Nyilvános Értékelő Jelentés. Peramlonorm. 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tabletta. (perindopril-tozilát/amlodipin)

Átírás

1 Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tabletta (perindopril-tozilát/amlodipin) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Vera Pharma Kft. Kelt: április 14.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyag II.2.1 Perindopril-tozilát II.2.2 Amlodipin-bezilát II.3 Gyógyszerkészítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 Farmakokinetikai interakciós vizsgálat IV.2.3 Bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 Kockázatkezelési terv IV.6.2 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás V.2 Osztályozás V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi főigazgatósága értékelte a 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tabletta gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Vera Pharma Kft. A készítmény hatóanyagai a perindopril-tozilát és az amlodipin (bezilát formájában). Egyéb összetevők: povidon K30, laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), magnézium-sztearát és vízmentes kalciumhidrogén-foszfát. A gyógyszerkészítmények külseje: 5 mg/5 mg tabletta: fehér, ovális, mindkét oldalán domború, kb. 4,3 mm szélességű és 8,1 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán mélynyomású 5/5 jelöléssel, másik oldala sima; 5 mg/10 mg tabletta: fehér, négyszögletű, mindkét oldalán domború, kb. 6,2 mm szélességű és 6,2 mm hosszúságú, egyik oldalán mélynyomású 5/10 jelöléssel, másik oldala sima; 10 mg/5 mg tabletta: fehér, háromszög alakú, mindkét oldalán domború, kb. 7,1 mm szélességű és 7,7 mm hosszúságú, egyik oldalán mélynyomású 10/5 jelöléssel, másik oldala sima; 10 mg/10 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 8 mm átmérőjű, egyik oldalán mélynyomású 10/10 jelöléssel, másik oldala sima. A tabletták garanciazáras, fehér, átlátszatlan PE dugóval, nedvességmegkötő betéttel, PE mozgáscsillapítóval ellátott fehér, átlátszatlan PP tartályban és dobozban kerülnek forgalomba. A tabletta a magas vérnyomás betegség (hipertónia) kezelésére és/vagy az egyensúlyban lévő koszorúér-betegség (olyan kóros állapot, amikor a szívizom egy részének vérellátása csökkent vagy megszűnt) kezelésére szolgál. A tabletta azoknál a felnőtt betegeknél alkalmazható, akiknek a kezelése két egyféle hatóanyagot tartalmazó készítmény formájában szedett perindopril és amlodipin egyidejű szedésével megfelelően van beállítva. A tabletta két hatóanyag kombinációjából áll, perindoprilból és amlodipinből. A perindopril egy ACE (angiotenzin-konvertáló enzim)-gátló. Az amlodipin egy kalciumcsatorna-gátló (amely az úgynevezett dihidropiridinek gyógyszer-osztályhoz tartozik). Együttes hatásuk nyomán a vérerek kitágulnak és ellazulnak, így a vér könnyebben tud áramlani rajtuk keresztül, és ezáltal a szívnek könnyebb fenntartani a megfelelő véráramlást. 3

4 Tudnivalók a tabletta szedése előtt Ne szedje a tablettát aki allergiás a perindoprilra vagy bármely más ACE-gátlóra, illetve az amlodipinre, vagy bármely más dihidropiridin típusú gyógyszerre vagy gyógyszer egyéb összetevőjére; aki több mint 3 hónapja terhes (azonban a terhesség korai szakaszában sem ajánlott szedni a tablettát, lásd a Terhesség, szoptatás és termékenység c. fejezetet); aki korábban ACE-gátló kezelés kapcsán az alábbi tüneteket tapasztalta: nehézlégzés, arcvagy nyelvduzzanat, erős viszketés vagy súlyos bőrkiütések illetve, ha aki vagy a családjából bárki hasonló tüneteket észlelt bármely más körülmények között (angioödémának nevezett állapot); akinél az orvos megállapítása szerint szív erdedetű (kardiogén) sokk áll fenn (amikor a szív képtelen elegendő vért biztosítani a test számára); akinél az orvos megállapította, hogy a bal szívfélből a vér kiáramlása akadályozott [főütőér- (aorta-) szűkület]; akinek nagyon leesett a vérnyomása. Ebben az esetben azonnal fel kell keresni az orvost; akinél az orvos megállapította, hogy szívinfarktust követő szívelégtelensége van; aki cukorbetegségben szenved vagy károsodott a veseműködése és aliszkirén hatóanyag tartalmú vérnyomáscsökkentő gyógyszert kap. Figyelmeztetések és óvintézkedések A tabletta szedése előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerészével, vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel akinél hipertrófiás kardiomiopátia (szívizom betegség) vagy veseartéria sztenózis (a vesét vérrel ellátó verőér szűkülete) áll fenn, akinek szívelégtelensége van, akinek kórosan magas a vérnyomása, akinek bármilyen egyéb szívproblémája van, akinek májkárosodása van, akinek vesekárosodása van, vagy dialízisre szorul, veseátültetésen esett át a közelmúltban, akinél kollagén érbetegség (pl. szisztémás lupusz eritematózusz vagy szkleroderma) áll fenn, aki cukorbeteg, aki korlátozott sóbevitelű diétán van vagy káliumtartalmú sópótlásban részesül, aki idős beteg, és ezért az adagját növelni kell. Az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angioödémát fekete bőrű betegeknél, mint a nem-fekete bőrűek esetében. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást fekete bőrű betegek esetében, mint nem-fekete bőrű betegek esetében, akinek a közelmúltban hasmenése volt, hányt vagy szervezete sok vizet vesztett, aki a következő, magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerek bármelyikét szedi: angiotenzin II receptor blokkoló (ARB) (zartánok néven is ismertek például valzartán, telmizartán, irbezartán), különösen akkor, ha cukorbetegséggel összefüggő vesebetegségben szenved, 4

