Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétélű kard. I m m u n p a t o l ó g i a

Átírás

1

2 Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétélű kard I m m u n p a t o l ó g i a

3 Az immunrendszer elsődleges feladata: a gazdaszervezet védelme a fertőzések/tumorok ellen A betegséget/szöveti károsodást maga az immunválasz okozza: túlérzékenységi reakciók autoimmun reakciók

4 Túlérzékenységi reakciók

5

6 I-es vagy azonnali típusú túlérzékenység allergiás reakció

7 Az allergiás reakció tünetei

8 Allergiás asztma nehéz, sípoló légzés Bronchus keresztmetszete fokozott nyomás kilégzéskor nyák izom összehúzódás

9 Allergia - túlérzékenység (atopia) az immunrendszer túlzott reakciója nem-fertőző, nem-invazív, ártalmatlan anyagokkal szemben Gyakori formái:- szénanátha - étel-allergia - bronchiális asztma - anafilaxis Csak az adott anyaggal (allergénnel) már immunológiailag szenzitívvé vált egyénekben alakul ki. Az iparilag fejlettebb országok lakosságának 20-25%-a érintett

10 Fordított kapcsolat gyakori fertőző betegségek és különböző immun-betegségek előfordulása között az 1950 és 2000 közötti időszakban Bach, J.-F. N Engl J Med 2002;347:

11 Allergia von Pirquet Atopia atopic individuals have a peculiar capacity to become sensitive to certain proteins to which their environment expose them

12 Az allergiás reakciót szérum-faktor közvetíti Dr.Küstner halra allergiás Dr.Prausnitz nem allergiás + tonhalkivonat tőkehal Szérum injekció szérum faktor: reagin Ishizaka: IgE Allergiás reakció a szérum befecskendezése helyén

13 18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép

14 Az allergiás hajlam öröklődik Egyik szülő allergiás: 20-25% mindkét szülő allergiás: 45-50% az esély, hogy az utódok is allergiában szenvednek allergiás allergiás allergiás

15

16 18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép

17 Y Az allergiás reakciók kulcsszereplői allergénspecifikus IgE allergén nagy affinitású IgE-kötő receptor FceRI hízósejt bazofil gr

18 Allergének - túlérzékenységi reakciót kiváltó antigének

19 Allergének Házipor-atka Pollenek Mogyoró Parlagfű Pázsitfüvek Állati szőrök

20 Allergének: túlérzékenységi reakciót kiváltó antigének Növények pollenje: nyírfa, vadkender, pázsitfű-félék Ételek: mogyoró-félék, tojás, borsó, bab, tej-termék, tengeri ételek Gyógyszerek: penicillin, szulfonamidok, szalicil-származékok Rovarok: házipor atka, méh-méreg, hangya-méreg csótány Vakcinák Penész spóra Állati szőr, korpa Idegen szérum

21 Ara nyv ess ző

22

23 Állati vagy növényi fehérjék kis peptid-szakaszai ellen irányul az allergiás reakció szőrszál fehérjelánc peptid

24 Allergének egyed a hordozó partikulum - fehérjemolekula Allergology International, Volume 64, Issue 4, 2015,

25 Az allergének elnevezése a növény vagy állat latin taxonómiai neve alapján Dermatophagoides pteronyssinus Der p Canis familiaris Can f Felis domesticus Fel d Ambrosia elatior Amb e etc. Rövidítés +. I,..II, III, etc. pl. Der p I

26 A házipor-atka allergénjei Dermatophagoides pteronyssinus Der p allergén Mw Biokémiai jellemző Spec.IgE (betegek %-a) Der pi 30 kda cisztein proteináz 90% Der pii 14 kda? 90% Der piii 30 kda szerin proteináz 90% Der pvi 60 kda amiláz 25% Der pv 14 kda? 55% Der pvi 25 kda szerin proteináz 41% Der pvii 22 kda? 53% Der pviii 26 kda glutation transzferáz Der px 28 kda szerin proteináz 90%

27 Az enzim aktivitású allergének segítik az epitél-rétegen való átjutást házipor atka Der p1 A légutak zárt epitéliuma A Der p1 hasítja az okkludint A Der p t felveszik az antigénbemutató sejtek, kialakul az immunválasz A Der p -specifikus ellenaynyag a hízósejtekhez kötődik Janeway - Immunobiology

28 Parlagfű Ambrosia artemisiifolia Fő antigének: Amb a I Amb a II A növény levelei jellegzetesen szeldelt formájúak, színük sötétzöld, fonákjuk szürkészöld. A színén és a fonákján is sűrűn szőrözöttek, a fonákon található szőrzet hosszabb a színen levőknél.

29

30 Parlagfű Ambrosia artemisiifolia Parlagfűpollen évig csíraképes Parlagfű virágzat

31 Parlagfű-pollen: görögdinnye, sárgadinnye, cukkini, uborka, tökfélék, kamilla, banán, napraforgómag

32 Y Y Allergének kereszt-reakciói Nagyfokú hasonlóság az allergiás reakciót elsődlegesen kiváltó pollen-antigén és biz. étel fehérje-antigén között; az étel is allergizál pollen-eredetű fehéje det. specifikus ellenanyag ételeredetű fehérje det. kereszt-reakció, keresztreagáló antitestek

33 2.4. ábra Ellenanyagok keresztreakciójának molekuláris háttere Ugyanaz az ellenanyag fajlagosan felismer két teljesen eltérő molekulát antigén-mimikri

34 Kereszt-reakciók Nyírfa-pollen: alma, sárgarépa, körte, dió, szilva Utifű-pollen: dinnye, paradicsom, narancs

35 Latex-allergia - keresztreakció ételekkel avocado paradicsom gumikesztyű banán kiwi

36 A fehérje konformációjának fontossága

37 Különböző módon kezelt tonhal kivonat fehérje-profilja Más-más allergia-keltő hatás (más determinánsok tárulnak fel) - nem mindegy, hogyan preparáljuk a különböző fehérjéket (in vivo, in vitro)

38

39 Hisztamint tartalmazó vagy hisztamint felszabadító élelmiszerek - halak: tonhal, szardínia, szardella, füstölt hering, ikra, - érett sajtok: ementáli, camembert, rokfort, stilton, gouda, cheddar, minden penészes és füstölt sajt, - húsfélék: érlelt kolbász, sonka, szalámi, füstölt hús, sertéshús, - zöldségek, gyümölcsök: spenót, borsó, lencse, bab, savanyú káposzta, paradicsom, ketchup, eper, papaya, ananász, szója, mák, mogyoró, mogyorókrém, - alkoholok: vörösbor, fehérbor, pezsgő, sör, - egyéb: tojásfehérje, csokoládé, fahéj, sörélesztő

40 Az allergiás reakció kialakulásának mechanizmusa

41 1. A szervezet érzékenyítése Az allergiás reakció kialakulása I. allergén allergénspecifikus IgE hízósejt, bazofil granulocita IgE-kötő receptorok

42 2. A hízósejtek aktiválása Az allergiás reakció kialakulása II. Mediátorok: hisztamin, enzimek, stb. Allergiás tünetek: köhögés tüsszögés sípoló légzés bőrpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.

43 Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. 1. A szervezet érzékenyítése Th2 irányú eltolódás Immunológia (szerk.:erdei A., PrechlJ., Sármay G.) Medicina, 2012.

44 18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. Hízósejt aktiváció, allergiás tünetek Hízósejtaktiváció Mediátorok felszabadítása Allergiás tünetek kialakulása

45 A hízósejtek és a bazofil leukociták központi szerepe az allergiás reakciók kialakulásában

46 3.3. ábra Hemopoézis Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.

47 Paul Ehrlich és rajza a hízósejtek megjelenéséről különböző szövetekben masztocita elnevezés Nobel-díj 1908.

48 3.18. ábra Hízósejtek szerepe immunfolyamatokban - ősi sejttípus; minden vérkeringéssel rendelkező fajban jelen vannak - vér- és nyirokerek, idegek körül, mukózában, epitélben találhatók - hosszú életűek, - számos nagy, elektrodenz granulumot tartalmaznak Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.

49 Az allergiás reakciók effektor sejtjei: hízósejtek és bazofilek Degranuláció: ált. szublitikus folyamat

50

51 18.6. ábra A hízósejt-aktiváció hatása különböző szövetekben

52 Az allergiás reakció azonnali és késői fázisa

53 Az eozinofil granulociták szerepe az allergiás reakció késői fázisában

54 Az allergiás reakció késői fázisában: eozinofil granulociták - nem-osztódó, csontvelő-eredetű sejtek - gyulladásban vesznek részt (asztma, allergia, parazitás fertőzések eozinofília) - gyulladáskor vérből a szövetekbe vándorolnak (adhéziós molekulák, kemokinek, IL-5) Membránból felszabaduló lipid-mediátorok (LTC4, PAF, PGE2 etc) MBP (major basic protein) - parazitára toxikus, - bronchus-összehúzódás, bazofil-akt.

55

56 Izotípus-váltás, allergén-specifikus IgE-termelés

57 Izotípus-váltás: - csak az Ig konstans (Fc)-régiója változik, - az ellenanyag-molekula specificitása ugyanaz marad IL-4, IL-13 allergén-specifikus IgE IL-4 IL-13 B sejt e

58 Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.

59 IgE-kötő Fc-receptorok: FceRI, FceRII

60 4.19. ábra IgE-t kötő Fc-receptorok (FcεR) szerkezete -hízósejtek, -bazofil gran. -allergiás reakciók Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód. - Langerhans sejtek - makrofágok - antigénfelvétel /bemutatás - B limfociták - eoz.gr., makrofágok -ellenanyagtermelés szabályozása, - paraziták elleni védelem

61 A nagy affinitású IgE receptor: FceRI-komplex

62 18.4. ábra IgE kötődése az FcεRI-hez; a jelátvitel első lépései MIRR-család BCR TCR FceRI Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.

63 18.5. ábra Hízósejtek FcεRI-közvetített aktiválása Receptor keresztkötés

64 Allergia kimutatása

65 Az allergia diagnózisa: - a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, - bőrpróbával

66 Allergia diagnózisa: - a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, - bőrpróbával Alkalmazott - in vitro - biológiai tesztek: - allergén-specifikus IgE mérése szérumból - mediátorok kimutatása testfolyadékból: - hisztamin - triptáz - aktivációs markerek a sejtmembránban: CD45, CD63 Probléma: Nem alkalmazhatók könnyen rutin-vizsgálatokhoz: - nem mindegyik egyszerű - időigényesek - drágák - a klinikai gyakorlatban nem standardizált

67 In vivo allergia-teszt prick -teszt bőrpróba - házipor-atka, - fűfélék, - etc. Passzív bőr anafilaxis teszt PCA Passive Cutaneous Anaphylaxis Provokációs teszt

68 Allergiás reakciók - lehetséges terápiák

69 Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai ábra szteroidok - a kialakuló gyulladás gátlása allergén-mentes környezet Na-kromogliát spray anti-hisztamin

70 SIT Specifikus ImmunTerápia allergén-specifikus IgE helyett IgG indukálása hyposzenzibilizáció Immunizálás növekvő antigén-dózissal allergén IgE Y IgG nem kötődik az FcεRI-hez hízósejt aktiválás Nem aktiválódnak a hízósejtek, nem alakul ki allergiás reakció

71 Parlagfű allergén-kivonattal történő hiposzenzibilitzáció eredménye

72 IgE FceRI kölcsönhatás gátlása Monoklonális ellenanyag-terápia Anti-human IgE OMALIZUMAB Rekombináns, humanizált monoklonális ellenanyag (5% egér, 95% humán Ig-szekvencia) Nem vált ki immunválaszt!

73 Th1 Th2 paradigma T reg sejtek

74 Az allergia kialakulásában a Th2 irányú eltolódásnak döntő szerepe van Th2 eredetű citokinek és szerepük: IL-4 izotípus-váltás, IgE-szintézis fokozása IL-5 eozinofilek szaporodása, differenciálódása IL-9 hízósejtek differenciálódása IL-13 izotípus-váltás, nyák-termelés fokozása

75 Mi okozza a Th2 irányba történő eltolódást? Számos lehetőség adódik: - az allergén sajátságai okozzák nem okoznak gyulladást - az allergén felvételében résztvevő receptorok döntik el - az antigén-prezentáció körülményei, az antigén-bemutató sejtek (APC) meghatározók (IgE-FceRI LC, DC, mo/mf) - gének átírása, transzkripciós faktorok befolyásolják: Th1 Th2 - citokin-környezet szerepe: Th1 Th2 - Treg sejtek funkciója - etc.

76 A jővő: testre-szabott terápia??

77 R e k o m b i n á n s a l l e r g é n e k allergén -microarray oligoszenzitizált betegek poliszenzitizált betegek pro -filaktikus vakcináció immunterápia hypoallergén származékokkal R.Valenta tüneti kezelés lehetséges

78