Gyermekkori agytumorok epidemiológiájának, lehetséges prognosztikai faktorainak és hazai kezelésének vizsgálata

Átírás

1 Gyermekkori agytumorok epidemiológiájának, lehetséges prognosztikai faktorainak és hazai kezelésének vizsgálata Doktori tézisek Dr. Hauser Péter Semmelweis Egyetem Patológiai Tudományok Doktori Iskolá Iskola Témavezető: Dr. Kopper László, egyetemi tanár Hivatalos bírálók: Dr Kajtár Pál PhD. med habil. egyetemi tanár Dr. Kovács Tibor, PhD. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai Dr. Szirmai Imre, egyetemi tanár Dr. Magyarossy Edina, PhD. Dr. Nagy Kálmán, orv tud kandidátusa Budapest 2006.

2 Bevezetés 1. Gyermekkori központi idegrendszeri primer daganatok A gyermekkori malignus betegségek jelentős részét (25-30%) a központi idegrendszeri daganatok képzik. Számos országban észlelték a gyermekkori központi idegrendszeri daganatok gyakoriságának növekedését az elmúlt évtizedben. Gyermekkorban e daganatok különös jelentőségét egyrészt gyakori előfordulásuk, másrészt lokalizációjukból és terápia iránti rezisztenciájukból fakadó rossz prognózisuk adja. Magyarországon az 1971 óta működő Gyermektumor Regiszter ellenére is a központi idegrendszeri tumorok számát korábban csak becsülni lehetett a regisztrációs nehézségek miatt. 2. A hősokkfehérjék lehetséges szerepe a medulloblastoma prognózisában A medulloblastomás betegek túlélési valószínűsége számos faktor alapján megjósolható. Ma világszerte a következő klinikai faktorokat veszik figyelembe a betegség rizikócsoport szerinti besorolásánál: életkor, képalkotókkal kimutatható áttétek esetleges jelenléte és a postoperativ reziduális betegség kiterjedése. A sejt- és molekuláris biológia fejlődésével egyre újabb tényezők váltak ismertté, melyek fontos szerepet játszanak a medulloblastoma rizikócsoportok szerinti besorolásában (TrkC, c-myc amplifikációja, 17-es kromoszóma rövid karjának deléciója, ErbB2-receptor). Medulloblastomában az apoptózis prognosztikai szerepéről csak néhány közlemény számol be, melyek meglehetősen ellentmondásosak az apoptózis és a kedvező prognózis összefüggését illetően. A hősokkfehérjék (HSP) nyugalmi állapotban a sejtszintű homeosztázisban, károsító behatások során a sejtek túlélésében alapvető szerepet töltenek be. A HSP-k sejtműködésben játszott komplex funkciójuk részeként több ponton is befolyásolni képesek az apoptózis folyamatát. Az apoptózisban betöltött szerepük alapján a HSP 27-re, a HSP 70-re és a HSP- 90-re a továbbiakban az apoptózis gátló vagy anti-apoptotikus fehérjék közös elnevezést fogom használni. E három HSP-ről egyes felnőttkori rosszindulatú daganatos betegségben már kimutatták, hogy a daganatokban kimutatható alacsonyabb vagy magasabb szintje prognosztikai jelentőséggel bír. Gyermekkori malignus központi idegrendszeri daganatok esetében egyes HSP-k expressziójának és a betegség prognózisának esetleges összefüggését korábban még nem vizsgálták. 2

3 3. Medulloblastoma/primitív neuroectodermalis tumor (PNET) kezelése A gyermekkori agydaganatok kezelése az elmúlt évtizedekben jelentős változáson ment át. Újabb idegsebészeti módszerek, komplex kemoterápiás kezelés és az irradiációs technikák fejlődése javították az agytumoros betegek túlélését és csökkentették a késői mellékhatások kialakulásának valószínűségét ban Schuler Dezső egy újabb protokollt dolgozott ki (Magyar Agytumor Protokoll), melyet 2004-ben értékeltünk ki. 4. A gyermekkori nem központi idegrendszeri daganatok központi idegrendszeri metasztázisképződésének előfordulása A nem központi idegrendszeri malignus gyermekkori daganatok esetében közvetlen invázióval vagy hematogén úton, ritkán központi idegrendszeri daganatos érintettség alakulhat ki. Jelen dolgozatomban a két jelenséget közös névvel központi idegrendszeri metasztázisnak fogom nevezni. Ezek gyakoriságáról, kezeléséről és kimeneteléről nagyon kevés felmérés található a nemzetközi és a hazai irodalomban. Célkitűzések Munkám során az alábbi kérdésekre kerestem a választ: 1. A gyermekkori tumorok incidenciájáról a Magyarországon már évtizedek óta működő Gyermektumor Regiszter révén pontos adatokkal rendelkezünk. Kivételt jelentettek azok az agytumoros betegek, akik nem minden esetben kerültek az onkológus látóterébe, sok esetben csupán idegsebészeti ellátásban részesültek. Célom volt: a. a központi idegrendszeri daganatok magyarországi gyakoriságának pontos meghatározása, b. a gyermekkori agytumorok relatív frekvenciájának meghatározása az új WHO 2000 besorolás alapján, c. a magyarországi adatok összehasonlítása a külföldi adatokkal. 2. Tanulmányoztam a. egyes anti-apoptotikus hősokkfehérjék (HSP 27, 70, 90) expressziós mintáját és előfordulási gyakoriságát medulloblastomában, b. a HSP 27, 70 és 90 expressziójának viszonyát a klinikai faktorokhoz (életkor, áttétképződés, szövettani diagnózis, tumor eltávolíthatósága), 3