5 aki aliszkirén hatóanyagú készítményt szed. A kezelőorvos rendszeresen ellenőrizheti a veseműködést, vérnyomást és az elektrolit szinteket (pl. kálium) a vérben. Feltétlenül közölje ezt orvosával, aki úgy gondolja, hogy terhes, vagy akinél fennáll a terhesség lehetősége. A tabletta szedése a korai terhesség időszakában nem ajánlott, és súlyos károkat okozhat a magzatnak, ha a terhesség 3. hónapjától alkalmazza (lásd a Terhesség, szoptatás és termékenység című részt). Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát, vagy az gondozását végző egészségügyi szakembert, aki tablettát szed: altatással járó műtéti beavatkozások, és/vagy nagyobb műtétek előtt, akinek nemrégen hányingere volt, vagy hányt is, aki LDL aferézis kezelésre megy (a koleszterin kivonása a vérből gép segítségével), aki darázs vagy méh csípések allergiás tüneteit csökkentő deszenzibilizáló kezelést kap. A tabletta alkalmazása gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén nem javasolt. Egyéb gyógyszerek és a tabletta Feltétlenül tájékoztatni kell a kezelőorvost vagy gyógyszerészt a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszerekről. Nem szedhető együtt a tabletta az alábbiakkal: lítium (a depresszió bizonyos formáinak kezelésére szolgáló gyógyszer), esztramusztin (daganatellenes gyógyszer), olyan gyógyszerek vagy hatóanyagok, amelyek növelik a vérében a kálium mennyiségét. Ezek közé tartoznak a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók, a kálium-megtakarító vizelethajtó gyógyszerek (pl. spironolakton, triamteren) és a heparin. A tabletta hatását más gyógyszerek befolyásolhatják. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát, aki az alábbi készítmények bármelyikét szedi, mivel esetükben fokozott elővigyázatosság szükséges: egyéb, magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerek, ideértve a vizelethajtókat is, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (pl. ibuprofén), továbbá nagy dózisban szedett acetilszalicilsav, cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek (mint pl. inzulin), pszichés betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszerek (triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, imipramin típusú antidepresszánsok, neuroleptikumok), az immunrendszer működését csökkentő (immunoszuppresszív) gyógyszerek (pl. ciklosporin), allopurinol (köszvény kezelésére szolgál), prokainamid (szabálytalan szívműködés kezelésére szolgál), értágító gyógyszerek, ideértve a nitrátokat is, heparin (a vér hígítására szolgáló készítmény), 5

6 efedrin, noradrenalin vagy adrenalin (alacsony vérnyomás, sokk vagy asztma kezelésére használt gyógyszerek), baklofén vagy dantrolén (infúzió), melyek pl. a sclerosis multiplex során jelentkező izommerevség csökkentésére használnak; a dantrolént használják még rosszindulatú hipertermia kezelésére is (a tünetek között szerepel a nagyon magas láz és az izommerevség is), bizonyos antibiotikumok, pl. rifampicin, eritromicin, klaritromicin, epilepszia kezelésére szolgáló gyógyszerek, pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon, itrakonazol, ketokonazol (gombás fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerek), megnagyobbodott prosztata kezelésésre szolgáló úgyneveztt alfa-blokkolók, pl. prazosin, alfuzozin, doxazozin, tamsulozin, terazozin, amifosztin (daganatos betegségek kezelésében használt készítmény a sugárkezelés mellékhatásainak megelőzésére, vagy csökkentésére), kortikoszteroidok (különféle állapotok, pl. súlyos asztma, és reumatoid artritisz kezelésére szolgáló készítmény), aranysók, különösen intravénásan adagolva (reumatoid artritisz tüneti kezelésére szolgál), ritonavir, indinavir, nelfinavir (melyek a HIV kezelésében használt úgynevzett blokkoló szerek), közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), verapamil, diltiazem (szívbetegség kezelésére), szimvasztatin. Lehet, hogy az orvosnak meg kell változtatnia a gyógyszerek adagját, és/vagy egyéb óvintézkedéseket tehet, ha a beteg angiotenzin II receptor blokkolót (ARB) vagy aliszkirént szed (Lásd még a Ne szedje a tablettát és a Figyelmeztetések és óvintézkedések pontok alatti információt). A tabletta egyidejű bevétele étellel és itallal A tablettát szedő betegeknek kerülni kell a grépfrút fogyasztását, mert a grépfrút és a grépfrútlé hatására a vér amlodipin-szintje hirtelen megemelkedhet, ami a vérnyomás-csökkentő hatás kiszámíthatatlan emelkedésével járna együtt. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. Terhesség esetén általában a kezelőorvos azt fogja tanácsolni a betegnek, hogy hagyja abba a tabletta szedését, vagy javasolni fog helyette egy másik gyógyszert, mivel a tablettát nem ajánlott a korai terhesség időszakában alkalmazni, és nem szabad szedni a 3. terhességi hónap után, mert súlyos károkat okozhat a magzatnak, ha a terhesség 3. hónapjától alkalmazza. 6

7 Közölje orvosával, aki szoptat, vagy el szeretné kezdeni a szoptatást. A tabletta alkalmazása nem javasolt szoptató anyáknak. Aki szoptatni szeretne, annak kezelőorvosa valószínűleg másik készítményt fog javasolni, különösen abban az esetben, ha gyermek még újszülött vagy koraszülött. Nem állnak rendelkezésre adatok a készítmény termékenységet befolyásoló hatásáról. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tabletta befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Okozhat szédülést, fáradtságérzetet, hányingert vagy fejfájást, amelyek esetén, nem szabad gépjárművet vezetni, illetve szerszámokat és gépeket használni. A tabletta laktózt (tejcukrot) tartalmaz Akit kezelőorvosa korábban már figyelmeztetett, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell szedni a tablettát? A készítmény ajánlott adagja naponta egy tabletta reggel, étkezés előtt bevéve. A tablettát egy pohár vízzel kell bevenni, lehetőleg minden nap ugyanabban az időben. A kezelőorvos állapítja meg a betegnek megfelelő adagot. A tablettát akkor írja fel az orvos, ha a beteg már külön-külön tabletta formájában szedte az amlodipint és a perindoprilt. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél A készítmény alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Mit tegyen, aki az előírtnál több tablettát vett be Azonnal forduljon orvoshoz. A túladagolás legvalószínűbb tünete a nagyon alacsony vérnyomás, amitől a beteg szédülhet, vagy el is ájulhat. Amennyiben ez előfordul, a fekvő testhelyzet felemelt lábakkal segíthet. Bizonytalanságérzés, ájulásérzés, ájulás vagy gyengeség is jelentkezhet. Súlyos vérnyomásesés esetén sokk is előfordulhat. A beteg bőrét hidegnek és nyirkosnak érezheti, valamint elveszítheti eszméletét. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a tablettát Fontos, hogy naponta szedje a tablettát, mert a rendszeres szedés javítja a kezelés eredményességét. Ha elfelejtett egy adagot bevenni, akkor vegye be, amint eszébe jut, majd a következő adagot a szokott időben vegye be. Ha már közel van a következő adag bevételének ideje, akkor ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására. Abbahagyható-e idő előtt abbahagyja a tabletta szedése 7

8 Mivel a kezelés általában élethosszig tart, nem szabad abbahagyni abba a gyógyszer szedését, amíg a kezelőorvos nem mondja. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a tabletta is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Aki az alábbi tüneteket észleli, hagyja abba a készítmény szedését, és azonnal beszéljen kezelőorvosával: hirtelen zihálás, mellkasi fájdalom, légzéskimaradás, légzési nehézségek, a szemhéjak, az arc, vagy az ajkak feldagadása, a nyelv, illetve a torok feldagadása, melyek súlyos légzési nehézséget okoznak, súlyos bőrreakciók, beleértve az intenzív bőrviszketést, kiütéseket, nyálkahártya gyulladást (Stevens-Johnson szindróma), vagy más allergiás reakciót, súlyos szédülés és ájulás, szívinfarktus, szokatlanul gyors vagy szabálytalan szívverés, mellékvese gyulladás, ami súlyos alhasi és hát fájdalommal, valamint rossz közérzettel jár. Az alábbi gyakori mellékhatásokat jelentették. Akinek ezek bármelyike problémát okoz, vagy egy hétnél tovább fennállnak, feltétlenül beszéljen kezelőorvosával. Gyakori mellékhatások (100-ból 1-10 beteget érint): fejfájás; szédülés; aluszékonyság (leginkább a kezelés kezdetén); levertség; zsibbadás, vagy bizsergő érzés a végtagokban; látászavarok (beleértve a kettős látást); fülzúgás (zajok érzékelése a fülben); szívdobogás érzés; kipirulás; ájulásérzés (a túl alacsony vérnyomás miatt); köhögés; légszomj, hányinger (émelygés); hányás; hasi fájdalom; az íz érzékelés zavarai; emésztési zavarok, vagy nehézségek; hasmenés; székrekedés; allergiás reakciók (bőrkiütések, viszketés); izomgörcsök; fáradság érzet; gyengeség; a boka bedagadása (ödéma). Nem gyakori mellékhatások (1000-ből 1-10 beteget érint): hangulatingadozás; szorongás; depresszió; elalvási nehézségek; alvászavarok; remegés; ájulás; fájdalomérzet elvesztése; nátha (elzáródott, vagy folyó orrváladék); megváltozott székelési szokások; hajhullás; vörös foltok a bőrön; a bőrszín elváltozásai; hátfájás; izom, vagy ízületi fájdalom; mellkasi fájdalom; vizelési nehézségek; éjjeli vizelési inger fokozódása; vizelések számának fokozódása; fájdalomérzet; rossz közérzet; hörgőgörcs; veseproblémák; impotencia; fokozott izzadás; férfiaknál mellmegnagyobbodás, és diszkomfort érzés; súlycsökkenés, vagy növekedés, gyors szívverés, vaszkulitisz (az erek gyulladásos állapota), rossz közérzet, vér húgysav-, és szérum kreatinin-szint emelkedés, emelkedett káliumszint a vérben, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik, elesés, hipoglikémia (nagyon alacsony vércukorszint), alacsony nátriumszint a vérben. Ritka mellékhatások ( ből 1-10 beteget érint): zavartság, szérum bilirubin-, és májenzimszint emelkedés. Nagyon ritka mellékhatások ( ből kevesebb, mint 1 beteget érint): szív és érrendszeri rendellenességek [rendszertelen szívritmus, mellkasi szorító érzés (angina pektorisz), szívinfarktus, vagy sztrók]; eozinofil tüdőgyulladás (a tüdőgyulladás egy ritka formája); a szemhéj, az arc, a nyelv, és az ajkak duzzanata, ami súlyos légzési nehézséget okoz; súlyos 8

9 bőrreakciók, beleértve az intenzív kiütéseket, csalánkiütést, az egész testet érintő vörösödést, súlyos viszketést, hólyagosodást, hámlást és duzzanatot is; nyálkahártyák gyulladása (Stevens-Johnson szindróma); eritémia multiforme (bőrkiütés, ami gyakran az arcon, karokon, vagy lábon lévő apró viszkető vörös foltokkal kezdődik); fényérzékenység; a vérkép rendellenességei, hasnyálmirigy-gyulladás, ami nagyon rossz közérzettel járó erős hasi és hátfájdalommal jár; rendellenes májfunkció; májgyulladás (hepatitisz); sárgaság; májenzim szint emelkedés, ami bizonyos orvosi teszteket befolyásolhat; has felpuffadása (gastritisz); azmegváltozott érzékelés, ami gyengeséget; bizsergést, vagy zsibbadás érzést okozhat; fokozott izommerevség; az íny duzzanata; megemelkedett vércukorszint (hiperglikémia). Az alábbi mellékhatások a hasonló készítmények forgalomba hozatalát követő tapasztalatból származnak: olyan rendellenességek, melyek merevség, remegés, és mozgási nehézségek kombinációi. Hogyan kell a tablettát tárolni? Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel, de gyermekektől elzárva tartandó! 9

10 Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás március 10-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 10

11 I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 8 cikk (3) bekezdése, és I. melléklet II. rész 7. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 5. (2) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 7. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Országos Gyógyszerészeti főigazgatósága értékelte a 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tabletták forgalomba hozatalára vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nemklinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Vera Pharma Kft.,. A készítmények hatóanyagai a perindopril és az amlodipin. A kérelmezett 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tablettáknak forgalomban lévő referens gyógyszerekkel való bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálattal igazolták. A referens monokomponensű készítmények az Istin 10 mg tabletta, Pfizer Limited, UK (Magyarországon Norvasc 10 mg tablettaként van forgalomban) és két darab Coversum (perindopril erbumine) 4 mg tabletta, Servier Deutschland GmbH, Németország voltak. A tabletták javallata: a magas vérnyomás betegség (hipertónia) és/vagy a stabil koszorúér-betegség szubsztitúciós kezelése azoknál a felnőtt betegeknél, akik az azonos dózisszinten egyidejűleg adott perindoprillal és amlodipinnel megfelelően vannak beállítva. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban (SmPC) található. 11

12 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tabletták perindopriltozilátot és amlodipin-bezilátot tartalmaznak hatóanyagként. Forgalomban lévő monokomponensű referens gyógyszerekkel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmények a perindopril hatóanyag esetében a Coversum 4 mg (Servier), az amlodipin hatóanyag esetében az Istin TM 10 mg tabletta (Pfizer) volt. II.2 Hatóanyag II.2.1 Perindopril-tozilát A perindopril-tozilát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): perindopril tozilát Kémiai név: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2[[(1S)-1-ethoxycarbonyl)butyl]ami-no]propanoyl]octahydro-1H-indole-2- carboxylic acid 4-methylbenzenesulfonate or (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2- yl]amino}propanoyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid 4-methylbenzenesulfonate or (S)-N-((S)-1-((2S,3aS,7aS)-2-carboxyoctahydro-1Hindol-1- yl)-1-oxopropan-2-yl)-1-ethoxy-1-oxopentan- 2-aminium 4-methylbenzenesulfonate Szerkezet: A perindopril-tozilát fehér vagy csaknem fehér por, vízben, metanolban, etanolban (96 %), acetonitrilben nagyon bőségesen oldódik, etil-acetátban bőségesen, n-hexánban gyakorlatilag nem oldódik. A molekula öt kiralitás-centrumot tartalmaz, a hatóanyag az 12

13 S,S,S,S,S-izomer. A perindopril-tozilát polimorfiára hajlamos, a gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyaggyártó minőségi előírása az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur.) hivatalos perindopril-tercbutilamin egyedi cikkelyén (2019) alapszik, továbbá követelményeket tartalmaz gyártás-specifikus szennyezők és oldószer-maradékok vonatkozásában. A készítménygyártó minőségi előírása kiegészítő követelményeket tartalmaz a részecskeméret eloszlásra, a porsűrűségre és a mikrobiológiai tisztaságra vonatkozóan. A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur. perindopril-tercbultilaminra vonatkozó egyedi cikkelyével illetve általános cikkelyeivel és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. Stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újravizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.2.2 Amlodipin-bezilát Az amlodipin-bezilát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Ph. Eur. Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): amlodipin bezilát Kémiai név: 3-etil 5-metil (4R,S)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-klórfenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát 13

14 Szerkezet: benzolszulfonát A hatóanyag fehér vagy csaknem fehér por. Vízben és 2-propanolban kevéssé, etanolban mérsékelten, metanolban bőségesen oldódik. Az amlodipin-bezilátnak egy kiralitás-centruma van, a hatóanyag racém. A hatóanyag szerkezetének bizonyítására és gyártására vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradékra, az újravizsgálati időre és a csomagolóanyagra. A készítménygyártó minőségi előírása a gyógyszerkönyvi követelményeken túl kiegészítő követelményeket tartalmaz a részecskeméret eloszlásra, a porsűrűségre és a mikrobiológiai tisztaságra vonatkozóan. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A CEP-en megjelölt újra-vizsgálati időt a megadott csomagolóanyagban az EDQM által értékelt stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens készítményekhez alapvetően hasonló készítmények kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmények végső minőségi és 14

15 mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmények a következő segédanyagokat tartalmazzák: nátrium-hidrogén-karbonát, povidon K30, laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), magnézium-sztearát és vízmentes kalciumhidrogén-foszfát. A készítmények külleme: 5 mg/ 5 mg tabletta: fehér, ovális, mindkét oldalán domború, kb. 4,3 mm szélességű és 8,1 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán mélynyomású 5/5 jelöléssel, másik oldala sima. 5 mg/ 10 mg tabletta: fehér, négyszögletű, mindkét oldalán domború, kb. 6,2 mm szélességű és 6,2 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán mélynyomású 5/10 jelöléssel, másik oldala sima. 10 mg/ 5 mg tabletta: fehér, háromszög alakú, mindkét oldalán domború, kb. 7,1 mm szélességű és 7,7 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán mélynyomású 10/5 jelöléssel, másik oldala sima. 10 mg/ 10 mg tabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású 10/10 jelöléssel, másik oldala sima. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termékek mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától - összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével - garantált. Összehasonlító szennyezésprofil és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékekkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermékek minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma-cikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A készítmények minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták csomagolása: fehér, átlátszatlan PP tartályban, amely garanciazáras, fehér, átlátszatlan PE dugóval, nedvességmegkötő betéttel és PE mozgáscsillapítóval van ellátva. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. 15

16 A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a kért 2 év lejárati időt. Felbontás után legfeljebb 6 hónapig használható. A készítmények a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandók, különleges tárolási hőmérsékletet nem igényelnek Az termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tabletták minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyagok és a készítmények megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termékek biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 16

17 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A beadvány a két hatóanyagot monokomponens ként tartalmazó készítményekkel való bioegyenértékűség meghatározására alapozott. A perindopril és az amlodipin farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további nem-klinikai vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A perindopril és az amlodipin hatásmechanizmusa ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. A perindopril annak az enzimnek egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin II-vé (angiotenzin konvertáló enzim ACE). A konvertáló enzim vagy kináz egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vasoconstrictor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti az vasodilátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma renin aktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív feed-back-jének gátlása révén) és csökkent aldoszteron szekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin renszert is). Lehetséges, hogy e mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomás-csökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért. A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló aktivitást. Az amlodipin egy dihidropiridin csoportba tartozó kalcium-influx gátló (lassú csatorna blokkoló vagy kalcium-antagonista) és gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizom sejtjeibe. III.3 Farmakokinetika A perindopril és az amlodipin farmakokinetikája jól ismert. Új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be, az irodalmi áttekintés elegendő. 17

18 III. 4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázatbecslést, ami a jelen beadvány esetében nem is szükséges. A készítmény azoknál a betegeknél alkalmazható, akik az azonos dózisszinten egyidejűleg adott perindoprillal és amlodipinnel már megfelelően be vannak állítva, így a készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Mivel a perindopril és az amlodipin farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, nem szükséges új, saját nem-klinikai vizsgálat elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a perindopril és az amlodipin farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A készítmények forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 18

19 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A hatóanyagai a perindopril és az amlodipin. A magas vérnyomás betegség (hipertónia) és/vagy a stabil koszorúér-betegség szubsztitúciós kezelésére szolgál azoknál a felnőtt betegeknél, akik az azonos dózisszinten egyidejűleg adott perindoprillal és amlodipinnel megfelelően vannak beállítva. A kérelmező a hatóanyagok két forgalomban lévő monokomponensű készítményével egy farmakokinetikai interakciós és ezekkel, mint referens gyógyszerekkel egy bioegyenértékűségi vizsgálatot végzett. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok Perindopril A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. Plazmafelezési ideje 1 óra. A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril-dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnak öt további metabolitja van mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki. Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, így a biohasznosulást is. A perindoprilt szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel étkezés előtt kell adagolni. Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmába jutott mennyiség között. A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő. A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, steady-state állapot 4 napon belül alakul ki. Amlodipin 19

