Publikus értékelő jelentés

Átírás

1 Termék neve: IrbezEP 150 mg és 300 mg (irbezartán) Törzskönyvi szám: OGYI-T A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Extractum Pharma zrt. Magyarország Kelt: március 6.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ...3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés...8 II. Minőségi szempontok II. 1 Bevezetés...9 II. 2 Hatóanyag...9 II. 3 Gyógyszerkészítmény...10 II. 4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése...11 III. Nem-klinikai szempontok III. 1 Bevezetés...12 III. 2 Farmakológia...12 III. 3 Farmakokinetika...12 III.4 Toxikológia...12 III.5 Ökotoxikológia/környezeti kockázat elemzése...13 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése...13 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés...14 IV. 2 Farmakokinetika II.3.1 Irodalmi összefoglaló...14 II.3.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat...15 IV.3 Farmakodinámia...16 IV.4 Klinikai hatásosság...16 IV.5 Klinikai biztonságosság...18 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése...18 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat...19 V.1 A forgalomba hozatal feltételei...19 V.2 Alkalmazási előírás...20 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával...20 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet (GYEMSZI) a értékelte az IrbezEP 150 mg és 300 mg filmtablettákra vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta. Ezért majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A készítmény hatóanyaga: irbezartán. Egyéb összetevők: - tablettamag: laktóz-monohidrát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, hipromellóz, hidegen duzzadó keményítő, magnéziumsztearát. - filmbevonat: Opadry II white OY-L Külső: fehér vagy csaknem fehér ovális filmbevonatú tabletták, az egyik oldalon J jelöléssel, a másik oldalon - IrbezEP 150 mg: 150 jelöléssel; - IrbezEP 300 mg: 300 jelöléssel ellátva, fehér átlátszatlan PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolásban és dobozban. Milyen típusú gyógyszer az IrbezEP és milyen betegségek esetén alkalmazható? Az IrbezEP hatóanyaga az angiotenzin-ii receptor antagonisták csoportjába tartozik. Az angiotenzin-ii egy, a szervezetben termelődő anyag, amely a vérerek receptoraihoz való kötődése révén, az erek szűkületét váltja ki. Ennek következtében a vérnyomás emelkedik. Az IrbezEP megakadályozza az angiotenzin-ii kötődését ezekhez a receptorokhoz, így a vérerek ellazulnak és csökken a vérnyomás. Az IrbezEP lassítja a magas vérnyomásban és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek veseműködésének romlását. Az IrbezEP filmtablettát a következő betegségekben használják: - magas vérnyomás (esszenciális hipertónia) kezelésére, - a vese védelmére azoknál a magas vérnyomás betegségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a vesefunkció károsodását laboratóriumi vizsgálatok igazolták. Tudnivalók az IrbezEP szedésének megkezdése előtt Ne szedje az IrbezEP filmtablettát: - ha allergiás (túlérzékeny) az irbezartánra vagy az IrbezEP egyéb összetevőjére, 3

