Asztma felnőttkorban. Az asztma definíciója. Költségek. Az asztma epidemiológiája

Átírás

1 Az asztma definíciója Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelynek kialakulásában számos gyulladásos sejt és sejtalkotó játszik szerepet. A gyulladás következményes légúti hyperreaktivitással jár, amely eredményeként kialakulnak a jellegzetes tünetek Asztma felnőttkorban Tamási Lilla Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika A tünetek leginkább éjszaka, vagy kora reggel jelentkeznek, terhelésre súlyosbodnak és kiterjedt, de változó mértékű légúti obstrukcióval kapcsolatosak, amely spontán vagy gyógyszeres kezelés hatására gyakran reverzibilis. Az asztma epidemiológiája Forrás: Korányi Bulletin, 2011 Költségek A közvetlen egészségügyi és a közvetett, nem-egészségügyi kiadások egyértelmű összefüggést mutatnak: azasztmasúlyosságával(gina5-mo-nkb.2400beteg-alegdrágább) az asztma kontrolláltságával. A világ különböző régióiban végzett költségelemzések alapján megállapítható: az asztma ellátás költsége a betegség súlyosságának és kontrolljának függvénye, és az exacerbációk elkerülésének sikerességétől függ; a sürgősségi ellátás drágább a tervezett megelőző kezelésnél; a nem egészségügyi, indirekt költségek asztma esetében jelentős mértékűek; az asztma megelőző kezelésének költséges volta ellenére a megfelelő megelőző terápia elmulasztása drágább; a rossz gyógyszeradherencia ugyan csökkenti a gyógyszerkiadásokat, de az emiatt gyakorivá váló sürgősségi ellátás és hospitalizáció drágává teszi a kezelést. 1

2 Kompetencia szintek tüdőgyógyász szakorvos: az asztma diagnosztizálása, gyógyszeres kezelése, gondozása, akut súlyos asztma ellátása; tüdőgyógyász és allergológus: az asztma diagnosztizálása, kezelése - beleértve az allergén specifikus immunterápiát és gondozása, akut súlyos asztma ellátása; háziorvos: az asztma gondozása a tüdőgyógyász vagy tüdőgyógyász-allergológus szakorvos írásos utasítása alapján és az abban megjelölt határidőig; intenzív terápiás szakorvos: az akut súlyos asztma ellátása. Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelyet bronchialis hyperreaktivitás(bhr) kísér. A légúti áramlási korlátozottság a hörgő simaizom kontrakció, a nyálkahártya ödéma, a nyáktúltermelés következménye, amelyeket egyes esetekben légúti strukturális átépülés, ún. remodelingkísér. Az asztmás gyulladás: Sejtek és mediátorok Th2 cytokinek IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-13 AZ ASZTMA DIAGNÓZISÁNAK FELÁLLÍTÁSA Az asztma diagnózisának gyanúja a jellemző tünetek alapján merül fel, alátámasztásához szükség van az obstrukció igazolására légzésfunkciós vizsgálatokkal. Alapvetően igazolni kell: 1. a légúti obstrukció okozta nehézlégzéses epizódokat 2. az obstruktív funkciózavar reverzibilitását 3. az elkülönítő kórisme szempontjából felmerülő egyéb kórképek kizárhatóságát. Source: Peter J. Barnes, MD 2

3 Anamnézis és fizikális lelet A tünetek, amelyek gyakran hirtelen alakulnak ki, hosszabbrövidebb ideig perzisztálnak, majd spontán vagy hörgőtágító kezelésre reverzibilitást mutatnak, az alábbiak: nehézlégzés, fulladás, köhögés, gyakran éjszaka is, szárazon vagy viszkózus köpettel, visszatérő sípoló légzés(főként kilégzésben), mellkasi feszülés, esetleg nyomásérzés, a panaszok éjszakai romlása, kísérőbetegségként ekzema, rhinitis fordulhat elő. Tünetmentes periódusban fizikális eltérést nem tapasztalunk. Tünetes periódusban, légúti obstrukció esetén kilégzési sípolás, búgás (előfordul, hogy csak erőltetett kilégzésben hallható) a jellemző, amely súlyos obstrukció esetén a belégzés alatt is jelen van. Életet veszélyeztető akut súlyos asztma ideje alatt a tüdő néma lehet. Légzésfunkció nélkülözhetetlen a diagnózis kimondásához Reverzibilitási próba (farmakospirometria) Tünetes és légúti obstrukcióval rendelkező (FEV 1 <80% és FEV 1 /FVC<75%)betegesetében A kiindulási légzésfunkció mérése után gyors hatású β 2 -agonista hörgőtágítót (salbutamol aerosol vagy Easyhaler µg) inhalál a beteg, majd perc múlva ismételt spirometriára kerül sor. A reverzibilitás a legtöbb asztmás esetében nem mutatható ki minden időpontban, így az alacsony szenzitivitás miatt ismételt vizsgálatok elvégzése javasolt. A gyors hatású hörgőtágítóval végzett akut farmakospirometria mellett végezhető tartós, krónikus reverzibilitási teszt is, amely inhalációs kortikoszteroid terápia napokig-hetekig történő alkalmazása után igazolható reverzibilitást mér. Reverzibilis a légúti obstrukció, amennyiben a kiindulási FEV1 értéket 12%-kal meghaladó, és legalább200ml-esfev 1 növekedésalakulki A százalékos reverzibilitás számítása: [(FEV1 hörgőtágító után FEV1 hörgőtágító előtt)/ FEV1 hörgőtágító előtt] X 100 3

4 Bronchiálishyperreaktivitás(BHR) igazolása Asztmára jellemző tünetek, de a vizsgálat időpontjában fiziológiás légzésfunkció esetén az asztma diagnózisának alátámasztására az elsődlegesen választandó módszer. Klinikai értelemben azt jelenti, hogy a betegek kifejezett légúti obstrukcióval válaszolnak olyan stimulusokra, amelyek egészséges személyekben nem vagy csak sokkal magasabb dózisban okoznak reakciót. A beteg a hörgőrendszert aspecifikusan provokáló ágenset lélegez be, és az ezt követően mért légzésfunkcióból következtetünk a BHR meglétére (metakolin, acetilkolin, mannitol, KCl 10%-os oldat). Metakolin vagy acetilkolin provokáció a provokáló anyag 20%-os FEV 1 -csökkenést eredményező koncentrációja(vagydózisa)adiagnosztikus (PC 20 érték) érzékeny módszer az asztma diagnózis felállításához specificitás: az alacsony PC 20 koncentrációk ( mg/ml) specifikusak igazán asztmára, ennél magasabb érték egyéb betegségekben is előfordulhat (COPD, bronchiectasia, allergiás rhinitis). Káliumos aspecifikus bronchialis provokáció A 10%-os KCl oldat 140 inhalációját követően kialakuló 20%-os FEV 1 érték csökkenés vagy 100%-os Raw emelkedés asztmára magasan szenzitív és elfogadhatóan specifikus. Asztmára utaló klinikai panaszok, de a vizsgálat idején negatív spirometriás lelet esetében a provokációs vizsgálat főként fiatal betegek esetében fizikai terheléssel is történhet. 8 perc szabad levegőn történő futás után kialakuló légúti spasmus (a terhelés után perccel 15%-nál nagyobb FEV 1 csökkenés) igazolhatja az asztma fennállását. Az inhalációs vagy terheléses provokációs vizsgálatra kizárólag tünetmentes betegben, normális tüdőfunkció esetén kerülhet sor. A tüdőfunkciót az életkortól, nemtől és testmagasságtól függő kívánt érték legalább 80%-os teljesülése esetében normálisnak véleményezzük jóllehet fiatal enyhe asztmások esetében a 80-85%-os FEV 1 - érték nem zárja ki enyhe obstrukció jelenlétét. BHR mérése metakolin vagy hisztamin belégzéssel Pozitív bronchialis provokációs teszt esetén a vizsgálat után gyors-hatású hörgőtágító (pl. salbutamol) inhalációjával a hörgőgörcs oldandó, így a reverzibilitás is igazolható. 4

5 Csúcsáramlás monitorozás Measuring Variability of Peak Expiratory Flow Tünetmentes betegnél, ha BHR valamiért nem kivitelezhető vagy nem áll rendelkezésre Kivitelezése erő- és kooperációfüggő Az egy heti időszakban mért legkisebb reggeli PEF értéknek és a betegre jellemző ismert legjobb PEF értékének a hányadosa (%-banmegadva). Asztmára a PEF értékek 20%-nál nagyobb napi variabilitása jellemző. Az asztma elkülönítő kórisméje COPD; hiperventilációsszindróma, pánik roham; felsőlégútiobstrukció (jó és rosszindulatú daganatok, idegentest); hangszalag diszfunkció; kongesztívszívbetegség; pulmonalisembolisatio; pulmonalis infiltratum eosinophiliával; interstíciálistüdőbetegségek (kötőszöveti megbetegedésekhez társuló formák is); gyógyszerek (béta-blokkolók, ACE inhibitorok) indukálta köhögés; gastrooesophagealisreflux. Asztma-COPD overlap betegségre hajlamosító tényezők 5

6 Az asztma osztályozása ÉS Gyógyszeres terápia Fenntartó terápia gyógyszerei (kontrolláló/megelőző szerek, melyek folyamatosan napi rendszerességgel alkalmazandók) - inhalációs szteroidok (ICS) - hosszú hatású β2-agonisták - antileukotriének/leukotrién receptor antagonisák - hosszú hatású teofillinek - anti-ige - szisztémás hatású szteroidok - egyéb gyulladáscsökkentők Tünetoldó/rohamoldó szerek - gyors hatású β2-agonisták - szisztémás szteroidok - anticholinerg szerek - teofillinek Gyógyszerbevitel: Inhalációs Orális Parenteralis A legáltalánosabb és javasolt gyógyszerbeviteli mód az inhaláció, ugyanis így a készítmény azonnal a hatás helyszínére kerül, a szisztémás mellékhatások valószínűsége pedig jelentősen csökken. 6

7 Az inhalációs eszköz választása Szakorvosi kompetencia Beteg-szempont Orvos-szempont A tüdődepozíció kérdése A hatóanyagok szempontja Biztonságosság Eszközválasztás -A beteg szempontjai, adherencia A forgalmazott asztma gyógyszerek randomizált klinikai vizsgálatok adatai alapján hatékonyak és biztonságosak A mindennapi betegellátás gyakorlatában a kezelés sikerességének legfontosabb meghatározói a jó beteg adherencia, a megfelelő inhalációs eszköz választása, és a helyes inhalációs eszköz használat* Asztmában az inhalációs kortikoszteroid terápia eszközcseréje az asztma kontroll romlását eredményezi**. A betegek beleegyezése nélkül történő inhalációs eszközcsere emeli az egészségügyi erőforrás felhasználást és kidobott gyógyszerek mennyiségét, egyidejűleg a kezelés hatékonyságának csökkentése mellett*** *Chrystyn H, Price D. Prim Care Respir J 2009; 18: **Chrystyn H. Int J Clin Pract 2005:59 (suppl 149);33-35.***Doyle S, Lloyd A, Williams A et al. Prim Care Respir J : Eszközválasztás Az orvos szempontja Az inhalációs eszközt érintő változás ronthatja a kezelés mindennapi klinikai gyakorlatban megjelenő hatásosságát és nehezíti a betegoktatást* Az ERS és az International Society for Aerosols in Medicine (ISAM) konszenzusa alapján a beteget ellátó, ebben jártas klinikus orvos kötelessége, hogy ismerje: a betegség által leginkább érintett légúti szakaszt a szükséges hatóanyag tüdőbe juttatására alkalmas és rendelkezésre álló inhalációs eszközöket a betegségre jellemző légzési funkcionális állapotot az adott beteg funkcionális és tüneti állapotát a különböző eszközök helyes vagy helytelen inhalációs technikáját az adott beteg esetében. *Chrystyn H. Int J Clin Pract 2005:59 (suppl 149); µm részecse kiülepszik garat, nagylégutak falára 1 µm < finomrészecske < 5 µm TÜDŐDEPOZÍCIÓ 7

8 Eszközválasztás - Biztonságosság Szárazpor-inhalátorok tulajdonsága az egy beszippantás során a betegbe jutó teljes gyógyszerdózis állandósága vagy változó volta LABA és ICS fix kombinációnál fontos a két hatóanyag azonos aránya a gyógyszerködben, ami biztosítja az additív hatás kialakulásához szükséges együttes depozíciót. Asztmában fontos, hogy monolaba kezelésre ne kerüljön sor. A gyulladásgátló kezelés hatásának időbeni alakulása változás % klinikai tünetmentesség napok GYÓGYSZEREK asztmában 100% reggeli PEF FEV 1 hetek hónapok nincs szükség β2- agonistára a légúti hiperreaktivitás megszűnik évek Woolcock A.: Eur Respir J 2000: 16(1): Inhalációs kortikoszteroidok(ics) A leghatékonyabb gyulladáscsökkentők asztmában az inhalációs kortikoszteroidok; az asztma fenntartó kezelésének alapját jelentik. Nagyszámú vizsgálattal igazolt, hogy csökkentik a tüneteket, javítják a tüdőfunkciót, az életminőséget, mérséklik a bronchialis hiperreaktivitást, a légúti gyulladást, csökkentik az exacerbációk gyakoriságát és súlyosságát, valamint az asztma mortalitást (A evidencia). Az ICS kezelés hatékonysága dózisfüggő, azonban µg budesonidnak megfelelő napi adag felett a dózis-hatás görbe ellapul, tehát e feletti dózis alkalmazása már nem jár további előnnyel, a lokális és szisztémás mellékhatások viszont gyakoribbá válhatnak. Dohányosokban csökken az ICS kezelésre adott válaszkészség, ezért a dohányos asztmásoknak is nagyobb ICS adagokra lehet szükségük. Súlyos asztmában, az ICS bizonyított akut exacerbáció számot és mortalitást csökkentő effektusa miatt, nagy adagú ICS terápiára lehet szükség. 8

9 Miért fontos a rendszeres fenntartó inhalációs kortikoszteroid terápia? Suissa et al., 1995 Lokális mellékhatásaik az alábbiak lehetnek: szájpenész, rekedtség, a hangképzés zavarai, esetleg irritáció okozta köhögés. Ezek előfordulási gyakorisága csökkenthető az alkalmazásukat követő szájöblítéssel, illetve olyan hatóanyagok alkalmazásával, amelyek a gyógyszerbeviteli eszközben és a száj-garatüregben inaktív formában vannak jelen, majd a tüdőben képződik belőlük az aktív, farmakológiai hatással rendelkező molekula (pl. ciclesonid, beclometason). Az új, oldattechnológiával készült, HFA hajtógázt alkalmazó oldatos MDI-k esetében elhanyagolható oropharyngealis depozícióval kell számolni. A szisztémás mellékhatások kockázata a napi dózistól, a receptor affinitástól, a molekula májbeli metabolizmusától, fehérjekötődéstől, a keringésbe került gyógyszer plazmafelezési idejétől függ. Kis- és közepes dózisú tartós ICS terápiának érdemi szisztémás hatása bizonyítottan nincs. Bizonyos adatok alapján a hosszú ideig alkalmazott, kifejezetten nagy adagú ICS terápia (a napi 1600µg budesonidnak megfelelő magas napi dózis felett; tehát alk. előírásoktól magasabb dózisoknál) lehet számolni esetleges szisztémás mellékhatással. Hosszú hatású inhalációs béta2- agonisták (LABA) LABA kis-, közepes- vagy nagydózisú ICS kezeléshez való hozzáadása asztmában javítja a tüneteket, csökkenti a rohamoldó szükségletet és az akut exacerbációk gyakoriságát (A evidencia), valamint a betegek nagyobb arányában eredményez kontrollált állapotot, mint a magasabb dózisú ICS monoterápia. Egy eszközben adott ICS+LABA jobb adherenciát biztosít és a betegek nagyobb arányában eredményez kontrollált állapotot 9

10 Leukotrién receptor antagonisták (LTRA)/anti-leukotriének a cysteinyl-leukotrien-1-receptor antagonistái (montelukast, zafirlukast) gyulladáscsökkentő hatásuk asztmában elmarad a kisdózisú ICS terápia gyulladásgátló hatásától csökkentik az asztmás légúti gyulladást, javítják a tüdőfunkciót, mérséklik a tüneteket és csökkentik az exacerbációk számát az asztma exacerbációk prevenciójában az ICS+LABA kombináció hatékonyabb, mint az ICS + anti-leukotrien kombináció(a evidencia) lényeges mellékhatásuk nincs Teofillin Az asztma fenntartó kezelésében a nyújtott hatású teofillinek csak másodvonalbeli szerek ICS kiegészítőjeként kevésbé hatékonyak, mint az ICS+LABA kombináció. Alkalmazásuk során számos mellékhatással kell számolni. Alacsony fenntartó dózis esetén szérumszint monitorozás nem szükséges (kivéve panasz esetén), de magasabb alkalmazott dózis beállításához szükség van szérumszint monitorozásra. Omalizumab Indikációja: allerigás asztmás beteg pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását a légzésfunkciója csökkent (FEV1 <80%); gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Adagja a szérum összige szintjétől és a beteg testsúlyától függ. Az asztma rendszeres kezelése és gondozása cél a kontrollált állapot elérése és fenntartása, illetve a jövőbeli rizikó csökkentése Az asztma ellátásának az alábbi 5 alappillére van: - partnerközpontú orvos-beteg kapcsolat kialakítása - a rizikótényezők felismerése és kiiktatása - az asztma kontrollszintjének felmérése, e szerinti megelőző/fenntartó kezelés, rendszeres kontroll újraértékelés - az akut exacerbációk ellátása - megfelelő kezelés speciális körülmények (terhesség, perioperatív időszak) között is. 10

11 Evidenciák az egyes lépcsőkön Az 1. lépcsőn a gyors hatású inhalált β2- agonista javasolt rohamoldónak(a evidencia). 2. terápiás lépcsőn kisdózisú ICS javasolt, mint kezdő kezelés minden életkorban(a evidencia). A2.lépcsőnLTRAadható,haabetegnemfogadjael az ICS-t, ha az ICS nem tolerálható lokális mellékhatást okoz (A evidencia), illetve mérlegelhető, ha az asztma mellett egyidejűleg allergiás rhinitis is fennáll(c evidencia). A 3. lépcsőn első választásként javasolt terápia a kis dózisú ICS+LABA(A evidencia). A két szer additív hatásának köszönhetően a kisdózisú ICS rendszerint elegendő a megfelelő kontroll eléréséhez, az adag emelésére akkor van szükség, ha az asztma kontroll 3-4 hónapos kezelés után nem érhető el(a evidencia). A 3. lépcsőn a közepes- vagy nagydózisú ICS monoterápia hatékonysága is A evidencia. További terápiás választási lehetőség a 3. lépcsőn a kisdózisú ICS + LTRA kombináció(a evidencia). Végül esetleg mérlegelhető a kis dózisú ICS nyújtott hatású teofillinnel történő alkalmazása (B evidencia). 11

12 A javasolt első vonalbeli terápia a 4. lépcsőn a közepes- vagy nagydózisú ICS+LABA kombináció. Az egyéb terápia kiválasztása jórészt a korábbiakban a 3. és 2. lépcsőn adott megelőző kezeléstől függ: kisdózisú ICS+LABA kiegészítése LTRA vagy nyújtott hatású teofillin készítménnyel vagy mindkettővel; közepes vagy nagydózisú ICS kiegészítése LTRA vagy teofillin készítménnyel (kisebb hatékonyságú, mint ICS+LABA, A evidencia); közepes vagy nagydózisú ICS+LABA kiegészítése LTRA vagy nyújtott hatású teofillin készítménnyel vagy mindkettővel. 5. terápiás lépcsőn a p.o. szteroidok adása más preventív szerek mellé hatékony (D evidencia), de a folyamatos alkalmazás súlyos mellékhatásokkal jár(a evidencia). Ezért csak olyan súlyos esetekben indokolt, ahol a 4. lépcsőn javasolt terápia ellenére folyamatosan korlátozott a betegek aktivitása és gyakoriak az asztma exacerbációk. Az omalizumab hatékonysága allergiás asztmában A evidencia. Az 5. lépcső mindig a korábbi kezelés mellett (és nem helyett) alkalmazandó, a hozzáférhetőség és mellékhatások figyelembevétele mellett. Osteoporosis prevenció A tartós kortikoszteroid expozíció osteoporosist okozó mellékhatása miatt az alábbi esetekben szükséges osteodenzitometria: minden olyan asztmás, aki legalább 6 hónapon keresztül kapott átlagosan legalább napi 7,5 mg prednizolonnak megfelelő adagban orális szteroid kezelést; nőbetegek posztmenopauzában: minden olyan beteg, aki legalább 3 hónapon keresztül kapott átlagosan legalább napi 5 mg prednizolonnak megfelelő adagban orális szteroid kezelést; minden olyan asztmás, akinek az anamnézisében osteoporosis okozta csonttörés szerepel azon beteg, aki gyakran részesül rövid időtartamú, de nagy dózisú szisztémás szteroid lökéskezelésben. Az osteodenzitometriát fel kell ajánlani az alábbi esetekben ICS terápia mellett is: asztmás nőbetegek posztmenopauzában, akik napi ICS dózisa > 2 mg beclometason, vagy annak megfelelő. A gyógyszerelés csökkentése kontrollált állapot mellett 12

13 A jövőbeni rizikó meghatározói A jövőbeli fokozott rizikó legfontosabb meghatározói: az akut exacerbáció a jelen nem megfelelő kontroll-szint gyógyszer okozta mellékhatás labilis, instabil betegség a gyors légzésfunkciós hanyatlás Háttér: A jelen tünetek és jövőbeli rizikó összefüggés nem teljesen igazolt asztmában Cél: A tünetesség és exacerbációgyakoriság, ezzel jövőbeli asztma rizikó összefüggésének vizsgálata asztmában Módszerek: Kaiser Permanente asztma centrum, Kalifornia 2007 során csaknem asztmás betegnek küldtek ki részletes asztma tüneti és életminőség kérdőíveket N=2680 értékelhető választ kaptak A továbbiakban ezen betegekben követték az asztma jövőbeli rizikóját meghatározó tényezőket: Szisztémás szteroid kiváltások Sürgősségi asztma okozta ellátások Asztma okozta hospitalizációk Statisztikai elemzés, prediktív érték számítása A 17 pont alatti ACT pontszám, a 4.8-nál alacsonyabb maqlqpontszám, és a korábbi asztma exacerbációjelentősen emelték az exacerbáció valószínűséget Következtetés: Az asztma jövőbeni rizikója megfelelő tüneti kontrollal, jó életminőséget biztosító kezeléssel, és az exacerbációkelkerülésével csökkenthető. 13

14 Asztma endotípusokés fenotípusok a jövőben befolyásolhatják a kezelést? Endotípus = a specifikus genetikai alap, a patobiológia, afiziológiai elemek, a biomarker, az időbeli stabilitás, és specifikus terápiára való válasz együttese. Fenotípus = az endotípus és a környezeti hatások együttese által meghatározott, betegség-specifikus klinikai összkép LötvallJ et al. Asthmaendotypes: anewapproachtoclassificationofdiseaseentitieswithin theasthmasyndrome. J AllergyClinImmunol Feb;127(2): A fenotípus és endotípus jelentősége kitekintés a jövőbe: fenotípus-vagy endotypusspecifikus terápia (?) LötvallJ et al. Asthmaendotypes: anewapproachtoclassificationofdiseaseentitieswithin theasthmasyndrome.j AllergyClinImmunol.2011 Feb;127(2): Köszönöm a figyelmet! 14