Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta

Átírás

1 Gyógyszernév: 4 mg/1,25 mg tabletta (perindopril-terc-butil-amin/indapamid) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aramis Pharma Kft. Kelt: július 5. 1

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyag II.2.1 Perindopril-terc-butil-amin II.2.2 Indapamid II.3 Gyógyszerkészítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV. 2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 A forgalomba hozatal feltételei V.2 Alkalmazási előírás V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a 4 mg/1,25 mg tabletta gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A 4 mg/1,25 mg tabletta két hatóanyag, a perindopril és az indapamid kombinációja. Tablettánként 4,00 mg perindopril-terc-butilamin (egyenértékű 3,338 mg perindoprillal) és 1,25 mg indapamidot tartalmaz. Egyéb összetevők: vízmentes laktóz és magnézium-sztearát. Fehér színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán 4/1,25, másik oldalán mélynyomású A A jelöléssel a törővonal két oldalán, Al/PVC/Al/PVC/PVAC buborékcsomagolásban és dobozban. A tabletta 2 egyenlő adagra osztható A perindopril az úgynevezett ACE-gátló gyógyszerek csoportjába tartozik. A vérerek tágítása révén fejti ki hatását, ami könnyebbé teszi a szív számára a vér áramoltatását. Az indapamid egy vízhajtó. A vízhajtó szerek fokozzák a vese által termelt vizelet mennyiségét. Az indapamid abban különbözik azonban más vízhajtóktól, hogy csak kis mértékben fokozza a termelt vizelet mennyiségét. Mindkét hatóanyag csökkenti a vérnyomást. A két hatóanyag kombinációját tartalmazó 4 mg/1,25 mg tabletta vérnyomáscsökkentő gyógyszer, amely olyan magasvérnyomás-betegség (hipertónia) kezelésére szolgál, amelyben a perindopril önmagában nem csökkenti megfelelő mértékben a vérnyomást. Tudnivalók a 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazása előtt Nem alkalmazható a 4 mg/1,25 mg tabletta: perindoprillal, indapamiddal, szulfonamidokkal, ill. a készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység esetén, ha korábbi ACE-gátló kezelés kapcsán olyan tünetek jelentek meg, mint amilyen a nehézlégzés, az arc, a nyelv, illetve a torok duzzanata, erős viszketés vagy súlyos bőrkiütések, vagy ha a betegnél vagy közvetlen családtagjánál ugyanilyen tünetek jelentkeztek bármely más körülmények között (ezt az állapotot nevezik angioödémának), súlyos májkárosodás vagy hepatikus enkefalopátiának nevezett állapot (az agy degenerativ betegsége) esetén, 3

4 súlyos vesekárosodásban szenvedőkön vagy dialízis-kezelésben részesülőkön, a vér túlságosan alacsony vagy magas káliumszintje esetén, kezeletlen dekompenzált szívelégtelenség (súlyos folyadék-visszatartás, légzési nehézség) gyanújának fennállása esetén, a terhesség utolsó 6 hónapjában, szoptató anyákon. A 4 mg/1,25 mg tabletta fokozott elővigyázatossággal alkalmazható a következő esetekben: - aorta-sztenózis (szívből kivezető főverőér szűkülete) vagy hipertrófiás kardiomiopátia (szívizom betegség) vagy veseartéria szűkülete (a vesét vérrel ellátó verőér-szűkülete), - egyéb szívprobléma vagy veseprobléma, - májproblémák, - kollagén-betegségben (bőrbetegség), mint pl. szisztémás lupusz eritematózusz vagy szkleroderma, - érelmeszesedés szenved (a verőerek falának megkeményedése), - hiperparatireózis (a mellékpajzsmirigy túlműködése), - köszvényben, - cukorbetegség, - sószegény étrendet tartó vagy káliumtartalmú sópótlókat használó betegeken, - lítiumot vagy kálium-megtakarító vízhajtó (spironolakton, triamteren) szedése (mert ezek a gyógyszerek 4 mg/1,25 mg tablettával történő együttes alkalmazása kerülendő). Tájékoztassa orvosát esetleges terhességéről, ill. gyermekvállalási szándékáról, ugyanis a 4 mg/1,25 mg tabletta szedése nem javasolt a terhesség korai szakaszában és tilos szedni a terhesség 3. hónapját követően, mert ilyenkor súlyos károsodást idézhet elő a magzatban. Aki 4 mg/1,25 mg tablettát szed, feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát és a beavatkozást végrehajtó egészségügyi személyzetet, ha: - általános érzéstelenítés és/vagy nagyobb sebészeti beavatkozás előtt áll, - mostanában hasmenése volt vagy hányt, vagy kiszáradt, - művese kezelésben vagy LDL-aferézis kezelésben részesül (amelynek során egy gép segítségével koleszterint távolítanak el a vérből), - deszenzibilizáló kezelést fog kapni azért, hogy csökkenjenek méh- vagy darázscsípés nyomán kialakuló allergiás tünetei, - olyan vizsgálat előtt áll, amelyben jódtartalmú kontrasztanyagot (olyan anyag, amely a röntgenvizsgálat során láthatóvá tesz bizonyos szerveket, mint pl. a vese vagy a gyomor) fognak injekció formájában beadni. Sportolóknak figyelembe kell venniük, hogy ez a gyógyszer olyan aktív hatóanyagot (indapamid) tartalmaz, ami doppingteszt esetén pozitív eredményt adhat. A 4 mg/1,25 mg tabletta adása nem javasolt gyermekek számára. 4