4 c. egyes anti-apoptotikus hősokkfehérjék (HSP 27, 70, 90) prognosztikai szerepét expressziójuk függvényében. 3. Kiértékeltem az 1998-ban bevezetett Magyar Agytumor Protokoll a. mellékhatását és tolerabilitását, b. terápiás eredményeit, c. javaslatot tettem a Magyar Agytumor Protokoll módosításaira. 4. A gyermekkori nem központi idegrendszeri daganatok központi idegrendszeri metasztázisának kialakulása mind Magyarországon, mind külföldön kevés figyelmet kap, pedig jelentkezése nagymértékben meghatározza a betegség prognózisát. Vizsgáltam, hogy a. melyik daganattípusnál, milyen arányban jelentkezik központi idegrendszeri metasztázis, b. mutat-e valamilyen törvényszerűséget a primer tumor, illetve a központi idegrendszeri áttét lokalizációja, c. melyik alkalmazott kezelés bizonyult hatékonynak, d. milyen hosszú túlélés várható a metasztázis jelentkezése esetén, e. összehasonlítottam a hazai és külföldi epidemiológiai és túlélési adatokat. Betegek és módszerek Betegek 1. A gyermekkori primer agytumorok gyakoriságának vizsgálata A vizsgálat során a 15 évnél fiatalabb, magyarországi agytumoros gyermekek adatait elemeztük. A betegeket az ICCC alapján soroltuk be. Szövettanilag, a WHO 2000-es ajánlását figyelembe véve, négy csoportba soroltuk a betegeket: medulloblastoma/pnet, astrocytoma, ependymoma és egyéb tumorok (craniopharyngeoma, plexus choroideus carcinoma, atypusos teratoid/rhabdoid tumor, differenciálatlan gliomák). A betegek adatai főként az Országos Gyermek Tumor Regiszter nyilvántartásából származnak (473 beteg). Az adatokat a magyarországi idegsebészeti központok adataival egészítettük ki (354 beteg), továbbá összegyűjtöttük az egyedül a körzeti gyermekorvosok nyilvántartásaiban szereplő betegeket (17 beteg). 4

5 2. Az anti-apoptoticus hősokkfehérjék vizsgálata medulloblastomában 1988 és 2004 között, az OITI-ben operált 65 előzetesen daganatellenes kezelésben nem részesült medulloblastomás beteg daganatainak szövetmintáit vizsgáltuk. 3. A Magyar Agytumor Protokoll kiértékelése 1998 és 2004 között 41 medulloblastomás és PNET-es beteget kezeltünk a Semmelweis Egyetemen. A betegek átlagéletkora 8,6 év volt. A diagnózis időpontjában a betegek 17%-a volt 3 évnél fiatalabb. A daganat az esetek 83%-ában infratentorialis és 17%- ában supratentorialis elhelyezkedésű volt. MR-rel kimutatott primer metasztázist az esetek 9,8%-ában észleltünk. A szövettani diagnózis 34 esetben medulloblastoma és 7 esetben PNET volt. A PNET minden esetben supratentorialis lokalizációjú volt. Mindegyik beteget a Magyar Agytumor Protokoll szerint kezeltük, mely a tumor sebészi eltávolításából, sugárkezelésből és kemoterápiából áll. A Magyar Agytumor Protokollt az összes betegre és a rizikócsoportok szerinti beosztás alapján is kiértékeltük a becsült teljes (OS) és progressziómentes (PFS) túlélés, a kezelési mellékhatások és az életminőség szempontjából (Lansky-Karnofsky score). 4. A gyermekkori nem központi idegrendszeri daganatok központi idegrendszeri metasztázisképződésének előfordulása A vizsgálat során a Semmelweis Egyetem II.sz. Gyermekklinikáján 1989 és 2002 közötti 14 éves időszakban kezelt 18 év alatti nem központi idegrendszeri szolid tumoros gyermekek kórlapjait használtuk fel. A központi idegrendszeri áttétről akkor beszéltünk, ha az képalkotókkal kimutatható volt és neurológiai tüneteket is okozott. A vizsgálat során a betegek életkorát, a primer diagnózis idejét, a központi idegrendszeri érintettség jelentkezéséig eltelt időt, a primer tumor lokalizációját, szövettanát, a központi idegrendszeri érintettség lokalizációját, tüneteit, kezelését és a betegség kimenetelét dolgoztuk fel. Alkalmazott laboratóriumi és statisztikai módszerek Western blot A vizsgálatot 7 friss, fagyasztott, agytumoros mintából és egy medulloblastoma sejtkultúrából (Daoy) végeztük el. Az alkalmazott primer antitestek: monoklonális egér HSP 27 ellenanyag (sc Santa Cruz Biotechnology, Inc), poliklonális nyúl HSP 70 5