4 - ha túl van a terhesség harmadik hónapján. (A terhesség korai szakaszában sem ajánlott az IrbezEP -kezelés lásd a Terhesség című részt). Az IrbezEP gyermekeknek és serdülőkorúaknak (18 év alatt) nem adható! Az IrbezEP az alább jelzett estekben fokozott elővigyázatossági intézkedésekkel alkalmazható: - közölje orvosával, ha az alábbiak közül bármelyik érvényes Önre: o ha Önnek súlyos hányása vagy hasmenése van, o ha Ön vesebeteg, o ha Ön szívbeteg, o ha Ön az IrbezEP filmtablettát diabéteszes vesebetegségre kapja,- ez esetben orvosa rendszeresen vérvizsgálatot végeztethet, (főleg vér-káliumszint mérést), károsodott veseműködés esetén, o ha műtétje lesz (sebészeti) vagy altatás előtt áll. - feltétlenül közölje orvosával, ha úgy gondolja, hogy terhes, vagy teherbe eshet. (Az IrbezEP alkalmazása nem ajánlott a terhesség korai szakaszában, és tilos szedni, ha túl van a terhesség harmadik hónapján, mert súlyosan károsíthatja a magzatot, ha ebben az időszakban alkalmazzák, lásd a Terhesség című részt). A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is, noha az IrbezEP általában nem lép kölcsönhatásba más gyógyszerekkel. Azonban vérének laboratóriumi ellenőrzése válhat szükségessé, ha Ön a következők közül valamelyiket szedi: - káliumpótlók - káliumot tartalmazó só pótlók - káliummegtakarító gyógyszerek (pl. egyes vizelethajtókat) - lítiumot tartalmazó gyógyszerek. Továbbá, amennyiben bizonyos fájdalomcsillapítókat, úgynevezett nem-szteroid gyulladáscsökkentőket szed, az irbezartán hatása csökkenhet. Az IrbezEP bevehető étkezéskor vagy attól függetlenül is. Terhesség és szoptatás Terhesség: feltétlenül közölje orvosával, ha úgy gondolja, hogy terhes, vagy teherbe eshet. Kezelőorvosa minden bizonnyal javasolni fogja Önnek, hogy hagyja abba az IrbezEP szedését a teherbe esés előtt, vagy amint megtudja, hogy terhes, és az IrbezEP helyett egyéb gyógyszer szedését fogja ajánlani Önnek. Az IrbezEP alkalmazása nem ajánlott a terhesség korai szakaszában, és tilos szedni a terhesség harmadik hónapján túl, mivel súlyosan károsíthatja a magzatot, ha azt a terhesség harmadik hónapja után szedik. Szoptatás: közölje kezelőorvosával, ha szoptat vagy hamarosan szoptatni fog. Az IrbezEP alkalmazása nem ajánlott szoptató anyáknak, és kezelőorvosa egyéb kezelést 4

5 választhat Önnek, ha szoptatni kíván, különösen akkor, ha gyermeke újszülött vagy koraszülöttként született. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nem valószínű, hogy az IrbezEP befolyásolja a gépjárművezetéssel és a gépek kezelésével kapcsolatos képességeket. Mindazonáltal a magas vérnyomás kezelése során néha szédülés vagy gyengeség fordulhat elő. Amennyiben Önnél jelentkeztek a fenti tünetek, beszéljen orvosával, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. Fontos információk az IrbezEP egy összetevőjéről: az IrbezEP laktózt tartalmaz. Ha orvosa úgy tájékoztatta, hogy Ön néhány cukorra (pl. laktózra) érzékeny, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával, mielőtt ezt a készítményt elkezdené szedni. Hogyan kell szedni az IrbezEP filmtablettát? Az IrbezEP szájon át alkalmazandó. A tablettákat megfelelő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár víz) kell lenyelni. Az IrbezEP bevehető étkezéskor vagy attól függetlenül is. Lehetőleg minden nap, megközelítőleg azonos időpontban kell bevenni a napi adagot. Fontos, hogy az IrbezEP szedését addig kell folytatni, míg azt orvosa másképpen nem rendeli. Magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegek esetében a készítmény szokásos adagja naponta egyszer 150 mg. Az adag később a vérnyomás alakulásától függően, naponta egyszer 300 mg-ra emelhető. Magasvérnyomás-betegségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek esetében az ajánlott fenntartó adag naponta egyszer 300 mg. Az orvos előírhat alacsonyabb kezdőadagot, főként művesekezelésben részesülők vagy 75 éven felüliek esetében. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdésétől számított 4-6 héten belül alakul ki. Ha az előírtnál több IrbezEP filmtablettát vett be: azonnal forduljon orvoshoz. Az IrbezEP nem adható 18 év alatti gyermekeknek. Amennyiben gyermek nyelt le néhány tablettát, azonnal forduljon orvoshoz. Amennyiben a napi adag bevétele véletlenül kimaradt, a következőt a szokásos időben kell bevenni. Ne vegyen be dupla adagot az elfelejtett adag pótlására. 5

6 Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így az IrbezEP is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ezen mellékhatások közül néhány súlyos lehet, és orvosi ellátást igényelhet. Akárcsak a hasonló gyógyszereknél, ritkán allergiás bőrreakciókról (bőrkiütések, csalánkiütések), továbbá az arcon, az ajkakon és/vagy a nyelven kialakuló duzzanatokról is érkeztek jelentések irbezartánt szedő betegekről. Ha Önnél is jelentkeznek a fenti tünetek, vagy úgy érzi, hogy nehezen lélegzik, hagyja abba az IrbezEP szedését és azonnal forduljon orvoshoz. Az IrbezEP filmtablettával kezelt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során az alábbi mellékhatásokról számoltak be: nagyon gyakori (10 betegből legalább 1 vagy több tapasztalja), ha Ön magasvérnyomásbetegségben és vesebetegséggel társuló, 2-es típusú cukorbetegségben szenved, a vérvizsgálat emelkedett káliumszintet mutathat; gyakori (100 betegből legalább 1, de 10 betegből kevesebb, mint 1 tapasztalja): szédülés, émelygés/hányás, fáradtság, egy bizonyos enzim (kreatinin kináz enzim) szintjének emelkedése (vérvizsgálattal mutatható ki, ez egy olyan enzim, amellyel az izmok és a szív állapotát mérik). Ezen kívül magas vérnyomásban és vesebetegségben szenvedő, 2-es típusú cukorbetegeknél fekvő vagy ülő helyzetből történő helyzetváltoztatás esetén szédülés, fekvő vagy ülő helyzetből történő helyzetváltoztatás esetén alacsony vérnyomás ízületi- vagy izomfájdalom, a vérben a hemoglobinszint csökkenése fordulhat elő; nem gyakori (1000 betegből legalább egy, de 100 betegből kevesebb, mint 1 tapasztalja): szapora szívverés, kipirulás, köhögés, hasmenés, emésztési zavar/gyomorégés, szexuális zavarok (a szexuális teljesítőképességgel kapcsolatos problémák), valamint mellkasi fájdalom. Az IrbezEP forgalomba kerülése óta egyéb mellékhatások előfordulásáról számoltak be, de ezeknek az előfordulási gyakorisága nem ismert. Az ilyen mellékhatások a következők: fejfájás, az íz érzés zavara, fülcsengés, izomgörcsök, izom- és ízületi fájdalom, normálistól eltérő májfunkciók, emelkedett káliumszint, károsodott vesefunkció és a kis vérerek gyulladása, mely főleg a bőrt érinti (fehérvérsejt pusztulást okozó érgyulladás néven ismert betegség). Hogyan kell az IrbezEP filmtablettát tárolni? A gyógyszer különleges tárolási körülményeket nem igényel, de gyermekektől elzárva tartandó! 6

7 Tudományos összefoglaló Ez a modul az IrbezEP 150 mg és 300 mg forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás október 5-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 7

8 BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet (GYEMSZI) engedélyezte az IrbezEP 150 mg és 300 mg forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Extractum Pharma Zrt. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, generikus beadvány) került kiadásra. A referencia-készítmény az Aprovel 150 és 300 mg (Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC)), amely centralizált eljárásban ben kapta meg a forgalomba hozatali engedélyt az Európai Gazdasági Térség területén. A készítmény hatóanyaga az irbezartán. A készítmény javallatai: - magas vérnyomás (esszenciális hipertónia) kezelésére, - a vese védelmére azoknál a magas vérnyomás betegségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a vesefunkció károsodását laboratóriumi vizsgálatok igazolták. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 8

9 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés Az IrbezEP 150 és 300 mg generikus gyógyszerkészítmény, hatóanyaga 150 mg illetve 300 mg irbezartán. Az irbezartán orálisan alkalmazható szelektív angiotensin II receptor (AT1 típus) antagonista, esszenciális hipertónia kezelésére, beleértve 2-es típusú diabéteszes betegek vesebetegségének kezelését. Az IrbezEP 150 and 300 mg forgalomba hozatali engedély-kérelme úgy nevezett generikus beadvány, ami az IrbezEP 150 mg és az Aprovel 150 mg (gyártó: a Sanofi-vállalatcsoporthoz tartozó Chinoin, Magyarország) bioegyenértékűségének bizonyításán alapul. Az Aprovel (Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb) 1997 óta rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel az Európai Gazdasági Térség területén. II.2 Gyógyszeranyag A kérelmező a hatóanyag minőségéről és gyártásáról Európai Active Substance Master File formájában nyújtott be adatokat. A hatóanyag-gyártó hozzájárulását mellékelték. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur.). Nemzetközi szabadnév (INN): irbezartán Kémiai név: 2-Butyl-3-[p-(o-1 H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]-1'3- diaspiro[4.4]- non-l-en-4-one CAS szám: Szerkezeti képlet: A hatóanyag fehér vagy csaknem fehér kristályos por, mérsékelten oldódik alkoholban és metilénkloridban, vízben gyakorlatilag oldhatatlan. Az irbezartán polimorfiát mutat, a hatóanyaggyártó valamennyi tételt elemzésével bizonyítja, hogy mindig ugyanazt a kristályformát állítja elő. A hatóanyag jellemzésére és gyártásáról bemutatott adatok megfelelnek a vonatkozó CHMPútmutatóknak. 9

10 A hatóanyag minőségi követelményei a Ph. Eur. cikkelyén alapulnak. A gyártó ezen kívül az oldószermaradványok ellenőrzésére közöl követelményeket a Ph. Eur. Gyógyszeranyagok általános cikkelye, valamint az ICH Q6A útmutatónak megfelelően. A minőségi követelményeket megfelelően alátámasztották. Az analitikai módszerek azonosak a Ph. Eur. cikkelyével. Az oldószermaradványokat a hatóanyag-gyártó által kifejlesztett GLC módszerrel határozzák meg. A Ph. Eur.-ban nem szereplő vizsgáló módszereket megfelelő részletességgel írták le és validálták. A hatóanyag- és a készítmény-gyártó által használt referencia-anyagokat megfelelően jellemezték a Ph. Eur. hivatalos referencia-anyagaival összevetve. Gyártási tételekre vonatkozó adatok alátámasztják a határértékeket, jelzik a vizsgáló módszerek megfelelőségét, valamint a gyártási tételek egyneműségét. A hatóanyag javasolt újravizsgálati ideje a megadott tárolási körülmények között elfogadható. A hatóanyaggyártás GMP-nek való megfelelőségét bizonyították. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referencia-készítménnyel alapvetően azonos készítmény kifejlesztése volt. A benyújtott adatok megfelelők, a különböző segédanyagok alkalmazását és mennyiségét indokolták. A dokumentáció tartalmazza a fejlesztés során kipróbált különböző összetételek és gyógyszerészeti vizsgálataik adatait. A fejlesztés eredményeképp kiválasztott készítmény segédanyagai: - tablettamag: laktóz-monohidrát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, hipromellóz, hidegen duzzadó keményítő, magnéziumsztearát. - filmbevonat: Opadry II white OY-L Mindegyik segédanyag megfelel a vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A készítmény megfelelőségét a Ph. Eur. Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegség (Spongiform encephalopathia) kórokozók gyógyszerkészítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentése általános cikkelyének a kérelmező megfelelően bizonyította. A készítmények külseje: fehér vagy csaknem fehér ovális filmbevonatú tabletták, az egyik oldalon J, a másik oldalon 150, illetve 300 jelöléssel ellátva, fehér átlátszatlan PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolásban és kartondobozban. A készítmény szennyezés-profilja megfelelt a referencia-tablettáénak. 10

11 A készítmény gyártásának leírását és folyamatábráját mellékelték. Az eljárás során megfelelő gyártásközi ellenőrzéseket alkalmaznak. Gyártási tételekre vonatkozó adatok bizonyítják az eljárás megfelelőségét. A gyártás GMP-nek való megfelelősége bizonyított. A végtermék minőségi követelményei megfelelőek. A különböző határértékeket megfelelően alátámasztották, ahogyan ez a Ph. Eur. megfelelő gyógyszerforma-cikkelyeiben és az ICH Q6A útmutatóban szerepel. Az ellenőrző analitikai módszereket kellő részletességgel írták le, ezek megfelelően validáltak. Az alkalmazott munkastandardok bizonylatait bemutatták. Gyártási tételek adatai bizonyítják a követelmények realitását és az ezeknek való megfelelést. A késztermék stabilitási vizsgálatait a vonatkozó útmutatóknak megfelelően végezték. Ezek alapján a tárolás körülményeinek szigorítása nélkül a 3 éves felhasználhatósági időtartam indokolt. Az alkalmazási előirat, a betegtájékoztató és a címke szövege gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A készítmény az alkalmazhatósági időtartam végéig megfelel a jelenlegi, a hatóanyag és a készítmény minőségi és mennyiségi tulajdonságaira vonatkozó gyógyszerhatósági követelményeknek. A gyártás során alkalmazott minőségbiztosítási követelmények alátámasztják a biztonságos alkalmazást. Kémiai-gyógyszerészi szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. 11

12 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III. 1 Bevezetés A kérelem jogalapja generikus beadvány volt, ezért új nem-klinikai vizsgálatokat a kérelmező nem végzett. A benyújtott nem-klinikai adatok megfelelő irodalmi összefoglaláson alapultak. Hasonló beadvány esetében ez elfogadható. III. 2 Farmakológia Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-ii receptor (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-ii-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-ii szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-ii (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin-ii szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott adagokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-ii) enzimet, amely az angiotenzin-ii-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség. III. 3 Farmakokinetika Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb %. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata liter. 14C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glukuronid konjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán glukuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. III.4 Toxikológia Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy adagjai ( 250 mg/ttkg/nap patkányokban és 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban ( 500 mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatininkoncentráció emelkedése), amelyeket a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban 90 mg/ttkg/nap, makákókban 10 12

13 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították III.5 Ökotoxikológia/környezeti kockázat elemzése Miután az IrbezEP generikus helyettesítésre szánt, alkalmazása nem vezet további környezeti terhelésre. Ezért környezeti kockázatelemzés benyújtása nem volt követelmény. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó (generikus) beadvány esetében új, saját nem-klinikai vizsgálatok benyújtása nem szükséges. Az irodalmi összefoglalók megfelelőek. Az alkalmazási előírás kellőképpen harmonizált a referencia-készítményével. Nem-klinikai szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. 13

14 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A kérelem jogalapja generikus beadvány volt, ezért a bioegyenértékűségi vizsgálat kivételével új nem-klinikai vizsgálatokat a kérelmező nem végzett. A benyújtott nemklinikai adatok megfelelő irodalmi összefoglaláson alapultak. Hasonló beadvány esetében ez elfogadható. IV. 2 Farmakokinetika II.3.1 Irodalmi összefoglaló Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt adag kétszerese) feletti adag orális bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét orális beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőbetegekben nem volt szükség. Irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak idősekben ( 65 év), mint fiatal egyénekben (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idős betegek esetében nem volt szükség. Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. 14C izotóppal jelzett irbezartán orális és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb, mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereken vizsgálták napi egyszeri és többszöri adag (2 mg/kg) beadása után naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a C max, AUC és clearance-értékek összevethetők azokkal a felnőtt betegekben megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. 14

15 Vesekárosodás: vesekárosodott vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás: enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. II.3.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat A kérelmező egy bioegyenértékűségi vizsgálatot nyújtott be. A referencia-készítmény a Chinoin 150 mg-os hatáserősségű Aprovel filmtablettája volt. A 300 mg-os hatáserősségre biowaiver-kérelmet nyújtottak be, azaz a 150 mg os tablettával végzett vizsgálat alapján kérték a 300 mg-os tabletta engedélyezését is. A kérelem elfogadható mert a két készítmény dózis-proporcionális, a kinetika lineáris és azonos gyártóhelyen történik a gyártás. Az irbezartán oldékonysága vízben igen rossz. A két hatáserősségű tabletták kioldódását ezért 0,1N sósavban és ph = 7.2 es pufferben hasonlították össze. Ilyen körülmények között viszont 15 percen belül mindegyik ph-n a hatóanyag több mint 90% oldódott ki. Így a biowaver megadható. A bioegyenértékűségi vizsgálat egyszeri adagolású, randomizált, nyílt, kétágú, keresztezett éhgyomri volt. A vérmintákat adagolás előtt, majd 0,25-től 72 óráig tartó intervallumban, megfelelő gyakorisággal vették mindkét periódusban. Az irbezartánt a plazmában validált nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás tömegspektrometriás módszerrel határozták meg. A számolt paraméterek: C max, AUC 0 t és AUC 0-inf voltak. A teszt- és referenciakészítményre vonatkozó adatok geometriai átlagának 90%-os konfidencia-intervallumát parametrikus módszerrel (Ln-ANOVA) számolták ki. A bioegyenértékűség előre meghatározott követelménye: a teszt-készítmény ln-transzformált farmakokinetikai paraméterei (C max, AUC 0 t és AUC 0-inf ) arányának 90%-os konfidencia-intervallumai a 80,00 125,00 % intervallumba esnek. Eredmények C max AUC 0 t AUC 0-inf ng/ml (ng h)/ml Mértani középérték (teszt készítmény, T) 3051, , ,66 Mértani középérték (referencia-készítmény, R) 2704, , ,61 T/R arány 112,84 97,17 97,40 T/R 90%-os konfidenciaintervallum 104, ,408 91, ,133 91, ,829 15