20 A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja. A terminális felezési idő kb óra, ez összhangban van a napi egyszeri adagolással. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10 %-a, az inaktív metabolitok 60 %-a a vizelettel választódik ki. Perindopril-amlodipin kombináció A perindopril és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke kombinációjuk esetében nem különbözik szignifikánsan az egyes hatóanyagokat önállóan tartalmazó tablettákból történő perindopril és amlodipin felszívódásának sebességétől és mértékétől. IV.2.2. Farmakokinetikai interakciós vizsgálat A vizsgálat célja a perindopril-tozilát és az amlodipin potenciális interakciójának becslése a Perindopril-tozilát TEVA 10 mg filmtabletta és az Istin TM 10 mg tablets (Pfizer Manufacturing Deutschlnad GmbH, Németország) együttes és külön-külön adásának bioegyenértékűségi kritériumok alapján történő összehasonlítása alapján, valamint a mellékhatás-profilok összehasonlítása. A bioegyenértékűségi vizsgálat modellje: egycentrumos, nyílt, randomizált, egyszeres dózisú, háromkarú, háromperiódusú. keresztezett, éhgyomri vizsgálat, 28 nap kimosási periódussal. A háromkarú vizsgálat elrendezése a következő volt: A kezelés: Perindopril-tozilát TEVA 10 mg filmtabletta + Istin TM 10 mg tablets, B kezelés: Perindopril-tozilát TEVA 10 mg filmtabletta, C kezelés: Istin TM 10 mg tablets. A vizsgálat megfelelt a GCP követelményeknek. A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg: amlodipin és perindoprilát: AUC0-72, Cmax és Tmax. perindopril: AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, Residual area, Tmax, K1/2 el és Tel. Interakció becslése: a log-transzformált elsődleges paraméterekre az A/B ill az A/C LS átlagainak 90%-os konfidencia intervalluma benne van-e a %-os elfogadási tartományban (két oldali 5%-os szignifikancia-szinten) mind az amlodipin-bezilát, mind a perindopril-tozilát esetében. 20

21 Az eredmények a következő táblázatokban láthatók. Paraméter Kezelések összehasonlítása Arány 1 90%-os CI 2 A m l o d i p i n AUC ,94% 92,40% 97,54% A C Cmax 96,85% 93,36% 100,46% P e r i n d o p r i l AUC ,77% 98,32% 105,35% AUC0-inf A B 101,76% 98,35% 105,29% Cmax 97,24% 88,06% 107,38% P e r i n d o p r i l á t AUC ,70% 98,53% 104,98% A B Cmax 103,37% 96,51% 110,71% 1 a legkisebb négyzetek elvén az e (A-C) x 100 ill. az e (A-B) x 100 képlettel számolva 2 a log-transzformált adatok 90%-os mértani konfidencia-intervalluma Az együtt adott perindopril/amlodipin készítmény bioegyenértékű mind az önmagában adott perindopril, mind az önmagában adott amlodipin készítménnyel, így állítható, hogy az együtt adott perindopril/amlodipin készítmény nem okoz változást a perindopril és aktív metabolitja, a perindoprilát, ill. az amlodipin szisztémás expozíciójában, azaz nem kell számolni interakcióval. IV.2.3 Bioegyenértékűségi vizsgálat Referens készítményként együtt adott Istin (amlodipin-bezilát) 10 mg tabletta (Pfizer Limited, Egyesült Királyság) és két darab Coversum (perindopril-erbumin) 4 mg tabletta (Servier Deutschland GmbH, Németország) szolgált. A teszt-készítmény bioegyenértékűségét az együtt adott monokomponensű referenciakészítményekkel egy randomizált, kétkarú, keresztezett, egyszeri dózisú, éhomi vizsgálatban ellenőrizték. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek. A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: amlodipin és perindoprilát: AUC72, Cmax és Tmax. perindopril: AUCt, AUCinf, Cmax, Tmax, Kel és Thalf. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha a log-transzformált elsődleges paraméterekre (AUC és Cmax) a teszt és referencia készítmények LS átlagainak 90%-os konfidencia intervalluma benne van a %-os elfogadási tartományban (két 21

22 oldali 5%-os szignifikancia-szintet tekintve) mind az amlodipin, mind a perindopril esetében. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza. Paraméter Arány 1 90%-os CI A m l o d i p i n AUC ,27% 97,40% 103,23% Cmax 101,57% 98,41% 104,84% P e r i n d o p r i l AUCt 108,98% 106,74% 111,26% Cmax 104,47% 98,17% 111,19% s teszt/referens Látható, hogy az elsődleges paraméterek vonatkozásában a vizsgálati célok teljesültek, mivel az AUCt, Cmax és AUC0-72 paraméterek átlagai teszt/referencia arányának 90%-os konfidencia intervalluma benne van a megengedett 0,8-1,25 intervallumban, mind az amlodipinre, mind a perindoprilra vonatkozóan. Az értékelésben alkalmazott statisztikai módszerek megfelelnek az érvényes bioegyenértékűségi útmutató ajánlásainak. A bioegyenértékűségi vizsgálat eredményei alapján a 10 mg/10 mg tabletta (teszt készítmény) és az együtt alkalmazott Istin TM (amlodipin-bezilát) 10 mg tabletta (Pfizer Ltd., Egyesült Királyság) (referens készítmény 1), valamint két darab Coversum (perindopril-erbumin) 4 mg tabletta (Servier Deutschland GmbH, Németország) (referens készítmény 2) bioegyenértékűsége bizonyítottnak tekinthető. A Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr*) fejezete alapján a vizsgálat eredménye kiterjeszthető a többi hatáserősségre is. IV.3 Farmakodinámia A perindopril a hipertónia valamennyi fokozatában (enyhe, mérsékelt, súlyos) hatékony; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. Csökkenti a perifériás vascularis ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással. A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomerularis filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. A perindopril antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb %-a a csúcshatásnak. 22

23 A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad. A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz. A perindopril csökkenti a balkamra hypertrophiát. A perindopril vasodilatator hatása igazolódott humán vizsgálatokban. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartértiák media/lumen arányát. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza: tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Tekintve, hogy a szívfrekvencia állandó marad, a szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigén-igényt; hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és koronária-arteriolák dilatációja is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását koronária spasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina). Hipertóniás betegekben napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában. A lassú hatáskezdet miatt, akut hipotenzió kialakulása nem jellemző az amlodipin szedésekor. Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, ill. az 1 mm-es ST depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tabletta használat. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez a jelen beadvány esetében elfogadható, a kérelmező szakirodalmi adatokkal támasztotta alá a kombináció hatásosságát. A benyújtott IMS együttrendelési adatok a perindopril és amlodipin kombináció széleskörű alkalmazását igazolják a klinikai gyakorlatban. IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi és farmakokinetikai interakciós vizsgálatok során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. Klinikai vizsgálatokban a kombinációt jól tolerálták. A készítmény biztonságossági profilja megegyezik a két monokomponensével. 23

24 IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 Kockázatkezelési terv A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angioödémát és a bélrendszeri ödémát Vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is) Hepatitisz (beleértve a fulmináns májnekrózist és máj eredetű agyi működési zavart is) Hipotenzió (tüneti) Hiperkalaemia A vérkép romlása (különösképpen Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopaenia) Foetotoxicitás Fényérzékenység Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információ Biztonságosság tekintetében: Szoptatás alatti kockázatok expozíciója Expozíció gyermekekben és serdülőkorú fiatalokban Expozíció májkárosodott betegekben Expozíció súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben Expozíció más súlyos társbetegségben szenvedő betegekben (pl. kardiovaszkuláris rendellenességben és diabetes mellitusban szenvedő betegek) Azon szubpopulációk, melyek ismert és jelentős polimorfizmust hordoznak (természetes genetikai variáns) Fekete bőrű betegek IV.6.2 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések Erre a termékre az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani. 24

25 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A jelen beadvány esetén a fenti vizsgálatok elegendőek, és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A 10 mg/10 mg tabletta bioegyenértékűségét az együtt alkalmazott monokomponensű referens készítményekkel a kérelmező bizonyította, a vizsgálat eredménye kiterjeszthető a többi hatáserősségre is. Klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható. 25

26 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a perindopril és az amlodipin kombinációjának generikus készítménye. A kért javallat: a magas vérnyomás betegség (hipertónia) és/vagy a stabil koszorúér-betegség szubsztitúciós kezelése azoknál a felnőtt betegeknél, akik az azonos dózisszinten egyidejűleg adott perindoprillal és amlodipinnel megfelelően vannak beállítva. A kérelmezett 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg és 10 mg/10 mg tablettáknak forgalomban lévő referens gyógyszerekkel való bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálattal igazolták. A referens monokomponensű készítmények az Istin 10 mg tabletta, Pfizer Limited, UK (Magyarországon Norvasc 10 mg tablettaként van forgalomban) és két darab Coversum (perindopril erbumine) 4 mg tabletta, Servier Deutschland GmbH, Németország voltak. A kérelmező a hatóanyagok két forgalomban lévő monokomponensű készítményével egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatot is végzett, valamint együtt-rendelési adatokkal bizonyította a két monokomponens rendszeres együtt alkalmazását. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A perindopril/amlodipin kombinációra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 26

27

28 VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: