18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. szenzibilizáció

Átírás

1

2

3 18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. szenzibilizáció Th2 polarizáció allergén-specifikus IgE termelése, hízósejtek, bazolfilek szenzibilizálása

4 18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. Hízósejt aktiváció, allergiás tünetek Hízósejtaktiváció Mediátorok felszabadítása Allergiás tünetek kialakulása

5 Allergiás reakciók - lehetséges terápiák

6 18.7. ábra Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai

7 Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai ábra szteroidok - a kialakuló gyulladás gátlása allergén-mentes környezet Na-kromogliát spray anti-hisztamin

8 Hiposzenzibilizáció IgE helyett IgG IgE FceRI allergén immunizálás Y IgG hízósejt aktiválás nem alakul ki allergiás reakció

9 Parlagfű allergén-kivonattal történő hiposzenzibilitzáció eredménye

10 IgE FceRI kölcsönhatás gátlása Monoklonális ellenanyag-terápia Anti-human IgE OMALIZUMAB Rekombináns, humanizált monoklonális ellenanyag (5% egér, 95% humán Ig-szekvencia) Nem vált ki immunválaszt!

11 Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai ábra szteroidok - a kialakuló gyulladás gátlása allergén-mentes környezet Na-kromogliát spray anti-hisztamin

12 Th1 Th2 paradigma T reg sejtek

13 Az allergia kialakulásában a Th2 irányú eltolódásnak döntő szerepe van Th2 eredetű citokinek és szerepük: IL-4 izotípus-váltás, IgE-szintézis fokozása IL-5 eozinofilek szaporodása, differenciálódása IL-9 hízósejtek differenciálódása IL-13 izotípus-váltás, nyák-termelés fokozása

14 Mi okozza a Th2 irányba történő eltolódást? Számos lehetőség adódik: - az allergén sajátságai okozzák nem okoznak gyulladást - az allergén felvételében résztvevő receptorok döntik el - az antigén-prezentáció körülményei, az antigén-bemutató sejtek (APC) meghatározók (IgE-FceRI LC, DC, mo/mf) - gének átírása, transzkripciós faktorok befolyásolják: Th1 Th2 - citokin-környezet szerepe: Th1 Th2 - Treg sejtek funkciója - etc.

15 A jővő: testre-szabott terápia??

16 R e k o m b i n á n s a l l e r g é n e k allergén -microarray oligoszenzitizált betegek poliszenzitizált betegek pro -filaktikus vakcináció immunterápia hypoallergén származékokkal R.Valenta tüneti kezelés lehetséges

17 Mire jó az IgE?

18 Többsejtű paraziták ellen kialakuló immunreakciók

19 15.8. ábra Az immunglobulin osztályok kialakulása a gerincesek evolúciója során

20

21

22 18.8. ábra A II-es típusú, ellenanyag-közvetített túlérzékenységi reakciók mechanizmusa Sejtfelszíni ag-hez kötődő ea váltja ki komplementaktiválás (az ag lehet sejtmembránkomponens, vagy pl. gyógyszer-bomlástermék is)

23 18.8. ábra A II-es típusú, ellenanyag-közvetített túlérzékenységi reakciók mechanizmusa Sejtfelszíni ag-hez kötődő ea váltja ki ADCC (az ag lehet sejtmembránkomponens, vagy pl. gyógyszer-bomlástermék is)

24 Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Transzfúziós reakció Újszülöttek hemolitikus anémiája Hiperakut allograft kilöködés Gyógyszer által kiváltott Hemolitikus anémia Trombocitopénia Agranulocitózis Penicillin alapú antibiotikumok Anti-aritmiás quinidin Autoimmun betegségek esetében: Goodpasture szindróma (vese, tüdő bazális membrán, IV kollagén) Myasthaenia gravis (acetil-kolin receptor elleni gátlóantitest) Basedow-kór (TSH-receptor elleni serkentő antitest) Pemphigus vulgaris (nyálkahártya hólyagok) dezmoszómális antigének ellen, epidermális és mukozális kapcsolatok roncsolása, akantolízis (sejtekre esés)

25 általános recipiens Transzfúziós reakció inkompatibilis vér átömlesztése váltja ki Karl Landsteiner (1901.) Intravaszkuláris hemolízis komplement-mediált vvs lízis - lázas állapot, hemoglobin a vizeletben Vércsoport antigének: A, B, AB és O Antitestek (ált. IgM izotípusúak): anti-a anti-b anti- AB általános kapó általános adó, de csak 0-tól kaphat Az ellenanyagok termelését a normál bélflóra baktériumai váltják ki - hasonló epitopok általános donor

26 Az A- és B-antigén egy extra monoszacharid-csoportot tartalmaz, ami vagy GalNAc (A) vagy Gal (B), mivel az A- és a B-allélek olyan enzimeket kódolnak, amelyek vagy egy terminális N-acetil-galaktózaminnal, vagy pedig galaktózzal módosítják a glikoszfingolipid alapvázat, míg a 0-allél termékének nincs kimutatható enzimaktivitása. Az AB0-ás vércsoportantigének (alloantigének) kodomináns öröklődés, 4 fenotípus (A, B, AB, 0) Az A és a B tulajdonságot meghatározó szénhidrátok a normál bélflóra egyes baktériumainak sejtfalában is jelen vannak, aminek következtében a szervezet már a születést követôen találkozik ezekkel az antigéndeterminánsokkal. Agglutináción alapuló tipizálás (vércsoport szerológia) Ennek hatására a saját vörösvérsejteken hiányzó antigénekkel szemben IgM-típusú ellenanyag termelôdik, míg a saját vércsoportantigénekkel szemben tolerancia alakul ki. Inkompatibilis vér transzfúziója esetén a vörösvérsejtek oldódnak.

27 18.9. ábra Újszülöttek hemolitikus betegségének kialakulása (Rh- anyában Rh+ apától származó magzat fejlődik) Első terhesség: Második terhesség: RhD antigén (Macacus rhesus vérében mutatták ki először) Megelőzhető - Rh-profilaxis az első Rh+ magzat megszületése után a veszélyeztetett anya szervezetébe juttatott anti-rhd ellenanyaggal az Rh+ vvs eliminálása

28 20.2. ábra Az emberben lezajló kilökődési reakciók típusainak mechanizmusa Hiperakut allograft kilökődés II-es típusú túlérzékenység

29 ábra Auto-antitestek által kiváltott II-es típusú reakció Acetilkolin receptor (AchR) ellenes antitest: gátolja az idegsejt izomsejt kapcsolatot Myasthenia gravis

30 ábra Auto-antitestek által kiváltott II-es típusú reakció Thyreoidea stimuláló hormon (TSH) receptor ellenes antitest: pajzsmirigy túltengést válthat ki Basedow kór

31

32 ábra Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata III-as típusú reakció Az immunkomplexek (IC) aktiválják a komplementrendszert, a neutrofil és bazofil granulocitákat és a trombocitákat Az érfal permeabilitása nő, frusztrált fagocitózis, szövetek roncsolása

33 III. Típusú túlérzékenységi reakció szisztémás lupusz eritematózuszban (SLE) szenvedő beteg esetében Pillangó ("butterfly ) pír az arcon Súlyos gyulladás SLE beteg felső dermiszében. A bazális réteg vakuolizálódik és szétesik, a pírt okozó purpura vörösvérsejteket tartalmaz.

34

35 Robert Koch megfigyelése: ha Mycobacterium tuberculosis-szal fertőzött emberek bőrébe baktériumeredetű fehérje-származékot (PPD purified protein derivative) juttatnak, akkor helyi reakció (gyulladás) alakul ki. tuberkulin-reakció, tuberkulin-próba

36 Tuberkulin / Mantoux próba (fertőzést mutat ki) Tű beszúrása Ag bevitele Mycobacterium fehérje Negatív reakció Pozitív reakció Pozitív reakció (induratio átmérője) Pozitívitásnál a többedik próba egyre súlyosabb reakciót ad. Pozitív eredményt kaphatunk azoknál, akik BCG oltásban részesültek (Calmette Guerin bacillus).

37 Diagnosztikai teszt: Patch teszt Epicutan teszt Allergénnel átitatott tapaszt ragasztanak a beteg bőrére, amit 48 óra múlva levesznek, a leolvasást megismétlik 96 óra (4. nap-6. nap) múlva is.

38 Késői típusú túlérzékenység (DTH) pl. tuberkulin próba Az antigént subcutan juttatják be, ahol a helyi APC k révén kerül bemutatásra A TH1 effektor sejtek felismerik az antigént és citokineket termelnek, melyek az endotél sejtekre hatnak Az antigén bejutási helyén látható duzzanat a fagociták és a plazma kiáramlása miatt képződik óra korábbi immunizációból visszamaradt memória T H 1 sejtek

39 Kontakt dermatitiszt (IV-es típusú túlérzékenységi reakció) kiváltó gyakori antigének, haptének DTH delayed Type Hypressensitivity= Késői típusú hiperszenzitivitás Kb. 12 óra mert Th1 sejtek vesznek benne részt Szer Nikkel Króm Formaldehid Kloroizotiazoli non Merkaptobenz otiazol Tiurám Előfordulás Fülbevaló, ékszerek, ruhacsat, pénzérme, háztartási eszközök Bőrkészítmények, gyufafej, cement Konzerválószerek, kozmetikumok, öblítőszerek, cigaretta Krémek, oldatok konzerválószere Gumianyagok (cipő, kesztyű), katéter Festékek, szappanok fungicid (gomabölő) komponense, hajfesték, ruhafesték, zokni, harisnya

40 Ni által indukált kontakt dermatitis Cr által indukált kontakt dermatitis

41

42 Kontakt szenzitizáló anyagot tartalmazó növény Poison ivy Mérgező borostyán v. Mérges szömörce Anacardiaceae (család), Toxicodendron (genus) Toxicodendron radicans vagy Rhus toxicodendron

43 Kontakt szenzitizálás hatására Catechol gyűrűs lipidek (Urushiolok): Catechol (reaktív haptén) Bőr fehérjéi R = (CH 2 ) 14 CH 3 vagy R = (CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 5 CH 3 vagy R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CH(CH 2 ) 2 CH 3 v. R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CHCH=CHCH 3 v. R = (CH 2 ) 7 CH=CHCH 2 CH=CHCH 2 CH=CH 2 stb. Catechol bőrfehérjékhez kötve 7-10 nap 1-2 nap Primer szenzitizáció Szenzitizált T sejtek keletkezése és memóriasejtek kialakulása Második találkozás T memóriasejtek gyors aktivációja Gyulladásos reakció és dermatitis

44 ábra A Th1-sejtek által aktivált makrofágok szövetkárosító hatásúak Az antigén által szenzibilizált Th1 (DTH) sejtek hatékonyan aktiválják a makrofágokat, melyek szövetkárosító anyagokat bocsátanak ki

45 ábra A DTH-reakciót előidéző folyamatok egymást erősítő hatása Piros nyíl: gyulladás Kék nyíl: szöveti átrendeződés

46 ábra A bőr túlérzékenységi reakciója kontakt dermatitisz kialakulásának mechanizmusa (IV-es típusú túlérzékenység)

47 IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK SZINDRÓMA ANTIGÉN KÖVETKEZMÉNY Késői típusú túlérzékenység Kontakt túlérzékenység Glutén szenzitív enteropátia Cöliákia glutén (liszt)- érzékenység Fehérjék Rovar fehérje Mikobakteriális fehérje (tuberkulin, lepromin) Haptének Pentadeka-katekol (poison ivy) Kis fém-ionok Nikkel, króm Gliadin (gabonafehérje) a glutén egyik fő alkotója a glutenin mellett Lokális bőr duzzanat: Eritéma Induráció (megkeményedés) Sejtes beszűrődés Dermatitisz Lokális bőr reakció Eritéma Sejtes beszűrődés Hólyagok Intra-epidermális gócok A vékonybél csillók atrófiája Alultápláltság Hasnyálmirigy exokrin szekréciója károsodik

48 IV-es típusú túlérzékenységi reakció IV Típus Immun sejt Th1 sejt Th2 sejt CTL Th1 sejt: DTH-sejt, vagy T DTH (Delayed Type Hypersensitivity) Antigén Effektor mechanizmusok Szolubilis antigén Makrofág aktiváció Szolubilis antigén Eozinofil aktiváció Sejt asszociált antigén Cytotoxicitás Kemokinek, citokinek citotoxikus anyagok citotoxikus anyagok gyulladásos mediátorok Példa a hiperszenzitivitási reakcióra kontakt dermatitisz, (tuberkulin próba) krónikus asztma, krónikus allergiás rhinitisz kontakt dermatitisz kután bazofil túlérzékenység

49 A cöliákia nem túlérzékenységi reakció, hanem autoimmun betegség!

50 Glutén szenzitív enteropátia - cöliákia Glutén-érzékenység (cöliákia): autoimmun reakció, a gluténra való reakció következtében a vékonybélbolyhok legyalulódnak - a vékonybél krónikus, felszívódási zavarokkal járó betegsége Gabona-allergia: A szervezet allergiás válasza az élelmiszerekben levő különböző fehérjékre pl. albumin, glutén, globulin Az allergének a glutén különböző alkotórészei. Pontos összetételük a gabonafajtól függ. Búza: α-/β/ω-gliadin, C-C-allergén, CBP2, Árpa: IAM1 és CMb amilázinhibitorok Zab: A-, E- és F-avenin, Rozs: Secalin?

51 A glutén vagy sikér két fehérje (gliadin és glutenin) keveréke. Gabona-allergia: A szervezet allergiás válasza az élelmiszerekben levő különböző fehérjékre pl. Albumin, glutén, globulin Gluténérzékenység, cöliákia ( liszt-érzékenység régi elnevezés ): autoimmun reakció, a gluténra való reakció következtében, antitestek termelődnek, a vékonybélbolyhok legyalulódnak - a vékonybél krónikus, felszívódási zavarokkal járó betegsége Gluténérzékenység elsődleges tünetei Vékonybélbolyhok károsodása Emésztés és tápanyag-felszívódási zavar Fejlődésben való elmaradás Hasmenés, haspuffadás, Fogyás

52 A transzglutamináz (TG2) enzim szerepe a cöliákia kialakulásában Dezaminálás katalizátora Y anti-tg Cöliákia: autoimmun betegség, amelyet a kalászos gabonafélék (búza, rozs, árpa) egyik fehérjekomponens csoportja, a glutén magyarul sikér idéz elő. Transzglutamináz 2 enzim (TG2): biz. fehérjék glutamin csoportjának dezaminálását katalizálja; a transzamidáció következtében keresztkötések alakulnak ki, glutén-epitópok keletkeznek A szöveti transzglutamináz- (TG-) ellenes auto-antitestek laboratóriumi meghatározása diagnosztikus markerré vált a cöliákia kimutatásában és a terápia követésében

53 Cöliákia kialakulásához vezető folyamat A gliadin fragmentumok átjutnak a bél epitéliumán, és azok glutén oldallácát az extracelluláris mátrix-szal, vagy az APCvel asszociált transzglutamináz enzim (TG2) dezaminálja. A mukóza spec. CD4+ T-sejtjei felismerik a deaminált glutén-peptidet, amely a betegséggel asszociált DQ2/DQ8 (MHCII) molekulán prezentálódnak. A TG2-specifikus B-sejtek (melyek jellemzőek a cöliákiára) felveszik a TG2-glutén komplexet, és prezentálják a peptidet a specifikus T-sejteknek, amelyektől segítséget kapnak a glutén-specifikus IgA termeléséhez. ( cognate recognition )

54

55 Endoszkópia, hisztopatológia

56 Gyógyszer-érzékenység: általában I-es és II-es típusú reakció, de Pl. kböző hatóanyagok vvs-hez adszorbeálódnak (haptén-hordozó komplex) -ellenanyag termelődik, -vvs-hez kötődik, -komplementet aktivál, - lízis, anémia, etc. Penicillin mind a 4 típusú reakciót kiválthatja Reakció -típus ellenanyag vagy limfocita Klinikai tünetek I IgE Csalánkiütés, Szisztémiás anafilaxis II IgM, IgG Hemolitikus anémia III IgG Szérum-betegség, Glomerulo-nefritisz IV T dth sejtek Kontakt dermatitisz

57 Penicillin allergia I. típ. gyógyszerallergia II. típ gyógyszer okozta anémia III. típ gyógyszer okozta szérum betegség IV. típ gyógyszer dermatitis Penicillin Penicillin Penicillin Penicillin Penicillin-protein Penicillin-vvt Penicillin-protein Penicillin-protein IgE IgM, IgG IgG T DTH IgE-Hízósejt Komplement IgG immunkomplex a keringésben Makrofágok aktiválás target target target target Szisztémás anafilaxis, urticaria Hemolitikus anémia Szerum betegség glomerulonefritisz Kontakt dermatitis

58