6 ellenanyag (A0500 Dako Corporation, USA) és monoklonális egér HSP 90 antitest (sc-13119, Santa Cruz Biotechnology, Inc) Immunohisztokémiai vizsgálat 65 paraffinba ágyazott medulloblastomás minta metszeteit használtuk fel. Az alkalmazott primer ellenanyagok megtalálhatók a Western blot leírásánál. Alkalmazott statisztikai vizsgálati módszerek: A statisztikai vizsgálatokat χ 2 teszttel, Kaplan-Meier becslési módszerrel, Cox s F teszttel, log-rank teszttel, t-próbával és linearis regressziós vizsgálattal végeztük. Eredmények 1. A gyermekkori központi idegrendszeri rosszindulatú daganatok incidenciája és relatív előfordulási aránya Az 1989 és 2001 közötti időszakból 844 primeren központi idegrendszeri tumoros beteg adatát gyűjtöttük össze. A központi idegrendszeri daganatok WHO szerinti szövettani alcsoportjai gyakorisági sorrendben astrocytoma (35,4%), medulloblastoma/pnet (23,2%) és ependymoma (10%) voltak. Míg 1989-ben ez az incidencia 3,28 beteg/ gyerek volt, addig 2001-re elérte a 3,96 beteg/ gyermek gyakoriságot. Az átlagos évi valós növekedés 1,3% volt. 2. Az apoptózist gátló hősokkfehérjék expressziójának aránya medulloblastomában Szövettani vizsgálat 65 medulloblastomás beteget vizsgáltunk. Ezek közül 32-nek klasszikus, 31-nek desmoplasticus és 2-nek óriássejtes tumora volt. Western blot Mindhárom ellenanyag molekulasúlyának megfelelően jelölte a fehérjéket a vizsgált mintákban. 6

7 A tumorszövet minták HSP 27, 70 és 90 festődése Szövettanilag a klasszikus medulloblastoma képét mutató mintákban nem találtunk semmiféle olyan festődési struktúrát, mely a tumor jellegzetes szerkezeti sajátságaihoz köthető lett volna. Egyes desmoplasticus mintákban az esetenként kifejezetten nodularis szerkezetű képen a perinodularis területek kifejezett HSP 70 és 90 citoplazmatikus pozitivitását figyelhettük meg, szemben a nodulusokra emlékeztető területek festődési hiányával. A HSP 27 és HSP 90 esetében eltérést észleltünk az egyes minták között a HSP expresszió erősségében is. Ennek alapján két csoportot hoztunk létre. Ezzel szemben a HSP 70 esetében a pozitív sejtek expressziójának erőssége minden esetben megegyezett az erekével. A különböző HSP-k becsült százalékos expressziója a HSP típusától függően is jelentős eltérést mutatott. A HSP 27 és 90 átlagosan jóval kisebb mértékben (<30%) expresszálódtak, mint a HSP 70 (>60%). Ennek megfelelően a különböző HSP-knél különböző expressziós aránynál vontuk meg a csoportok közötti határokat. Míg HSP 27 és 90-nél a 10%-os expressziót tekintettük a két csoport határának, ezzel szemben HSP 70-nél 70%-nál. A HSP 27 és 90 esetében szingfikáns összefüggést találtunk az egyes mintákban a HSP expresszió erőssége és a HSP pozitív sejtek százalékos aránya között (p<0,001). A klinikai faktorok és a HSP összefüggésének elemzése Megállapítottuk, hogy nincs statisztikai összefüggés bármely vizsgált HSP százalékos expressziója és az életkor vagy a rezekció mértéke, vagy a tumor kezdeti metasztatikus jellege és a szövettani altípusa között. Az apoptózist gátló hősokkfehérjék expressziójának prognosztikai elemzése Log rank teszttel egyik vizsgált HSP-nél sem észleltünk szignfikáns eltérést a túlélésben az expresszió függvényében. 3. A Magyar Agytumor Protokollal elért terápiás eredmények A kezelés jellemzői Teljes tumor eltávolítást a betegek 67%-ában végeztek. Postoperativ neurológiai hiánytünetek az esetek 12%-ában voltak észlelhetők. A shuntbeültetés aránya 15,5% volt. A 7

8 kezelés mellékhatásai miatt egyetlen beteget sem veszítettünk el, és nem volt szükség jelentősebb halasztásra, a protokoll megszakítására vagy dóziscsökkentésre sem. A betegek túlélése A teljes kezelés befejeződésekor komplett remisszióban a betegek 63%-a, parciális remisszióban a 15%-a és progresszív betegségben a 22%-a volt. Az összes beteg 5-éves becsült össztúlélése (OS) 44,1%, progresszió mentes túlélése (PFS) 41,3% volt átlagosan 49,1 hónapos követési idő után A rezekció mértéke szerinti kiértékelés A Kaplan-Meier módszerrel számolt 5 éves becsült túlélés a tumoreltávolítás mértékének függvényében 15,9% (részleges eltávolítás) és 63,4% (teljes eltávolítás) (p=0,001). Életkor szerinti kiértékelés A 3 év alatti 7 beteg Kaplan-Meier módszer szerint becsült 5 éves túlélése 25%, a 3 év feletti betegeké 45% (p=0,03). A primer áttétek jelenléte szerint A képalkotókkal bizonyított, primeren metasztatikus 4 beteg közül már csak 1 él - teljes remisszióban 70 hónappal a primer diagnózist követően. A metasztatikus esetek alacsony száma miatt a nem metasztatikus esetek Kaplan-Meier módszer szerint becsült 5 éves túlélése hasonló a betegek össztúléléséhez (46%). Rizikócsoportok szerinti kiértékelés A protokoll kiértékelésekor 22 beteget (54%) tekintettünk alacsony rizikójúnak (lokalizált betegség, teljes tumoreltávolítás, 3 évnél idősebb életkor), 19 beteget (46%) magas rizikójúnak (bármely fenti tényező hiánya esetén). A magas rizikójú betegeknél a Kaplan- Meier módszer szerint becsült 5 éves OS 17,4% volt (PFS: 15,8%). Az alacsony rizikójú betegeknél a Kaplan-Meier módszer szerint becsült 5 éves össztúlélés 74% volt (PFS: 66,4%). Az alacsony és magas rizikócsoportba sorolt betegek teljes túlélése (OS) közötti különbség szignifikánsnak bizonyult (p<0,00001). 8

9 Az életminőség kiértékelését szolgáló Lansky/Karnofsky pontozásos rendszer szerint a kezelés befejezésekor a betegek 76%-ának volt pontja (maximum 100 pont), 12%- uknak pontja és 12%-uknak <60 pontja. 4. A gyermekkori nem központi idegrendszeri daganatok központi idegrendszeri metasztázisképződésének előfordulása és klinikuma 1989 és 2002 között 406 beteget kezeltünk nem-központi idegrendszeri szolid tumorral a SE. II. sz.gyermekklinikán. Közülük 14 betegnél alakult ki központi idegrendszeri daganatos érintettség (3,4%): 9 betegnél (2.2%) hematogén áttét, 5 betegnél (1,2%) tumorbetörés. Hematogén központi idegrendszeri áttéte 2 lágyrész sarcomás, 3 neuroblastomás, 3 Ewing sarcomás és 1 non-hodgkin lymphomás betegnek volt. Az adott tumorcsoporton belüli előfordulási gyakoriságuk 2-6%. Tumorbetörést 3 lágyrész sarcomás, 1 neuroblastomás és 1 malignus chordomás betegnél észleltünk. A társuló neurológiai tünetek a következők voltak: fejfájás (8 eset), konvulzió (3 eset), látászavar (2 eset), paresztézia (1 eset), beszédzavar (1 eset), egyéb motoros defektus (3 eset), ataxia (1 eset) és hányinger, hányás (2 eset). A primer tumor diagnózisának időpontjában a betegek átlagéletkora 7,4 év volt. A primer tumor diagnózisa és a központi idegrendszeri érintettség diagnosztizálása között eltelt átlagos időtartam hematogén áttét esetén 13,8 hónap, míg tumorbetörésnél 7,0 hónap volt. A központi idegrendszeri érintettség diagnosztizálása után a következő terápiás kombinációkat alkalmaztuk: sugár- vagy kemoterápia önmagában 6 esetben, kemoterápia kombinálása sugárkezeléssel vagy sebészi beavatkozással 4 esetben, mindhárom terápiás modalitás 2 esetben, mindhárom kezelési mód nagydózisú kemoterápiával végzett autológ őssejtátültetéssel kiegészítve 1 esetben és semmiféle további kezelés 1 esetben. Az összes beteget elveszítettük. A központi idegrendszeri érintettség diagnosztizálása után az átlagos össztúlélési idő 10,4 hónap, közvetlen tumorbetörés esetén: 15,9 hónap, hematogén áttétképződés esetén: 7,4 hónap volt. Az 1 éves túlélési arányt 43%-nak találtuk. A leghosszabb túlélő részesült a legkomplexebb kezelésben (sugár-, sebészi kezelés, kemoterápia és nagy dózisú kemoterápia autológ őssejtátültetéssel). A vizsgált időszakban az összes klinikánkon kezelt nem-központi idegrendszeri szolid tumoros beteg közül a központi idegrendszeri érintettség nélküliek túlélése szignifikánsan hosszabb volt a Kaplan-Meier szerinti becsült túlélést elemezve. Azoknál a betegeknél, akiknél a központi idegrendszeri érintettség a primer tumorral egy időben került felismerésre, 9

10 a túlélés szignifikánsan hosszabb volt (átlag: 18,6 hónap), mint akiknél később (átlag: 5,9 hónap) (p=0,04). A hematogén metasztázisos és direkt tumor betöréses csoport között nem volt a túlélésben szignfikáns különbség. Következtetések 1. A gyermekkori primer agytumorok incidenciájának vizsgálata Magyarországon a gyermekkori központi idegrendszeri daganatok relatív frekvenciája a többi malignus daganathoz képest magasabb más európai országokkal összehasonlítva. Az általunk vizsgált időszakban a magyarországi adatokat elemezve 1,3%-os évenkénti incidencia növekedés észlelhető. Jelenleg még korai eldönteni, hogy a növekvő tendencia valós növekedés, vagy pedig a javuló diagnosztikai lehetőségek következménye (MR elterjedése). 2. Az anti-apoptoticus hősokkfehérjék vizsgálata medulloblastomában A hősokkfehérjék konstitucionális expressziója független a szövettani típustól és a klinikai prognosztikai faktoroktól, s nem befolyásolja szignifikánsan a medulloblastomás betegek túlélését. A szövettani vizsgálat során észlelt egyes jelenségek (perinecroticus fokozott expresszió, desmoplasticus medulloblastomákban a perinodularis és nodularis expresszió eltérése) és az ErbB2 receptor stabilizációjához elengedhetetlenül szükséges jelenlétük alapján feltételezhető, hogy gyógyszeres gátlásuk hatékony eszköz lehet a medulloblastomás betegek túlélésének javításában. 3. A Magyar Agytumor Protokollal elért eredmények A sebészi beavatkozás a nemzetközi eredményekkel összehasonlítva kifejezetten sikeres volt betegeink között. A betegek túlélését szignifikánsan befolyásolta a betegek életkora (3 év alatt nem alkalmazható sugárkezelés) és a tumor eltávolítás mértéke, mely bizonyítja a sebészi kezelés, és a sugárkezelés hatékonyságát. Az össztúlélés kedvezőtlen eredményét (<50%) a magas rizikójú betegek nagy aránya (közel 50%) okozza. 10

11 Az alacsony rizikó csoportban kezelési eredményeink (74%) megegyeznek a nemzetközileg tapasztaltakkal (65-80%). Az alacsony rizikójú betegek eredményeinek javulása mindezek szerint a szélesebb körű molekuláris vizsgálatokon alapuló besorolással lenne elérhető, mivel annak eredményeként valószínűleg számos alacsony rizikójú beteget át kellene sorolnunk a magas rizikójú csoportba. Elsősorban a magas rizikójú betegek kedvezőtlen eredményei és a jelen kezelés kapcsán észlelt aránylag enyhe mellékhatások lehetővé teszik a betegek kezelésének intenzifikálását. Ennek érdekében vezettük be többek közt a magas rizikójú betegek nagy dózisú kemoterápiás kezelését autológ őssejtátültetéssel. 4. A gyermekkori nem központi idegrendszeri daganatok központi idegrendszeri metasztázisképződésének előfordulása és klinikuma A nem központi idegrendszeri gyermekkori daganatok központi idegrendszeri áttétképződése ritka esemény, melynek jelentkezését előzetesen jelenleg még nem tudjuk megjósolni. A magyarországi vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy Magyarországon is hasonló gyakorisággal fordul elő, mint külföldön. A képalkotókkal kimutatható központi idegrendszeri daganatos érintettség jelentkezése véglegesen megpecsételi a gyermekkori nem központi idegrendszeri daganatos betegek sorsát a hatékony kezelés hiánya miatt. Leghosszabb túlélés multimodalis kezeléssel érhető el. Mivel a központi idegrendszeri érintettség jelentkezése ritka jelenség, azok hatékony gyógyításához, kiértékelhető kezelési eljáráshoz nemzetközi együttműködés lenne szükséges. 11

12 Az értekezés témájához közvetlenül kapcsolódó saját közlemének jegyzéke Önálló tudományos cikkek: Hauser P, Hanzély Z, Jakab Zs, Oláh L, Szabó E, Jeney A, Schuler D, Fekete G, Bognár L, Garami M: Expression and Prognostic Examination of Heat Shock Proteins (HSP27, HSP70 and HSP90) in Medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. (közlésre elfogadva) Hauser P, Benyó G, Jakab Zs, Hanzély Z, Borgulya G, Müller J, Kocsis B, Rényi I, Schuler D, Bognár L, Garami M: Gyermekkori Medulloblastoma/PNET kezelési eredményei a Semmelweis Egyetem Gyermekklinikáin. Gyermekgyógyászat. (közlésre elküldve) Hauser P, Jakab Zs, Láng L, Kondás O, Müller J, Schuler D, Bognár L, Garami M: Incidence and Survival of Central Nervous System Involvement in Childhood Malignancies: Hungarian Experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2005;27(3): Hauser P, Jakab Zs, Borgulya G, Benyó G, Müller J, Rényi I, Schuler D, Garami M, Bognár L: Complex Management of Pediatric Medulloblastoma/PNET: Experiences at Semmelweis University, Budapest. Oncohematologia Pediatrica. 2004:3-4: Hauser P, Jakab Zs, Láng O, Kondás O, Török Sz, Garami M, Bognár L, Schuler D: High Incidence of Brain Tumors of Childhood in Hungary Between 1989 and Medical and Pediatric Oncology. 2003;41: Hauser P, Slowik F, Bognár L, Babosa M, Fazekas I, Schuler D: Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor or Medulloblastoma? Medical and Pediatric Oncology 2001;36: Hauser P, Slowik F, Babosa M, Bognár L, Fazekas Ilona, Schuler D: Központi idegrendszeri atípusos teratoid/rhabdoid tumor. Magyar Onkológia. 2000;44;4: Lektorált folyóiratokban megjelent citálható előadáskivonatok/absztraktok: 12

13 Hauser P, Hanzély Z, Jakab, Zs,, Oláh L, Jeney A, Schuler D, Bognár L, Garami M: Examination of Anti-Apoptotic Heat-Shock Proteins as Prognostic Factors in Medulloblastoma/PNET. Pediatric Blood and Cancer. 2005; 45(4): th Congress of International Society of Pediatric Oncology (SIOP) Vancouver, Kanada szeptember Hauser P, Hanzély Z, Jakab Z, Oláh L, Jeney A, Schuler D, Bognár L, Garami L: Apoptosisgátló hősokkfehérjék prognosztikai szerepének vizsgálata medulloblastomában és PNET-ben. Gyermekgyógyászat. 2005;56 (Suppl 1): 69 MGYT évi Nagygyűlése, Balatonszárszó. Garami M, Dabasi M, Müller J, Bognár L, Schuler D, Hauser P: Szomatosztatin alkalmazása gyermekkori agydaganatokban: előzetes eredmények. Gyermekgyógyászat. 2005;56 (Suppl 1): 63 MGYT Nagygyűlése, Balatonszárszó Hauser P, Dabasi G, Müller J,, Bognár L, Schuler D, Garami M: Octreoscan az agytumorok differenciáldiagnosztikájában. Gyermekgyógyászat. 2004;55 (Suppl 2):36 MGYT évi Nagygyűlése, Debrecen Hauser P, Láng O, Kondás O, Müller J, Garami M, Bognár L, Schuler D: Survival of Pediatric Patients with CNS Metastasis of Primary Non-CNS Solid Tumors at the 2 nd Department of Pediatrics, Semmelweis University from 1989 through Medical and Pediatric Oncology. 2003;41(4): th Congress of International Society of Pediatric Oncology (SIOP) Kairó, Egyiptom Garami M, Müller J, Hauser P, Borgulya G, Schuler D és a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat: Magyarországi Agytumor protokollal szerzett tapasztalataink és az előzetes eredmények medulloblastomás gyermekekben. Gyermekgyógyászat. 2002;53(1, Suppl.): 28 MGYT évi Nagygyűlése, Tatabánya Müller J, Garami M, Hauser P, Karádi Z, Bognár L és Schuler D: Központi idegrendszeri tumorok csecsemőkorban. Gyermekgyógyászat. 2002;53(1, Suppl.): 62 MGYT évi Nagygyűlése, Tatabánya 13

14 Garami M, Müller J Hauser P, Borgulya G, Schuler D and the Hungarian Pediatric Oncology Study Group: National Hungarian Protocol and ist Preliminary Results in Treatment of Medulloblastoma in Children. Medical and Pediatric Oncology. 2002;39(4): 341, rd Meeting of the International Society of Paediatric Oncology, Porto, Portugália 2002 Müller J, Garami M, Hauser P, Karádi Z and Schuler D: Central Nervous System Tumors in Infants. Medical and Pediatric Oncology (4): rd Meeting of the International Society of Paediatric Oncology, Porto, Portugália 2002 Kondás O, Láng O, Hauser P, Garami M, Bognár L és Schuler D: Központi idegrendszeri metasztázisok gyermekkori malignus tumorok esetében klinikánkon. Magyar Onkológia. 2001;45(3): 273 Babosa M, Hauser P, Garami M, Bognár L and Schuler D: Congenital Malignant Brain Tumors. Medical and Pediatric Oncology. 2000;35(3): nd Meeting of International Society of Paediatric Oncology, Amszterdam, Hollandia, Slowik F, Fazekas I, Bognár L, Dobronyi I, Nagy I, Schuler D, Babosa M, Hauser P: Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors of the Central Nervous System. Clin Neuroscience. 1999; Magyar Neuropathologiai Társaság 3. Konferenciája és a 2. Magyar-Német Neuropathológus Találkozó, Gödöllő, Magyarország 1999 Tudományos üléseken tartott nem citálható előadások/poszterprezentációk: Hauser P: Primer idegrendszeri daganatok gyermekkorban. Neuroonkológia. Budapest, OPNI, 2006.május 25. Hauser P, Nagy K, Kriván G, Bognár L, Kordás M, Schuler D, Garami M: Rossz prognózisú gyermekkori agytumorok kezelése autológ őssejtátültetéssel. Magyar Gyermkneurológiai Idegsebészeti, Gyermek- és Ifjúságpszichiátriai Társaság XXXI. Kongresszusa, Balatonfüred 2006 április

15 Hauser P: A Janus-arcú apoptosis szerepe a gyógyításban. Megújuló Gyermekgyógyászat Budapest, 2006.április 11 Hauser P, Jakab Zs, Láng O, Kondás O, Müller J, Schuler D, Bognár L, Garami M: Gyermekkori malignus szolid tumorokban kialakuló központi idegrendszeri tumoros érintettség: magyarországi tapasztalat MGYT Nagygyűlése, Balatonszárszó, 2005 szeptember 29 - október 1 (Petényi díj II.helyezés, előadás) Hauser P, Slowik F, Bognár L, Babosa M, Schuler D: Misdiagnosis of Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Amsterdam School of Pediatric Oncology (ASPO) Postgraduate Course Amszterdam, Hollandia január Bognár L, Garami M, Hauser P: Gyermekkori medulloblastomák komplex kezelése Magyar Neuro-Onkológiai Társaság Naggyűlése, Budapest, 2004.május 21. Hauser P: A gyermekkori agydaganatok kemoterápiája. Magyar-Román Gyermekonkológiai Találkozó. Erdőbénye, június 4-5. Hauser P, Láng O, Kondás O, Müller J, Garami M, Bognár L and Schuler D: CNS Metastasis in Children with Primary Non-CNS Solid Tumors. Second European Congress in Paediatrics Europaediatrics 2003, Prága, Csehország, Október Hauser P, Láng O, Kondás O, Müller J, Garami M, Bognár L, Schuler D and Fekete Gy: CNS Metastasis of Primary non-cns Solid Tumors in Childhood. Semmelweis Symposium: New Trends in Medical Genomics, Budapest, Magyarország, November 6 7. Hauser P: Központi idegrendszeri daganatok metasztázis képződésének mechanizmusai. Megújuló Gyermekgyógyászat Semmelweis Egyetem, II.sz Gyermekklinika Müller J, Garami M, Hauser P, Karádi Z, Bognár L and Schuler D: Intracranial Tumors in the First Year of Age. Second European Congress in Paediatrics Europaediatrics 2003, Prága, Csehország, Október

16 Garami M, Müller J, Hauser P, Borgulya G, Kálmánchey R, Bognár L, Schuler D és a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat: Medulloblastoma kezelése Magyarországon az utóbbi négy év eredményei alapján.magyar Gyermekideggyógyászati Idegsebészeti, Gyermek- és Ifjúság-pszichiátriai Társaság éves Kongresszusa, Szeged, Magyarország, május 30 június 1. Müller J, Garami M, Hauser P, Karádi Z, Kálmáchey R, Bognár L és Schuler D: Tapasztalataink a csecsemőkori központi idegrendszeri tumorok kezelése kapcsán. Magyar Gyermekideggyógyászati Idegsebészeti, Gyermek- és Ifjúság-pszichiátriai Társaság éves Kongresszusa, Szeged, Magyarország, május 30 június 1. Garami M, Müller J, Hauser P, Borgulya G, Schuler D and the Hungarian Pediatric Oncology Study Group: National Hungarian Protocol and Its Preliminary Results in Treatment of Intracranial Tumor in Childhood. Fifth Congress of the European Association of Neuro-Oncology (EANO), Firenze, Olaszország, szeptember 7-10 Müller J, Garami M, Hauser P, Karádi Z and Schuler D: Intracranial Tumors in the First Year of Age. Fifth Congress of the European Association of Neuro-Oncology (EANO), Firenze, Olaszország, Garami M, Müller J, Hauser P, Borgulya G, Schuler D és a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat: Medulloblastomás gyermekeknél alkalmazott Magyarországi Agytumor protokollal szerzett tapasztalataink. Magyar Onkológusok Társaságának (MOT) Tudományos Konferenciája, Kecskemét, Magyarország, Müller J, Garami M, Hauser P, Karádi Z, Bognár L és Schuler D: Csecsemőkori malignus agydaganatokkal szerzett tapasztalataink. Magyar Onkológusok Társaságának (MOT) Tudományos Konferenciája, Kecskemét, Magyarország, Hauser P: Agydaganatok kezeléseinek útjai a jövőben. Magyar Gyermekneurológiai Idegsebészeti Gyermek és Ifjúságpszichiátriai Társaság Kongresszusa. Esztergom 2001.április 16

17 Kondás O, Láng O, Hauser P, Garami M, Török Sz, Kovács G, Bognár L, Babosa M és Schuler D.: Központi idegrendszeri metasztázisok gyermekkori malignus tumoroknál a Semmelweis Egyetem II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika anyagából. MGYT, Gyermekonkológiai Szekció Agytumor Ülése, Budapest, Magyarország, április 4. Kondás O, Láng O, Hauser P, Garami M, Bognár L és Schuler D: Központi idegrendszeri metasztázisok gyermekkori malignus tumorok esetében klinikánkon. Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa (MOT), Budapest, Magyarország, 2001 Hauser P, Babosa M, Garami M, Halász Z, Dabasi G, Bognár L, Schuler D: Hypophysis chromophob adenoma kezelése somatostatinnal Magyar Gyermekneurológiai Idegsebészeti Gyermek és Ifjúságpszichiátriai Társaság Kongresszusa Sopron, Magyarország, 2000 Hauser P, Slowik F: Rhabdoid tumor egy esete. Gyermek Agytumor Konferencia: Semmelweis Egyetem, II.sz Gyermekklinika 1999 Hauser P: Gyermekkori chromophob adenoma esete. Megújuló Gyermekgyógyászat. Semmelweis Egyetem, II.sz Gyermekklinika, 1998 Az értekezés témájához közvetlenül nem kapcsolódó fontosabb közlemények Önálló tudományos cikkek: Muller J, Garami M, Hauser P, Schuler D, Csoka M, Kovacs G, Renyi I, Kovacs G, Marosi A, Galantai I, Bekesi A, Kajtar P, Kiss CS, Nagy K, Bartyik K, Masath P, Krivan G: Hungarian Pediatric Oncology Network. Hungarian experience with Langerhans cell histiocytosis in childhood. Pediatr Hematol Oncol (2): Losonczy L, Hauser P, Garami M: Daganatos gyermekek palliatív fájdalomcsillapítása. Gyermekgyógyászat. 2006;57 (2):

18 Balla V, Simon G, Szoló M, Müller J, Hauser P, Garami M: Hanyatt esést követő hátfájástól a malignus daganat diagnózisáig. Gyermekgyógyászat. 2006;57(1): Garami M, Schuler D, Babosa M, Borgulya G, Hauser P., Müller J, Paksy A, Szabó E, Hidvégi M, Fekete Gy.: Fermented Wheat Germ Extract Reduces Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia in Pediatric Cancer Patients. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26: Müller J, Koós R, Garami M, Hauser P, Borgulya G, Schuler D, Benyó G, Magyarosy E, Galántai I, Milei K, Török K, Bárdi E, Hunyadi K, Gábor K, Masáth P, Gognár L, Magyar Gyermekonkológiai Hálózat, Kovács G: Gyermekkori Langerhans-sejtes histiocytosissal szerzett magyarországi tapasztalataink. Magyar Onkológia. 2004;48 (4): Földesi E, Hauser P, Garami M: Míg a halál el nem választ. Kharón,Thanatológiai Szemle. 2002; 6(3):23-31 Parvaneh F, Babosa M, Hauser P, Schuler D, Szende B: Spontaneous Apoptosis and Retinoic Acid Receptor Incidence in Neuroblastomas and Peripherial Neuroectodermal Tumors. Pediatric Hematology and Oncolology. 2000;17;4: Babosa M, Garami M, Hauser P, Schuler D, Szendrői M. A Ewing sarcomás betegek tünetmentes túlélési esélyeinek értékelése a Gyermekonkológiai Szekció eredményei alapján. Magyar Onkológia 2000;44;4: Orosz Zs, Nagy P, Szentirmay Z, Zalatnai A, Hauser P: Epithelial mesothelioma with deciduoid features. Virchows Archives 1999;434: Hauser P, Jeney A, Kralovánszky J: DBM és Busulfan hatásának összehasonlítása csontvelőre és bélnyálkahártyára balb/c egerekben. Magyar Onkológia. 1999; Szabolcs J, Horváth E, Hauser P, Hartyánszky I és Lozsádi K: A Bland-White-Garland (BWG) szindróma posztoperativ vizsgálata. Magyar Pediater. 1997;3:

19 Könyvfejezet: Hauser P, Müller J : Gyermekkori rosszindulatú csontdaganatok. In: Szántó János (szerk): Klinikai onkológia a gyakorlatban. Medicina, Budapest; Dr. Diag. Online diagnosztikai rendszer( ) Gyermekgyógyászati fejezet és adatbázis Werker, Ismeretterjesztő továbbképző jellegű közlemény: Hauser P: Gyermekkori malignus daganatos betegségek a háziorvosi gyakorlatban. Hippocrates. 2001;3(4): Lektorált folyóiratokban megjelent citálható előadáskivonatok/absztraktok: Jabado N, Faury D, Haque T, Nantel A, Albrecht S, Del Maestro R, Carret AS, Hauser P, Lopez-Aguilar, Libersky PP: Identification of Unique Molecular Events Involved in Pediatric Glioblastoma. Pediatric Blood and Cancer. 2005;45(4): th Congress of International Society of Pediatric Oncology Vancouver, Kanada díj (Translational Research) Garami M, Kertész G, Schuler D, Hauser P: Gyermekkori thymus carcinoma sikeres kezelése. Magyar Onkológia. 2005;49 Hauser P, Babosa M, Müller J, Schuler D, Szendrői M and Garami M: Overall Survival of Pediatric Ewing s Sarcoma in Hungary from 1988 through Pediatric Blood and Cancer, 2004;43(4): 453 Földesi E, Hauser P, Zsambor C: Worldgame test in the Field of Pediatric Oncology. Psycho- Oncology 2003;12(S1-S277): S200 19

20 Köszönetnyilvánítás Köszönetemet szeretném kinyilvánítani a munkámhoz nyújtott segítségért: Dr. Kopper László egyetemi tanárnak, konzulensemnek, akinek pozitív hozzáállása, támogatása és segítő megjegyzései nagyban segítették munkám befejezését. Dr. Schuler Dezső professzor emeritusnak, aki klinikai munkám során megerősítette bennem a gyermekonkológia iránti elkötelezettségemet, figyelmemet a gyermekkori agytumorok megoldatlan problémája felé fordította. Nagyon sokat tanulhattam tőle nemcsak jelen munkám előkészítése, kivitelezése során, de élő példáját mutatta nekem az alapos, körültekintő, komoly szakmai alapokra helyezett, igazságos és emberséges orvoslásnak is. Dr. Fekete György egyetemi tanárnak, aki inspirálásával a PhD munkám mielőbbi befejezését segítette, és támogatott abban, hogy a szakterületemen folyamatosan naprakész ismeretekre tehettem szert. Dr. Jeney András egyetemi tanárnak, aki sokat biztatott munkám során. Ő volt az első aki bevezetett a laboratóriumi munka rejtelmeibe és megszerettette velem a gyakorlati kisérletes munkát. Személyes odafigyelésével minden helyzetben kitüntetett és támogatott. Dr. Garami Miklós egyetemi adjunktusnak, akitől nagyon sokat tanulhattam a munka szervezés terén és osztályvezetőmként a legfontosabbat, időt adott a tudományos munka végzéséhez. Köszönöm neki is a támogatást, melynek révén tudományos fejlődésem folyamatosan haladhatott. Dr. Hanzély Zoltán patológusnak, aki munkaidején túl is értékes óráit szánta rám a vizsgálatok elvégzéséhez és azok ellenőrzéséhez. Dr. Bognár László egyetemi tanárnak, aki lehetővé tette, hogy az idegsebészet gyakorlatáról saját képet alkothassak és mindennapi munkája során aktív támogatásával, együttműködési akaratával figyelmet szentelt a tudományos munkák előrehaladásának. Dr. Jakab Zsuzsannának a Gyermektumor Regiszter munkatárásnak, aki értékes adataival és tanácsaival segítette munkámat. Ezen felül Oláh Lászlóné Júlia gyógyszerésznek, Paulusz Mónika, Füredi Andrásné Ibolya, Csorba Gézáné Marica és Felletár Ildikó, asszisztensnőknek és Dr. Timár Ferenc állatorvosnak, akik mindig hihetetlen tempóban dolgoztak és segítették munkámat. Testvéremnek Dr. Hauser Balázsnak és Dr. Bélteki Gusztávnak, akik mindig kritikus szemmel olvasták elküldésre szánt publikációimat. Feleségemnek és kislányomnak, akik elviselik tudományos ambicióimat és édesanyámnak, aki felnevelt, eljuttatott idáig, szeretete, töretlen támogatása, örök optimizmusa és lelkesedése révén. 20