5 A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Az alábbi gyógyszerek együttes szedése 4 mg/1,25 mg tablettával kerülendő: - lítium (depresszió kezelésére használatos gyógyszer), - kálium-megtakarító vízhajtók (spironolakton, triamteren), káliumsók. Más egyidejűleg szedett gyógyszerek befolyásolhatják a 4 mg/1,25 mg tablettával történő kezelést. Feltétlenül említse meg kezelőorvosának, ha az alábbi gyógyszerek valamelyikét szedi, mert fokozott elővigyázatosságra lehet szükség: - más magasvérnyomás-betegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, - prokainamid (szabálytalan szívműködés kezelésére szolgáló gyógyszer), - allopurinol (köszvény kezelésére szolgáló gyógyszer), - terfenadin vagy asztemizol (szénanátha vagy allergiás betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek), - kortikoszteroidok, amelyek olyan betegségekre használatosak, mint a súlyos asztma vagy a reumatiod artritisz, - immunválaszt gyengítő készítmények, amelyeket autoimmun betegségben vagy szervátültetést követően a kilökődés megakadályozására alkalmaznak (pl. ciklosporin), - daganatellenes gyógyszerek, - injekció formájában adott eritromicin (antibiotikum), - halofantrin (malária bizonyos fajtáinak kezelésére szolgál), - pentamidin (tüdőgyulladás kezelésére használják), - vinkamin (agyműködéssel kapcsolatos betegségek - ideértve a memóriazavart tüneti kezelésére használják idős betegeknél), - bepridil (oxigénhiányból eredő szívtáji nyomásérzés /angina pektorisz/ kezelésére használt gyógyszer), - szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, amiodaron, szotalol), - digoxin (szívbetegségek kezelésére használják), - baklofen (izommerevség kezelésére szolgáló szer, olyan betegségek esetén, mint pl. a szklerózis multiplex), - cukorbetegség kezelésére használatos szerek, mint pl. inzulin vagy metformin, - kalcium, - bélmozgást elősegítő hashajtók (pl. szenna), - nem szteroid típusú gyulladásgátló szerek (pl. ibuprofen) vagy nagy dózisban szedett szalicilátok (pl. acetilszalicilsav), - intravénásan alkalmazott amfotericin B (súlyos gombás fertőzések kezelésére használt szer), - pszichés betegségek (mint pl. depresszió, szorongás, skizofrénia kezelésére szolgáló gyógyszerek, mint a triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pimozid), - egyéb vegyületek, mint pl.: ciszaprid, difemanil, mizolasztin, moxifloxacin, sparfloxacin, metadon. - tetrakozaktid (Crohn-betegség a bélfal nem fertőzéses eredetű gyulladása kezelésére). 5

6 A 4 mg/1,25 mg tabletta egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal: ezt a készítményt ajánlatos étkezés előtt bevenni. Terhesség és szoptatás Tájékoztassa orvosát esetleges terhességéről, ill. gyermekvállalási szándékáról! Ilyen esetben ugyanis orvosa másik gyógyszer szedését fogja tanácsolni a 4 mg/1,25 mg tabletta helyett, mivel ennek a tablettának a szedése nem javasolt a terhesség korai szakaszában, ill. a terhesség harmadik hónapját követően súlyos károsodást idézhet elő a magzatban. Ezért a 4 mg/1,25 mg tabletta szedése tilos a terhesség második, ill. harmadik harmadában. A 4 mg/1,25 mg tabletta szedése tilos szoptatás alatt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: a 4 mg/1,25 mg tabletta általában nem befolyásolja az éberséget, de egyes betegeknél az alacsony vérnyomás következtében szédülés vagy gyengeség jelentkezhet. Akinél ilyen tünetek jelentkeznek, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességei csökkenhetnek. Fontos információ a készítmény egyik összetevőiről: a 4 mg/1,25 mg tabletta laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy tejcukorra érzékeny, beszéljen orvosával, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell alkalmazni a 4 mg/1,25 mg tablettát A készítmény szokásos adagja: naponta egy tabletta. Kezelőorvosa módosíthatja az adagolást, ha Ön vesekárosodásban szenved. Gyógyszerét lehetőleg reggel, evés előtt vegye be. A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni. Ha az előírtnál több 4 mg/1,25 mg tablettát vett be: értesítse orvosát vagy a legközelebbi kórház sürgősségi ellátó részlegét! A túladagolás legvalószínűbb hatása az alacsony vérnyomás. Ha alacsony vérnyomás jelentkezik (olyan tünetekkel, mint pl. szédülés vagy ájulás), a felpolcolt lábakkal való hanyattfekvés segíthet. Ha elfelejtette bevenni a 4 mg/1,25 mg tablettát: fontos, hogy gyógyszerét minden nap bevegye, mert a rendszeres kezelés hatásosabb. Ha azonban mégis elfelejtett bevenni egy adagott, vegye be a következő dózist a szokott időben. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a 4 mg/1,25 mg tabletta szedését: tekintettel arra, hogy a vérnyomáscsökkentő kezelés általában egy életen át tart, beszélje meg kezelőorosával, ha abba akarja hagyni e gyógyszer szedését! 6

7 Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a 4 mg/1,25 mg tabletta is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ha az alábbi tünetek bármelyike jelentkezik, abba kell hagyni a 4 mg/1,25 mg tabletta szedését és azonnal értesíteni kezelőorvost: - az arc, ajkak, száj, nyelv vagy a torok megduzzadása, légzési nehézség, - súlyos szédülés vagy ájulás, - szokatlanul gyors vagy szabálytalan szívverés. Csökkenő gyakoriság szerint csoportosítva az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: Gyakori mellékhatások (100 betegből 1-10-et érint): o fejfájás, szédülés, forgás-, mozgás- vagy dőlésérzettel járó szédülés (vertigo), bizsergés vagy tűszúrás érzése a kezeken és lábakon, o látászavarok, o fülzúgás (zaj érzékelése a fülben), feledékenység (az alacsony vérnyomás miatt), köhögés, légszomj, gyomor-, bélrendszeri panaszok (émelygés, hányás, hasi fájdalom, ízérzés-zavar, szájszárazság, emésztési zavar, gyomorrontás-szerű érzés, hasmenés, székrekedés), o allergiás tünetek (mint pl. bőrkiütés, viszketés), o izomgörcsök, o gyengeség érzés. Nem gyakori mellékhatások (1000 betegből 1-10-et érint): o hangulatváltozás, alvászavar, o hörgőgörcs (mellkasi szorító érzés, zihálás, légszomj), o angioödéma (olyan tünetekkel, mint pl. nehézlégzés, az arc, vagy a nyelv duzzanata) csalánkiütés, apró tűszúrás-szerű vérzések a bőrön vagy a nyálkahártyákon, o veseproblémák, o impotencia, o verejtékezés, o laboratóriumi eltérések (a vér nátriumszintjének csökkenése, a vér káliumszintjének csökkenése vagy növekedése, a vércukorszintnek vagy a vér húgysavszintjének növekedése, illetve a vesefunkciós értékek /karbamid, kreatinin/ növekedése). Nagyon ritka mellékhatások ( betegből kevesebb, mint 1-et érint): o zavartság, o szív- és érrendszeri panaszok (rendszertelen szívverés, mellkasi szorító érzés /angina pektorisz/, szívroham), o eozinofil tüdőgyulladás (egy ritka tüdőgyulladás-fajta), orrnyálkahártya-gyulladás (orrdugulás vagy orrfolyás), o súlyos bőrelváltozások, mint pl. eritéma multiforme. Ha szisztémás lupusz eritematózuszban (egyfajta kollagénbetegség) szenved, a betegség rosszabbodhat. Nap vagy mesterséges ultraibolya fény hatására létrejött fényérzékenységi reakciókról (a bőrszín változása) is beszámoltak. o laboratóriumi eltérések (vörösvérsejtszám, fehérvérsejtszám, illetve vérlemezkeszám csökkenése a vérben), o emelkedett kalciumszint a vérben, 7

8 o májgyulladás (hepatitisz), o hasnyálmirigy gyulladás, o heveny veseelégtelenség. Nem ismert gyakoriságú mellékhatások o súlyos szívritmuszavar (torsade de pointes), amely halálos kimenetelű is lehet, o májelégtelenség (a máj működésének zavara) esetén fennáll az agy degeneratív megbetegedésének (hepatikus enkefalopátia) lehetősége, o emelkedett májenzim-értékek a vérben, o megnyúlt QT szakasz az EKG-n. Hogyan kell a 4 mg/1,25 mg tablettát tárolni Legfeljebb 30 0 C-on tárolandó. Gyermekektől elzárva tartandó. 8

9 Tudományos összefoglaló Ez a modul a 4 mg/1,25 mg tabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás szeptember 4-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 9

10 I. BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a 4mg/1,25 mg tabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A készítmény hatóanyagai a perindopril (terc-butil-amin só formájában) és az indapamid. A 4 mg/1,25 mg tabletta gyógyszerkészítmény forgalomba hozatal iránti kérelme megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdése által előírt követelményeknek (nemzeti, generikus beadvány). A hivatkozott készítmény a Les Laboratories Servier Bipreterax 4mg/1,25mg tabletta gyógyszere, amely az Európai Gazdasági Térség területén 10 évnél régebben kapott forgalomba hozatali engedélyt, s amely Magyarországon Coverex Komb tabletta (Egis Gyógyszergyár Nyrt.) néven van forgalomban 2002 óta. A 4mg/1,25 mg tablettának a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűségét megfelelő összehasonlító biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A készítmény terápiás javallata: esszenciális hipertónia, amennyiben a perindopril önmagában nem elegendő a vérnyomás beállítására. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 10

11 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A 4 mg/1.25 mg tabletta perindopril-terc-butil-amint és indapamidot tartalmaz hatóanyagként. A kérelem jogalapja az 52/2005 EüM rendelet 7. (1) bekezdése (nemzeti eljárás, generikus beadvány). A referens készítménnyel, a Bipreterax 4 mg/1.25 mg tablettával (Les Laboratoires Servier) való bioegyenértékűséget megfelelő összehasonlító biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. (Ez a gyógyszer Magyarországon Coverex Kombi tabletta néven van forgalomban, a forgalomba hozatali engedély jogosultja az Egis Nyrt.) A 4 mg/1.25 mg tabletta indikációja: esszenicális hipertónia, amennyiben a perindopril önmagában nem elegendő. II.2 Hatóanyagok II.2.1 Perindopril terc-butil-amin A perindopril terc-butil-amin hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (ASMF) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): perindopril erbumin Európai gyógyszerkönyvi név: tert-butylamini perindoprilum Kémiai név: [2-metilpropán-2-aminium]-[(2S,3aS,7aS)-1-[2(S)-2- [[(1S)-1-(etoxikarbonil)butil]amino]propanoil]oktahidro-1H-indol-2-karboxilát] Szerkezet: A hatóanyag fehér vagy csaknem fehér, kissé higroszkópos, kristályos por, bőségesen oldódik vízben és etanolban. A molekula 5 kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. 11

12 A szennyezésprofilt összhangban az Európai Gyógyszerkönyv ( Ph. Eur.) általános cikkelyével és az ICH Q3 irányelvvel részletesen ismertette. A minőségi követelmények megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaznak oldószer-maradékok, részecskeméret valamint palládium és ródium tartalom vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel a genotoxikus szennyezőkről kiadott EMA iránymutatásnak. Stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újravizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.2.2 Indapamid Az indapamid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): indapamid Kémiai név: 4-klór-N-[(2RS)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3- szulfamoilbenzamid Szerkezet: Az indapamid fehér vagy csaknem fehér por. Vízben gyakorlatilag nem, éterben és kloroformban alig, etanolban, metanolban, acetonitrilben, ecetsavban és etil-acetátban oldódik. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Hatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz oldószer-maradékok, TSE mentesség és újravizsgálati idő vonatkozásában. 12

13 A hatóanyag minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. indapamid cikkely, a CEP követelményeinek és az ICH Q3 irányelv útmutatásának, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaz részecskeméretre vonatkozóan. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és menynyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: vízmentes laktóz és magnézium-sztearát. Fehér színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán 4/1,25, másik oldalán mélynyomású A A jelöléssel a bemetszés két oldalán. A tabletta egyenlő adagokra osztható. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A termék fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) mentessége összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tétel mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék specifikációja megfelel a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az Nemzetközi Egységesítési Konferencia (ICH) Q6A irányelv útmutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták Al/PVC//Al/PVC/PVAC buborékcsomagolásba és dobozba vannak csomagolva. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A készítmény legfeljebb 30 C-on tárolandó. 13

14 A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A 4mg/1,25 mg tabletta minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény minősége. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. 14

15 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A tabletta hatóanyagainak, a perindoprilnek és az indapamidnak a farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagok vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A tabletta két hatóanyagot tartalmaz. Az egyik a perindopril, amely gátolja a vasoconstrictor hatású angiotenzin II szintézisét. Hatását az angiotenzin konvertáló enzim gátlása útján éri el. A perindopril következményesen gátolja a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját, és serkenti az értágító hatású bradikinin inaktív heptapeptidekké történő bomlását. A tabletta másik komponense az indapamid, amely farmakológiai szempontból a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid a corticalis dilúciós szegmentumban gátolja a nátrium reabszorpcióját. Növeli a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását és kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását, ezáltal növeli a vizeletürítést és éri el a vérnyomáscsökkentő hatást. A tabletta farmakológiai tulajdonságai a külön-külön szedett egyes komponensek tulajdonságainak, ezen kívül a két készítmény kombinált alkalmazásakor az additív szinergista hatásból eredő tulajdonságoknak köszönhetők. II.3 Farmakokinetika A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril adag 27%-a jut be a vérkeringésbe aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból még 5 metabolit képződik, az összes inaktív. Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából. Elsősorban a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%) eliminálódik, inaktív metabolitok formájában. II.4 Toxikológia A hatóanyagokra vonatkozóan új toxikológiai vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ezen vizsgálatok elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal. 15

16 II.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, amely megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. II.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját nem-klinikai vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a perindopril valamint indapamid farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A 4 mg/1,25 mg tabletta gyógyszerkészítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 16

17 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A beadvány fix kombinációjú tabletta, perindoprilt (terc-butil-amin só formájában) és indapamidot tartalmaz. A kérelem jogalapja: generikus, bioegyenértékűséget igazol a referens készítménnyel. A perindopril-indapamid kombináció esszenciális hypertonia kezelésére javallt azoknál a betegeknél, akiknél önmagában a perindopril nem elegendő a vérnyomás beállítására. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A perindopril aktív metabolitja a perindoprilát, melynek plazma csúcskoncentrációja a felszívódást követően 3-4 órán belül alakul ki. Mivel az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, és így a biohasznosulást is, a tablettát napi egyszeri adagban, szájon át, reggel, étkezés előtt kell bevenni. Lineáris összefüggést mutattak ki a perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között. A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata mintegy 0,2 l/ttkg. A perindoprilát plazmafehérjékhez történő fehérjekötődése 20%, főként az angiotenzin konvertáló enzimhez kötődik, de ez koncentrációfüggő. A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, ami 4 napon belül dinamikus egyensúlyi állapot kialakulását eredményezi. Idős korban, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát eliminációja csökken. Veseelégtelenségben a károsodás mértékének (kreatinin-clearance) megfelelően ajánlatos az adagolást módosítani. Az indapamid plazma csúcskoncentrációja emberben szájon át történő alkalmazás után kb. 1 órával alakul ki. A plazmafehérje-kötődés 79%-os. Az eliminációs felezési idő óra (átlagosan 18 óra). Ismételt adagolása nem okoz akkumulációt. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat A referens készítmény a Bipreterax 4 mg/1,25 mg tabletta (Servier) volt, amely az Európai Gazdasági Térségben 10 évnél régebben engedélyezett. A teszt-készítmény bioegyenértékűségét a referencia-készítménnyel randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatban ellenőrizték. A bioegyenértékűségi vizsgálat éhgyomri, egyszeri adagolású vizsgálat volt. A perindoprilt és az indapamidot a plazmában validált HPLC/MS/MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek 17

18 A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: - elsődleges paraméterek: AUC 0-T, C max, - másodlagos paraméterek: AUC,, t 1/2, t max, k el. A t max kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a vizsgálati készítmény (T) és a referens- készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90% konfidencia intervallumát. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUC 0-T, C max és C min konfidencia-intervallumai a kiindulási skálán a 80.00% % intervallumba estek. Az eredmények a megfelelő konfidencia intervallumokkal: Perindopril Farmakokinetikai Konfidencia-intervallum Arány % paraméter % AUC t C max Indapamid Farmakokinetikai Konfidencia-intervallum Arány % paraméter % AUC t C max Az elsődleges paraméterek vonatkozásában a vizsgálati célok teljesültek, mert az AUC t, C max értékek a % konfidencia intervallumba estek. Ennek alapján a 4 mg/1,25 mg tabletta tabletta bioegyenértékűsége a referens készítménnyel bizonyítottnak tekinthető. IV.3 Farmakodinámia A tabletta hatóanyagainak hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható. 18

19 IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A 4 mg/1,25 mg tabletta bioegyenértékűségét az originális készítménnyel a kérelmező bizonyította. Ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható. 19

20 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány az ACE-gátló perindopril (terc-butil-amin só formájában) és a vizelethajtó indapamid hatóanyagok kombinációját tartalmazó tabletta. A kért javallat: esszenciális hypertonia kezelése azoknál a betegeknél, akiknél önmagában a perindopril nem elegendő a vérnyomás beállítására. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A perindopril-indapamid kombinációra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A készítmény bioegyenértékűségét a kérelmező a hivatkozott referens készítménnyel, a Les Laboratories Servier Bipreterax 4mg/1,25mg tablettájával (amely Magyarországon az Egis Gyógyszergyár Nyrt. gyógyszereként Coverex Komb tabletta néven van forgalomban) a kérelmező egyértelműen igazolta. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által bemutatott farmakovigilancia rendszer leírása megfelel a követelményeknek. Folyamatosan rendelkezésre áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó generikus beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert, s alkalmazására első sorban másik, azonos hatóanyag-tartalmú gyógyszer helyettesítésekor kerül sor. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. 20

21 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A kérelmező 3 éves PSUR ciklust javasolt, a Data Lock Point megjelölésével, figyelembe véve a készítményre vonatkozó harmonizált nemzetközi születésnapot is. Ez elfogadható. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás mind orvosi, mind gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint 21

22 VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: