenzitivitás miatt ismételt vizsgálatok elvégzése javasolt. A gyors hatású hörgőtágítóval végzett ún. akut farmakospirometria mellett végezhető tartós, ún. krónikus reverzibilitási teszt is, amely inhalációs kortikoszteroid-terápia napokig-hetekig történő alkalmazása után igazolható reverzibilitást mér. A százalékos reverzibilitás számítása: [(FEV 1 hörgőtágító után FEV 1 hörgőtágító előtt)/ FEV 1 hörgőtágító előtt] X 100 Csúcsáramlás monitorozás: A csúcsáramlásmérő egyszerű, olcsó eszköz a tüdőfunkció otthoni ellenőrzéséhez, azonban vannak az alkalmazhatóságát korlátozó tényezők. A PEF mérése erő- és módszerfüggő, ezért a mérés technikáját a betegnek meg kell tanítani. Rossz kooperáció esetében hamis értékeket kaphatunk. Emellett hyperinflált tüdő esetében, légcsapdák kialakulásakor a PEF-mérés alábecsülheti a légúti obstrukció valós mértékét. A PEF monitorozása hasznos lehet az asztma diagnózisának felállításához, illetve az asztmakontroll, a tüdőfunkció otthoni ellenőrzéséhez. Az asztma diagnosztika előnyben részesítendő módszerei a farmakospirometria tünetes és a BHR vizsgálata tünetmentes betegnél, azonban esetenként elfogadható a PEF monitorozása is a diagnózis megerősítéséhez. A PEF monitorozás 2 4 hetes megfigyelési időszakot jelent, amely során a PEF diurnalis variabilitásának számításához használt leggyakoribb módszer az esti PEFérték és a reggeli PEF-érték különbsége a napi átlagos PEF-érték %-ában kifejezve. Egyszerűbb módszer az egy heti időszakban mért legkisebb reggeli PEF-értéknek és a betegre jellemző ismert legjobb PEF-értékének a hányadosa (%-ban megadva) ekkor elegendő csak a reggeli PEF-mérések végzése. Asztmára a PEF-értékek 20%-nál nagyobb napi variabilitása jellemző. Hasznos lehet a PEF monitorozása foglalkozási ágensek okozta tünetfokozódás igazolására is, a munkahelyen végzett mérések igazolhatják az adott ágens etiológiai szerepét. Betegkövetéskor a beteg stabil, jól kontrollált állapotában mért ún. legjobb PEF-értékhez kell az aktuálisan mérhető PEF-értéket hasonlítani. Bronchialis hyperreaktivitás (BHR) igazolása: Asztmára jellemző tünetek, de az orvosi vizsgálat időpontjában fiziológiás légzésfunkció esetén az asztma diagnózisának alátámasztására az elsődlegesen választandó módszer a BHR igazolása. A BHR csaknem minden asztmás betegben kimutatható légúti abnormalitás, ami klinikai értelemben azt jelenti, hogy a betegek kifejezett légúti obstrukcióval válaszolnak olyan stimulusokra, (hisztamin, acetilkolin, metacholin, hipertoniás KCl, adenosin, mannitol, stb.) amelyek egészséges személyekben nem vagy csak sokkal magasabb dózisban okoznak reakciót. A BHR vizsgálata során a beteg a hörgőrendszert aspecifikusan provokáló ágenset lélegez be, és az ezt követően mért légzésfunkcióból következtetünk a BHR meglétére, ugyanis az aspecifikus inhalációs provokáló anyag (metakolin, acetilkolin, mannitol, KCl 10%-os oldat) hatására kialakuló reakció a légutak szenzitivitását mutatja. Metakolin vagy acetilkolin provokáció esetében jellemzőként a provokáló anyag 20%-os FEV 1 - csökkenést eredményező koncentrációja (vagy dózisa) a diagnosztikus (PC20-érték). A légúti válaszkészség ilyen mérése érzékeny módszer az asztma diagnózis felállításához, de a teszt specificitásáról az alábbiakat figyelembe kell venni: az alacsony PC20 koncentrációk (0,03 0,06 0,12 0,25 mg/ml) specifikusak igazán asztmára, ennél magasabb PC20-érték egyéb betegségekben is előfordulhat (COPD, bronchiectasia, allergiás rhinitis). Káliumos aspecifikus bronchialis provokáció esetén a 10%-os KCL oldat 140 inhalációját követően kialakuló 20%-os FEV 1 érték csökkenés vagy 100%-os Raw-emelkedés asztmára magasan szenzitív és elfogadhatóan specifikus. Asztmára utaló klinikai panaszok, de a vizsgálat idején negatív spirometriás lelet esetében a provokációs vizsgálat főként fiatal betegek esetében fizikai terheléssel is történhet. A klinikai rutindiagnosztika céljára nem szükséges standardizált módszer, 8 perc szabad levegőn történő futás után kialakuló légúti spasmus (a terhelés után perccel 15%-nál nagyobb FEV 1 -csökkenés) igazolhatja az asztma fennállását. Az inhalációs vagy terheléses provokációs vizsgálatra kizárólag tünetmentes betegben, normális tüdőfunkció esetén kerülhet sor. A tüdőfunkciót az életkortól, nemtől MEDICINA THORACALIS LXV

6 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY OKTÓBER és testmagasságtól függő kívánt érték legalább 80%-os teljesülése esetében normálisnak véleményezzük, jóllehet fiatal enyhe asztmások esetében a 80 85%-os FEV 1 -érték nem zárja ki enyhe obstrukció jelenlétét. Ez fizikális vizsgálattal jól felismerhető, gyors, erőltetett kilégzés végén a tüdő felett sípolás hallható. Ez esetben, a normális tüdőfunkció ellenére nem provokációs vizsgálat, hanem reverzibilitási próba történhet. Pozitív bronchialis provokációs teszt esetén a vizsgálat után gyors-hatású hörgőtágító (pl. salbutamol) inhalációjával a hörgőgörcs oldandó, így a reverzibilitás is igazolható A légúti gyulladás markereinek non-invazív mérése A kilégzett levegő nitrogén-oxid (FeNO) koncentrációja a légúti gyulladás nem-invazívan mérhető markere, amely specificitása alacsony. Diagnosztikus értékét prospektív vizsgálatok nem támasztják alá asztmában, ezért a FeNO rendszeres mérése az asztma diagnosztizálásához, ellátásához nem feltétlenül szükséges vizsgálómódszer. Új adatok alapján klinikai haszna lehet az alábbiak terén: az eosinophil légúti gyulladás észlelése; a kortikoszteroid-kezelésre adott válaszkészség mértékének előrejelzése; a légúti gyulladás monitorozása a megemelkedett kortikoszteroid-szükséglet észlelése céljából; a kortikoszteroid-terápiát érintő beteg együttműködési zavar észlelése Allergológiai diagnosztika Az allergológiai diagnosztika asztmában használt módszerei a jellegzetes kórelőzmény (atópiás dermatitis, allergiás rhinitis az anamnézisben) és pozitív családi anamnézis felvétele mellett: bőrpróba (prick-teszt) és in vitro specifikus IgE meghatározás. Ez utóbbi drága, megbízhatósága nem múlja felül a bőrpróbáét, ezért csak akkor javasolt, ha a prick-teszt nem végezhető el (ellenjavallt kisgyermekkor, kiterjedt atópiás dermatitis, terhesség, vagy a bőrpróba értékelhetőségét korlátozó felfüggeszthetetlen gyógyszerszükséglete van a betegnek). Ha a kórelőzmény adatai nem erősítik meg a kérdéses allergén lehetséges szerepét az asztmás rohamok, exacerbatiok kiváltásában, akkor a pozitív bőrpróbák (vagy az in vitro tesztek pozitív eredménye) nem tekinthetők relevánsnak Az asztma elkülönítő kórisméje A leggyakoribb elkülönítendő kórképek felnőttkori asztmában: hiperventilációs szindróma, pánik roham; felsőlégúti obstrukció (jó és rosszindulatú daganatok, idegentest); hangszalag diszfunkció; egyéb obstruktív tüdőbetegség, elsősorban COPD; kongesztív szívbetegség; pulmonalis embolisatio; pulmonalis infiltratum eosinophiliával; interstíciális tüdőbetegségek (kötőszöveti megbetegedésekhez társuló formák is); gyógyszerek (béta-blokkolók, ACEinhibitorok) indukálta köhögés; gastrooesophagea- lis reflux. Az elkülönítő diagnosztikát segítő kiegészítő vizsgálatok: mellkas röntgen és mellkas-ct, orrmelléküreg felvétel, rhinoscopia, oesophagus ph-mérés, bronchoscopia, echokardiografia, tüdő-scintigrafia. A COPD és az asztma elkülönítése 40 évesnél idősebb betegnél okozhat problémát. COPD-ben, asztmával ellentétben, a légúti obstrukció nem vagy csak részben reverzibilis, a betegek stabil állapotában a FEV 1 reverzibilitás mértéke nem éri el a 12%-ot. Mindemellett ismert, hogy az asztmások kb. 15%-a egyidejű COPDben is szenved, erre asztmában az alábbiak hajlamosítanak: dohányzás, évek óta fennálló, nem kontrollált asztma, 45 éves kor feletti beteg (az asztma COPD együttállást nevezik időnként az angolszász irodalomban asztma COPD overlap-nek ) Az asztma osztályozása Az asztma kontroll foka, az asztma kontroll szerint történő osztályozása Az asztma osztályzásának alapja a kontroll foka (szintje), a kezelés célja pedig a minél teljesebb tünetmentesség, a betegség kontrolljának elérése és tartós, biztonságos fenntartása, minél kisebb jövőbeli rizikó mellett. Az asztma kontroll fokának három szintje különböztethető meg: a kontrollált, a részlegesen kontrollált, valamint a nem kontrollált betegség szintje. A II. táblázat az asztma kontroll alapján történő osztályzásának klinikai jellemzőit, illetve a fokozott jövőbeli rizikót jelentő tényezőket mutatja be. E klinikai tüneti kontroll meghatározható a II. táblázat alapján, az eredmény jól korrelál az ún. Asthma Control Test kérdőívvel meghatározott 312 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.

7 2012. OKTÓBER ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY II. táblázat: Az asztma kontroll szintje, illetve a jövőbeli rizikót fokozó tényezők A. Az asztma klinikai kontrolljának meghatározása (lehetőség szerint 4 hetes periódusra vonatkoztatva) Jellemző Kontrollált Részlegesen kontrollált Nem kontrollált (mindegyik igaz) (bármelyik jellemző jelenléte bármely héten) nappali tünetek nincs ( 2 alkalom / hét) gyakrabban, mint heti 2x bármely héten a fizikai aktivitás korlátozottsága nincs van részlegesen kontrollált éjszakai tünetek, ébredések nincs van asztma legalább három rohamoldó gyógyszer nincs ( 2 alkalom / hét) gyakrabban, mint heti 2x jellemzője jelen van szükséglet légzésfunkció normális < a kívánt érték vagy (PEF vagy FEV 1 )* személyes maximum 80%-a Az asztma exacerbációja kimeríti a nem kontrollált asztma fogalmát és a fenntartó kezelés megfelelő voltának újraértékelését indokolja** B. Az asztma jövőbeli kockázatát növelő tényezők felmérése: exacerbatio rizikója labilis asztma gyógyszer mellékhatások gyors légzésfunkció-vesztés. *Hörgtágító alkalmazása előtt. **Bármilyen exacerbatio esetén felül kell vizsgálni a fenntartó kezelés megfelelőségét (ld. terápiát leíró fejezet). *** Definíció szerint, ha bármely héten exacerbatio alakul ki, a beteg asztmája nem kontrollált. asztmakontroll szinttel, amely magyar nyelven is rendelkezésre áll. Általánosságban elmondható, hogy a tartósan kontrollált állapot az exacerbatiok számának és az asztma jövőbeli rizikójának a csökkenését eredményezi Az asztma súlyossága A korábbi nemzetközi és hazai asztma ajánlások a tünetek és a tüdőfunkciós értékek alapján osztályozták az asztmát enyhe intermittáló, enyhe perzisztáló, közepesen súlyos perzisztáló és súlyos perzisztáló csoportokba sorolva. Jelenleg az asztma súlyosságának meghatározása a kontrollált állapot eléréséhez szükséges fenntartó kezelés intenzitásától függ. Enyhe perzisztáló a betegség, amennyiben alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroid- vagy leukotrién-receptor antagonista kezelés mellett kontrollálható. Súlyos az asztma, amennyiben 4. vagy 5. terápiás lépcsővel érhető el a kontrollált szint, vagy amennyiben a kontrollált szint még 4. és 5. lépcsőn alkalmazott kezelés mellett sem érhető el. Mérsékelten súlyos betegség a kettő közötti súlyossági stádium Etiológia szerinti osztályozás Az asztma kialakulásának legfontosabb kockázati tényezője az atópia, a környezeti allergének elleni IgE termelés képessége. Felnőtt asztmás betegek 60 70%-a pozitív bőrpróbát ad egy vagy több környezeti allergénre, ezek expozíciója klinikai tüneteket eredményezhet, de gyakran alakul ki asztma megelőző allergiás betegség és fennálló szenzitizáció nélkül is. Az asztmának ez az intrinsic formája gyakran légúti vírus infekciót követően kezdődik. Az allergiás (extrinsic) és a nem allergiás (intrinsic) etiológiájú asztma gyógyszeres kezelése lényegében nem különbözik, de allergiás asztmában, az ismert allergének kerülése javulást eredményezhet Klinikai megjelenési forma, fenotípus Az asztma változatos klinikai megjelenési formái, ún. fenotípusai, a genetikai háttér és környezeti tényezők együttes hatása eredményeképpen alakulnak ki. Számos kísérlet történt már az asztma fenotípus szerinti osztályzására, a legjelentősebb a gyulladás jellegén alapuló csoportosítás, amely az indukált köpetben MEDICINA THORACALIS LXV

8 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY OKTÓBER detektálható gyulladásos sejtek típusa alapján történik. Így elkülöníthető az eosinophil, szteroid-szenzitív és nem-eosinophil, kevésbé szteroid-szenzitív fenotípus. A betegség súlyossága szerinti fenotípizálás elkülöníti a súlyos, terápiarezisztens asztmát, aminek rendszeres, gondozása pulmonológus szakorvosi feladat. 4. KEZELÉS 4.1. Az asztma kezelésében használt gyógyszerek és a gyógyszerbevitel módja Az asztma terápiája döntően inhalációs készítményekből áll, ezért nem csupán a hatóanyag, de az inhalációs eszköz helyes megválasztása is nélkülözhetetlen a mindennapi gyakorlatban sikeres kezeléshez. Az asztma kezelésében alkalmazott gyógyszerkészítmények két csoportba sorolhatók: a. Fenntartó terápia gyógyszerei (kontrolláló/megelőző szerek, melyek folyamatosan napi rendszerességgel alkalmazandók) inhalációs szteroidok (ICS) antileukotriének/leukotrién-receptor antagonisák hosszú hatású 2 -agonisták hosszú hatású theophyllinek anti-ige szisztémás hatású szteroidok egyéb gyulladáscsökkentők b. Tünetoldó/rohamoldó szerek gyors hatású 2 -agonisták szisztémás szteroidok anticholinerg szerek theophyllineek A gyógyszerbevitel eszközei asztmában Az asztma kezelésének gyógyszerbevitele lehet inhalációs, orális vagy parenteralis bejuttatás. A legáltalánosabb és javasolt gyógyszerbeviteli mód az inhaláció, ugyanis így a készítmény azonnal a hatás helyszínére kerül, a szisztémás mellékhatások valószínűsége pedig jelentősen csökken. Ehhez különböző technikával működő belégző eszközök állnak rendelkezésre: hajtógázzal, túlnyomással működő adagoló aeroszolok, amelyeket az angol név alapján adagolószelepes aeroszolnak nevezünk (MDI-metered dose inhaler), száraz por belégzők (DPI dry powder inhaler) és vizes gyógyszeroldatot porlasztó eszközök (gépi porlasztók). A kezelés sikeressége nagymértékben függ a megfelelő inhalációs eszköz kiválasztásától, és az inhalációs eszköz beteg által történő helyes alkalmazásától. Nem mindegy, hogy milyen inhalációs eszközt alkalmaz a beteg: Fontos, hogy a készüléket elhagyó gyógyszer minél nagyobb hányada érje el a tüdőt (minél nagyobb legyen a pulmonalis depozíció), és minél kisebb mennyiség rakodjon le a száj-garat üregben. A tüdőbe kerülő rész esetében előnyös, ha a közepes- és kislégutak területére is jut a gyógyszerből (az asztmás gyulladás egy része a kislégutakban zajlik). A sikeres kezelés nélkülözhetetlen eleme a betegbarát eszköz és a megfelelő eszközhasználat tüdőgyógyász- vagy tüdőgyógyász-allergológus szakorvos, vagy erre a célra kiképzett egészségügyi szakember által történő oktatása és a helyes inhalációs eszközhasználat rendszeres ellenőrzése. Az egyes belégzők között még az azonos csoporton belül is, jelentős különbségek vannak a készülékek technikai felépítése, a kibocsátott gyógyszer szemcsenagysága, méreteloszlása között, a készülék alkalmazásának egyszerűsége, illetve a készülék által kibocsátott gyógyszer tüdőbe jutó hányadának (tüdőbeli depozíciójának) mértéke között. Az optimális inhalált gyógyszer-részecske nagyság, amely megfelelő mértékű pulmonalis depozíciót eredményez, az 5µm-nél kisebb átlagos részecske-nagyság, ez a gyógyszerszemcse nagyság alkalmas a tüdőgyógyászati gyógyszerbevitel céljára. A kis, ún. finom (1 5µm) és extrafinom (0,5 1 µm) részecskéket kibocsátó eszközök alkalmazásával magas tüdőbeli, és ezen belül perifériás/kislégúti depozíció érhető el. A készüléket elhagyó gyógyszerködön belül a finom részecskék aránya és a gyógyszer tüdőben mérhető depozíciója egyenesen arányos egymással. 314 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.

9 2012. OKTÓBER ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Az adagolószelepes aeroszol (MDI) egy hajtógázos spray, amely a gyógyszer pontosan kimért adagját juttatja egy puffban a külvilágba. A hatóanyag folyadék, és a készülék alkalmazása során gáz formájában távozik. A klasszikus hajtógázos asztma pumpák hajtó gáza a klorfluorokarbon (CFC) volt, ezeket már kivonták a forgalomból. Ma a legtöbb esetben a CFC helyettesítésére a hidrofluoroalkan (HFA) valamely vegyületét, általában a norflurant alkalmazzák. Az új HFA hajtógázzal működő adagolószelepes aeroszolok esetében a régi aeroszoloknál magasabb a tüdőben deponálódó gyógyszer mennyisége és ez a tüdőbeli depozíció még tovább emelhető, ha a gyógyszer nem szuszpenziót, hanem oldatot képez a HFA-val. Ezen készítmények esetében kisebb átlagos részecskeméretű gyógyszert tartalmazó gyógyszerfelhő képezhető, így az oldatból keletkező aeroszol 60%-a a belélegezhető mérettartományba esik, ami a pulmonalis depozíció megduplázását teszi lehetővé. Ezt az új készítményekre átállított betegek esetében a dózisszámolásnál figyelembe kell venni (egyes inhalációs készítmények esetében ugyanis azonos hatóanyag eltérő eszközben eltérő dózisban alkalmazandó). A CFC helyett HFA alapú hajtógázt tartalmazó, oldatos új generációs adagolószelepes pumpák esetében a beteg belégzés-mozgás koordinációjára továbbra is szükség van, azonban alkalmazásuk helyes kivitelezése könnyebb, az eszközt elhagyó gyógyszerköd lassabb mozgásának köszönhetően. A szárazpor inhalátorok alkalmazása általában könynyebb a betegek számára, ezek hajtógázt nem tartalmaznak, a beteg belégzésének erejét használják fel a gyógyszer tüdőbe juttatása céljából. A hatóanyag kislégutakba való jutásához minimális belégzési áramlásra szükség van, ami néhány beteg esetében nehézséget okozhat, megfelelő belégzési erő megléte mellett azonban megfelelő pulmonalis depozíciót biztosítanak. A száraz-por belégzők három típusa ismert és használt a klinikai gyakorlatban, egyszeri dózisú eszközök, többszöri dózisú eszközök és rezervoár típusú eszközök (ez utóbbiak használata kényelmesebb a betegek számára). Felnőttkori asztma fenntartó kezeléséhez a gépi gyógyszerporlasztók, porlasztó készülékek alkalmazására ritkán kerül sor A fenntartó terápia gyógyszerei Inhalációs kortikoszteroidok (ICS inhaled corticosteroid) A leghatékonyabb gyulladáscsökkentők asztmában az inhalációs kortikoszteroidok; az asztma fenntartó kezelésének alapját jelentik. Nagyszámú vizsgálattal igazolt, hogy csökkentik a tüneteket, javítják a tüdőfunkciót, az életminőséget, mérséklik a bronchialis hiperreaktivitást, a légúti gyulladást, csökkentik az exacerbatiok gyakoriságát és súlyosságát, valamint az asztma mortalitást (A evidencia). Hazánkban a leggyakrabban alkalmazott inhalációs kortikoszteroidok a következők: beclometasone, budesonide, fluticasone, ciclesonide. Az ICS-ek hatékonysága és biohasznosulása különböző, de a relatíve lapos dózis válasz görbéjük miatt viszonylag kisszámú vizsgálat tudott klinikailag releváns különbséget kimutatni az egyes molekulák között. A lll. táblázat a klinikai gyakorlatban használt ICS-ok megközelítő ekvivalens napi adagjait mutatja. Néhány molekula klinikai hatékonysága függ a belégző eszköztől (az eszköz által biztosított pulmonalis depozíciótól), erre tekintettel kell lenni a terápia megválasztása vagy változtatása során (pl. beclometasone esetében a régi, CFC-hajtógázos aeroszolból adott 250 µg beclometasone hatékonysága a mindennapi klinikai gyakorlatban 100 µg HFAhajtógázos, oldattechnológiával készült aeroszolból adott beclometasone hatékonyságának felel meg). Az inhalációs szteroidok pozitív hatásai már viszonylag kis dózisok mellett kialakulnak. Kb. 400 µg/nap adagú budesonide-nak megfelelő adagú ICS hatás/mellékhatás profilja optimális. Az ICS-kezelés hatékonysága dózisfüggő, azonban µg budesonidenak megfelelő napi adag felett a dózis-hatás görbe ellapul, tehát e feletti dózis alkalmazása már nem jár további előnnyel, a lokális és szisztémás mellékhatások viszont gyakoribbá válhatnak. Az ICS-okra adott terápiás válasz nagy individuális különbségeket mutat. Részben emiatt, részben pedig a gyakran tapasztalt gyenge terápiás adherencia miatt sok beteg a napi 400 µg budesonide-nak megfelelő adagnál nagyobb dózisokat igényel. Dohányosokban csökken az ICSkezelésre adott válaszkészség, ezért a dohányos aszt- MEDICINA THORACALIS LXV

10 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY OKTÓBER III. táblázat: Inhalációs szteroidok becsült ekvivalens napi adagjai felnőttekben Hatóanyag Alacsony napi dózis (µg) Közepes napi dózis (µg) Magas napi dózis (µg) Beclometasone-dipropionát > > CFC (nincs forgalomban) Beclometasone-dipropionát > > HFA Budesonide* > > Ciclesonide* > > Fluticasone > > Az összehasonlítás hatásossági adatokon alapszik; Azokat a betegeket, akiknél nagy napi dózisok hosszú ideig történő adagolása szükséges, szakorvoshoz kell utalni, a fenntartó gyógyszerek valamilyen alternatív kombinációjának beállítása érdekében. A maximális ajánlott dózisok tartós alkalmazása a szisztémás mellékhatások fokozott kockázatával jár. *Enyhe asztmás betegeknél napi egyszeri adagolása is engedélyezett. másoknak is nagyobb ICS-adagokra lehet szükségük. Mindazonáltal, amennyiben az asztma kontrollja kis dózisú ICS-terápia mellett nem valósul meg, az adag emelése helyett az ICS egyéb megelőző szerrel való kombinálása javasolt. Súlyos asztmában, az ICS bizonyított akut exacerbatio számot és mortalitást csökkentő effektusa miatt, nagy adagú ICS-terápiára lehet szükség. ICS alkalmazása mellett szisztémás mellékhatással nagyon ritkán és csak magas dózis esetén kell számolni, lokális mellékhatásaik az alábbiak lehetnek: szájpenész, rekedtség, a hangképzés zavarai, esetleg irritáció okozta köhögés. Ezek előfordulási gyakorisága csökkenthető az alkalmazásukat követő szájöblítéssel, illetve olyan hatóanyagok alkalmazásával, amelyek a gyógyszerbeviteli eszközben és a száj-garatüregben inaktív formában vannak jelen, majd a tüdőben képződik belőlük az aktív, farmakológiai hatással rendelkező molekula (pl. ciclesonide, beclometasone). Emellett az új, oldattechnológiával készült, HFA hajtógázt alkalmazó MDI-k esetében elhanyagolható oropharyngealis depozícióval kell számolni, ami minimálisra csökkenti a lokális mellékhatások kialakulási valószínűségét. Az ICS-ok felszívódnak a tüdőből, ami bizonyos fokú szisztémás biohasznosulással jár. A következményes szisztémás mellékhatások kockázata a napi dózistól, a hatáserősségtől, a belégző eszköztől, a molekula májbeli metabolizmusától és a keringésbe került gyógyszer plazmafelezési idejétől függ. Kis- és közepes dózisú tartós ICS-terápiának érdemi szisztémás hatása bizonyítottan nincs. Bizonyos adatok alapján a hosszú ideig alkalmazott, kifejezetten nagy adagú ICSterápia (a napi µg budesonide-nak megfelelő magas napi dózis felett) bőr alatti bevérzéseket, mellékvesekéreg szuppressziót, csontritkulást, szürke- és zöldhályogot, csontritkulást okozhat. Miután azonban a nagy adagú ICS-kezelésre szoruló súlyos asztmások gyakran igényelnek szisztémás szteroid lökésterápiát is, nehéz elkülöníteni, hogy a kialakult jellegzetes szteroid mellékhatásokért mennyiben felelős a nagyadagú ICS és mennyiben a szisztémás szteroid. Az ICS-kezelés nem növeli a pulmonalis infekciók beleértve a tuberkulózist kockázatát, az ICS nem ellenjavallt aktív tuberkulózisban Leukotrién-receptor antagonisták (LTRA)/ anti-leukotriének A hazánkban forgalmazott LTRA hatású vegyületek a cysteinyl-leukotrien-1-receptor antagonistái (montelukast, zafirlukast). Gyulladáscsökkentő hatásuk asztmában elmarad a kisdózisú ICS-terápia gyulladásgátló hatásától. Klinikai vizsgálatok szerint csökkentik az asztmás légúti gyulladást, javítják a tüdőfunkciót, mérséklik a tüneteket és csökkentik az exacerbatiok számát. Enyhe krónikus felnőttkori asztmában a kisadagú ICS-terápia alternatívái lehetnek, illetve aszpirin asztmában a betegek egy része jól reagál anti-leukotrienekre. Kiegészítő gyulladáscsökkentőként adva közepesen súlyos és súlyos asztmában rendszerint csökkenthető az ICS adagja, illetve közepes- vagy nagydózisú ICS-terápiával nem kontrollált asztmában a LTRA hozzáadása a kontroll javu- 316 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.

11 2012. OKTÓBER ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY lását eredményezheti. A klinikai vizsgálatok azt igazolják, hogy az asztma exacerbatio prevenciójában az ICS+LABA kombináció hatékonyabb, mint az ICS + anti-leukotrien kombináció (A evidencia). A montelukast (napi adagja 1x10mg) és zafirlukast (napi adagja 1x20mg) lényeges mellékhatással nem rendelkeznek. Néhány esetben a LTRA-kezelés bevezetése után Churg-Strauss szindróma kialakulását írták le, amelynek megjelenése egybeesett a szisztémás szteroid kezelés megvonásával és úgy magyarázható, hogy a súlyos asztma miatt alkalmazott szisztémás szteroidkezeléssel tünetmentesen tartott kísérő eosinophyl betegség, a szteroid elvonás következtében exacerbálódott, de az oki összefüggés nem zárható ki teljesen Hosszú hatású inhalációs béta2-agonisták (LABA long acting beta-agonist) A LABA formoterol és salmeterol monoterápiaként asztmában nem alkalmazhatók, mivel érdemi gyulladáscsökkentő hatásuk nincs. ICS hatóanyaggal kombinációban javasolt adagolásuk (a 3. terápiás lépcsőn az ICS adagjának emelése helyett az ICS+LABA kombináció a preferált terápiás alternatíva). LABA kis-, közepes- vagy nagydózisú ICS-kezeléshez való hozzáadása asztmában javítja a tüneteket, csökkenti a rohamoldó gyógyszerszükségletet és az akut exacerbatiok gyakoriságát (A evidencia), valamint a betegek nagyobb arányában eredményez kontrollált állapotot, mint a magasabb dózisú ICS-monoterápia. A formoterol napi adagja 2x4,5 9 µg, a salmeterolé 2x50 µg. LABA+ICS kombinációt egy eszközben tartalmazó, ún. fix kombinációk is rendelkezésre állnak: formoterol+beclometasone, salmeterol+fluticasone, formoterol+budesonide fix kombinációk érhetők el egy eszközben. A legtöbb kontrollált vizsgálat eredményei alapján külön és egy eszközből alkalmazott ICS+LABA kombináció hatékonysága megegyezik, azonban a fix kombináció alkalmazása kényelmesebb a beteg számára, ezáltal az asztma sikeres kezelésének egyik legnagyobb problémáját, a beteg adherenciát javítja, illetve biztosítja azt, hogy a LABA-t ICS nélkül ne alkalmazzon az asztmás beteg. Újabb adatok a fix kombináció előnyét mutatják a külön komponensek együttes adagolásával szemben az asztma kontroll tekintetében. A salmeterol és a formoterol hörgőtágító hatásának időtartama hasonló, legalább 12 óra, de a formoterol hatása gyorsan kialakul, ami alkalmassá teszi a formoterol tartalmú ICS+LABA fix kombinációt rohamoldásra és a tünetek prevenciójára is. A formoterol + budesonide kombináció a formoterol gyors hatáskezdete miatt a fenntartó kezelés mellett rohamoldóként is használható. A hosszú hatású 2 -agonisták rendszeres használata, hasonlóan a rövid hatású szerekhez, részleges tolerancia kialakulásával járhat a receptorok deszenzitizációja révén, ami azt jelenti, hogy a szerek hörgőtágító hatása a kezelés során csökkenhet. A betegek egy kis csoportjában az ICS nélküli salmeterol használat fokozta az asztma mortalitás kockázatát, ezért több ország gyógyszerügyi hatósága felhívja a betegek figyelmét is arra, hogy a hosszú hatású 2 -agonisták (formoterol, salmeterol) csak ICS-sel együtt használhatók asztmában Theophylline A theophylline mérsékelt hörgőtágító, enyhe gyulladáscsökkentő hatású asztmában. Nyújtott hatású tablettás kiszerelési formája napi egyszeri vagy kétszeri adagolást tesz lehetővé (átlagos napi dózis 2x4mg/testsúlykg). A theophylline hörgőtágító hatása a gyógyszer szérumkoncentrációjának a függvénye, az összefüggés lineáris, bár az individuális különbségek nagyok. Az asztma fenntartó kezelésében a nyújtott hatású theophyllinek csak másodvonalbeli szerek, ICS kiegészítőjeként kevésbé hatékonyak, mint az ICS+LABA kombináció. Mindemellett alkalmazásuk során számos mellékhatással kell számolni. A theophylline terápiás indexe (hatásos dózis/mellékhatást okozó dózis) előnytelen, a legkisebb hatékony dózis és a legnagyobb még tűrt adag közötti különbség kicsi. A terápiás szint mg/l közötti érték. A theophylline mellékhatások különösen magasabb, 10 mg/l szérumkoncentráció felett gyakoriak, 20 mg/l koncentráció felett pedig súlyosak lehetnek, ezért fenntartó kezeléshez a dózis gondos beállítása szükséges. Alacsony fenntartó dózis esetén szérumszint monitorozás nem szükséges (kivéve panasz esetén), de magasabb alkalmazott dózis beállításához szükség van szérumszint monitorozásra. A mellékhatások az alábbi- MEDICINA THORACALIS LXV

12 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY OKTÓBER ak lehetnek: fejfájás, hányinger, a diuresis fokozódása, nyugtalanság, álmatlanság, tachycardia, súlyosabb esetben arrhythmia, hypotonia, generalizált görcsök, illetve theophylline okozta halált is leírtak. A theophyllineek metabolizmusát számos körülmény befolyásolja. Csökken a theophylline clearance májbetegségekben, jobbszívfél elégtelenségben, lázas állapotok kapcsán, enzim-inhibitor gyógyszerek (cimetidin, erythromycin, ciprofloxacin, ofloxacin, zileuton) hatására, idős korban, nagy szénhidrát tartalmú diéták esetében. Nő a kiválasztása enzim-induktorok (rifampicin, fenobarbitál) hatására, dohányosokban, gyermekekben, magas fehérje, kis szénhidrát tartalmú diéta mellett Anti-IgE Az anti-ige (omalizumab) allergiás etiológiájú súlyos perzisztáló asztmában jelent terápiás lehetőséget, magas szérum összige szint esetén, ahol javítja az asztmakontrollt, mérsékli a tüneteket, csökkenti az akut exacerbatiok számát és a szisztémás kortikosz- teroid igényt. Az eddigi vizsgálatokban ICS+LABA terápia mellett adva az omalizumab biztonságosnak bizonyult. Indikációja: olyan asztmás betegek, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását; akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV 1 <80%); valamint gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbatiok lépnek fel. Adagja a szérum összige szintjétől és a beteg testsúlyától függ Szisztémás kortikoszteroidok A tartós szisztémás szteroid-kezelés (SCS system- ic corticosteroid) (két hetes lökésterápiánál hosszabb) súlyos nem kontrollált asztmában lehet indokolt, és egyértelműen mellékhatásokkal járhat (A evidencia). A tartós, folyamatos ICS-kezelés terápiás indexe (hatás/mellékhatás) minden esetben kedvezőbb, mint a szisztémás kezelésé. Parenteralis (iv., im.) alkalmazás folyamatos fenntartó kezeléshez ellenjavallt! Orális terápiához methyl-prednisolone javasolt (alacsonyabb mineralokortikoid aktivitása, rövidebb plazmafelezési ideje, rugalmasabb dozírozhatósága miatt). A fenntartó adag a legkisebb, az asztma kontrollt még biztosító dózis legyen. Tartós orális kortikoszteroid igény esetén figyelembe kell venni, hogy a súlyos asztmások egy részében a tüdőfunkció nem normalizálható, a kontroll felmérésében esetükben a legjobb stabil állapotukban mért tüdőfunkció az irányadó és elérendő (esetükben nem kell normális légzésfunkció elérésére törekedni). A tartós szisztémás szteroid-kezelés lehetséges mellékhatásai: osteoporosis, hipertonia, duodenalis ulcus, diabetes, mellékvese szuppresszió, obesitas, katarakta, glaukoma, a bőr elvékonyodása, striák és bőr alatti suffusiók képződése, szteroid myopathia, a harántcsíkolt izmok atrofiája, gyengülése. A folyamatosan szisztémás szteroidra szoruló asztmások osteoporosis profilaxisa ajánlott. Hosszas szisztémás szteroid kezelés után, a hormon elhagyása, vagy adagjának csökkentése után mellékvesekéreg elégtelenség manifesztálódhat, továbbá a szteroid-kezeléssel tünetmentesen tartott egyéb betegség (rhinitis, Churg-Strauss szindróma) exacerbálódhat. A tartós kortikoszteroid expozíció osteoporosist okozó mellékhatása miatt az alábbi esetekben szükséges osteodenzitometria: minden olyan asztmás, aki legalább 6 hónapon keresztül kapott átlagosan legalább napi 7,5 mg prednisolone-nak megfelelő adagban orális szteroidkezelést; nőbetegek posztmenopauzában: minden olyan beteg, aki legalább 3 hónapon keresztül kapott átlagosan legalább napi 5 mg prednisolone-nak megfelelő adagban orális szteroid-kezelést; minden olyan asztmás, akinek az anamnézisében osteoporosis okozta csonttörés szerepel. Az osteodenzitometriát fel kell ajánlani minden olyan asztmás betegnek, aki gyakran részesül rövid időtartamú, de nagy dózisú szisztémás szteroid lökéskezelésben. Az osteodenzitometriát fel kell ajánlani az alábbi esetekben ICS terápia mellett is: asztmás nőbetegek posztmenopauzában, akik napi ICS dózisa > 2 mg beclometasone, vagy annak megfelelő. 318 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.

13 2012. OKTÓBER ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Allergén-specifikus immunterápia Az allergén-specifikus immunterápia szerepe felnőttkori asztmában jelentéktelen. Alkalmazása kizárólag olyan izoláltan egy inhalatív allergén okozta nem súlyos asztmában mérlegelhető, amelyben az adott allergén oki szerepe klinikailag is igazolható, az allergén elimináció nem oldható meg, és a szokásos gyógyszeres terápiával, beleértve az ICS, LABA, LTRA terápiát-, az asztma nem kontrollálható. A terápia súlyos mellékhatásokkal járhat (az anafilaxiás szövődmények veszélye miatt az injekciók beadása után a betegnek legalább 1 órán át a rendelőben kell maradni). Allergén injekció csak teljesen tünetmentes betegnek és normál tüdőfunkció esetében adható be intézeti, kórházi osztályos háttér, életmentésre alkalmas személyi és tárgyi feltételek megléte mellett Tüneti szerek, rohamoldók Gyors hatású inhalációs béta2-agonisták (RABA rapid acting beta-agonist) RABA a választandó rohamoldó akut asztmás exacer- batioban, asztmás tünetek jelentkezésekor, és a preventíven alkalmazandó hörgőtágító terhelés indukálta bronchoconstrictióban. E célra a rövid hatású béta-agonista (SABA short acting beta-agonist) salbutamol és terbutalin alkalmazhatók elsősorban (fenoterol hazánkban csak ipratropiummal kombinálva áll rendelkezésre). A hosszú hatású formoterol hatáskezdete szintén gyors, de rohamoldóként csak ICS-kezeléssel együtt alkalmazható. A gyorshatású 2 -agonisták használata szükség esetén javasolt. Amennyiben erre növekvő igény van, az az asztma kontroll romlását jelzi, a fenntartó gyulladáscsökkentő terápia módosítását teszi szükségessé. Amennyiben akut asztma okozta exacerbatio esetén nincs gyors és tartós javulás a belélegzett gyors hatású inhalált 2 -agonistáktól, szisztémás szteroid kúra kezdése ajánlott. A 2 -agonista hörgőtágítók lehetséges mellékhatásai a következők: tremor, tachycardia, a hörgőtágító hatás tekintetében kialakuló tolerancia. A tremor a harántcsíkolt izomsejtek -receptorainak stimulásával kapcsolatos, krónikus kezelés során fokozatosan mérséklődik, a hozzászokás e tekintetben gyorsan kialakul. A cardiovascularis mellékhatások dózisfüggőek, a javasolt terápiás adagok mellett nem jelentősek Szisztémás szteroidok A szisztémás hatású szteroidokat rendszerint nem sorolják a rohamoldó szerek közé, jóllehet súlyos asztma okozta exacerbatioban fékezik a tünetek progresszióját, csökkentik a sürgősségi ellátás és a hospitalizáció szükségességét, a betegség morbiditását. Klinikai hatásuk akut asztmában 4 6 óra után válik nyilvánvalóvá. Az intravénás és orális terápia egyformán hatékonyak akut asztma exacerbatioban, az átlagos napi szteroid dózis mg prednisolone vagy methylprednisolone az exacerbatio súlyosságától függően 5 10 napig adva. A tünetek enyhülése, a tüdőfunkció javulása után (a beteghez tartozó legjobb értékig) inhalációs szteroid védelemben a p. o. szteroid leépíthető, elhagyható Anticholinerg szerek A rövid hatású anticholinerg hörgőtágító inhalált ipratropium bromide bronchospasmolitikus hatása asztmában gyengébb, mint a 2 -agonistáké. Akut asztmában, 2 -agonistával együtt adva javítja a tüdőfunkciót Theophylline A rövid hatású theophyllinek hatékonysága az akut asztma okozta tünetek oldásában ellentmondásos. Hörgőtágító hatásuk mérsékeltebb, mint a bétaagonistáké, ugyanakkor rendszeresen nyújtott hatású theophylline-t szedő betegek esetében iv. theophylline-t adni csak a szérumszint ismeretében lehet Az asztma rendszeres kezelése és gondozása Az asztma ellátásának az alábbi 5 alappillére van: partnerközpontú orvos-beteg kapcsolat kialakítása a rizikótényezők felismerése és kiiktatása az asztmakontroll-szintjének felmérése, e szerinti megelőző/fenntartó kezelés, rendszeres kontroll újraértékelés az akut exacerbatiok ellátása megfelelő kezelés speciális körülmények (terhesség, perioperatív időszak) között is. MEDICINA THORACALIS LXV