16 A bioegyenértékűségi vizsgálat eredményei kielégítik a vonatkozó európai útmutató követelményeit. Ezért a teszt és a referencia-készítmény bioegyenértékű, egymással helyettesíthető. A bioegyenértékűségi vizsgálatot a megbízó monitorainak jelentése szerint a GCP elveknek megfelelően végezték. IV.3 Farmakodinámia A kérelmező saját vizsgálati adatokat nem nyújtott be. Generikus beadvány esetében ez elfogadható. IV.4 Klinikai hatásosság A kérelmező saját vizsgálati adatokat nem nyújtott be, csak irodalmi összefoglalást. Ez utóbbi az alábbiakban summázható. Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, egy platószint kialakulására irányuló tendenciával 300 mg adagok felett. Napi mg adagok a vérnyomást álló - és ülő helyzetben tartósan (azaz a bevétel után 24 órán át), átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott adagok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%- ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két adagban történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér az alapértékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül megfelelően nem szabályozható, hidroklorotiazid alacsony adagjának (12,5 mg) az irbezartán napi adagjához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. 16

17 Az Irbezartán hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a fekete bőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. 318 hipertóniás vagy veszélyeztetett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegen 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/kg (alacsony), 1,5 mg/kg (közepes) és 4,5 mg/kg (magas) céldózisokra titrált irbezartán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomás csökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (alacsony dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (magas dózis) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás (SeDBP) változás korrigált átlagos legalacsonyabb értékei a következők voltak: 3,8 Hgmm (alacsony dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (magas dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanezen paraméterek +0,1 és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás: Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininnal rendelkező betegben végzett vizsgálatban az IrbezEP hosszú távú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-tól a 300 mg-os fenntartó IrbezEP dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy> 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán csoportban 76%-a, az amlodipin csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatinin megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebo csoport 39%-ával, ill. az amlodipin csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges 17

18 végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum kreatinin-szint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a faj, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérumkreatinin és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át, ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidencia intervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőkben az irbezartán csoportban, az amlodipin csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegekben. Az IRMA 2 placebo-kontrollos, kettősvak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás ( mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint 1,5 mg/dl férfiban és <1,1 mg/dl nőkben) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az IrbezEP hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER)> 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-ii receptor blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatorna blokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a magasabb irbezartán adag javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (<30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebo csoportban (21%). IV.5 Klinikai biztonságosság A kérelmező a bioegyenértékű vizsgálaton túl saját adatokat nem nyújtott be. A bioegyenértékűségi vizsgálat közben nem várt mellékhatás nem jelentkezett. 18

19 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése A kérelmező megfelelő irodalmi összeállítást nyújtott be az irbezartán klinikai alkalmazásáról, valamint bioegyenértékűségi vizsgálattal bizonyította az IrbezEP tabletta alapvető hasonlóságát a megnevezett referencia-készítménnyel. Az alkalmazási előirat és a betegtájékoztató szövege klinikai szempontból elfogadható. Nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány az irbezartán hatóanyag generikus készítménye. A kért javallat: - magas vérnyomás (esszenciális hipertónia) kezelésére, - a vese védelmére azoknál a magas vérnyomás betegségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a vesefunkció károsodását laboratóriumi vizsgálatok igazolták. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A (hatóanyagra) vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. Az IrbezEP a bioegyenértékűségét az Aprovel filmtablettával (Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC) a kérelmező bizonyította. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező farmakovigilancia rendszerének leírása megfelel a követelményeknek. A kérelmezőnek folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó generikus beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert, s alkalmazására első sorban másik, azonos hatóanyagtartalmú gyógyszer helyettesítésekor kerül sor. Ezért a kérelmező a benyújtott 19

20 kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) Az általános szabályok érvényesek. Osztályozás Kizárólag orvosi rendezvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás minden szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 20

21 VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: