Gyermekkori cystás fibrosisos betegek követése klinikai és képalkotó diagnosztikai módszerekkel

Átírás

1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar Orvosi diagnosztikai analitikus alapképzési szak Radiográfia specializáció A sós verejtéktől a modern képalkotásig Gyermekkori cystás fibrosisos betegek követése klinikai és képalkotó diagnosztikai módszerekkel Konzulensek: Dr. Sólyom Enikő, ny. GYEK vezető főorvos Prof. Dr. Lombay Béla, professor emeritus Készítette: Gadóczi Balázs 2017.

2 Tartalom 1. Bevezetés, célkitűzések Szakirodalmi áttekintés A cystás fibrosis genetikai alapjai A diagnózis felállítása Érintett szervek Cardio-pulmonaris rendszer Máj és eperendszer Pancreas és emésztőrendszer Egyéb szervi érintettség Képalkotó diagnosztika Hagyományos röntgen vizsgálat Komputertomográfia Ultrahang képalkotás Egyéb modalitások Betegek és módszer Eredmények Statisztika 62 betegre vonatkozóan A súlyos állapotú betegek (N:19) eredményei A két pontrendszer egymáshoz illesztése A genetikai mutációk és a pontrendszerek összegzése Megbeszélés, következtetések Összefoglalás Irodalomjegyzék Köszönetnyilvánítás

3 1. Bevezetés A cystás fibrosis (CF) már évszázadokkal ezelőtt is létező betegség volt. Az etiológiáját nem ismerték és jelen nevét is csak később kapta meg. Egy XVII. századi angliai mondás szerint: ha az édesanya homlokon csókolja a gyermekét és sós ízt érez, akkor az a csecsemő el van átkozva és hamarosan meg fog halni. Sajnos ez a legtöbb esetben bekövetkezett, a betegségről való ismeretek, a diagnosztikához és a terápiához szükséges eszközök hiánya miatt a túlélés gyakran kevesebb, mint 10 év volt. Ma már nem kell a boszorkányok átkára gondolnunk, ha a cystás fibrosis kóroki tényezőit keressük. Az orvostudomány fejlődésével és a genomika központú orvoslás kialakulásával új nézőpont, és ezáltal új lehetőségek nyíltak meg a betegség felismerésében, követésében és kezelésében. Napjainkban az egyre hatékonyabb diagnosztikus és terápiás eszközök mellett a XX. század egyik legnagyobb találmánya, a képalkotó diagnosztika is rendelkezésünkre áll. A képalkotó berendezések és technikák sokat fejlődtek. Ma már a hagyományos röntgen és ultrahang vizsgálatok mellett a komputertomográfia (azon belül is a HRCT technika), ritkább esetben a mágneses rezonancia képalkotás módszerei is alkalmazhatók a CF-es betegek vizsgálatakor. Mindegyik modalitásnak megvannak a korlátai, ami ennél a kórképnél különösen fontos, mert a légúti és enterális tünetek gyermekkori felismerésében és nyomon követésében alkalmazási korlátaik mellett is jelentőségük meghatározó. Természetesen mind a klinikum, mind a radiológia szükséges a megfelelő kezelés kiválasztásához. A két részterület együttműködését segíti a konzulenseim által készített Lombay-Sólyom féle radiológiai és a Sólyom féle klinikai pontrendszer alkalmazása, melyek legújabb verzióit a kutatómunkám során használtam. A hatékony állapotfelmérés segít a legjobb terápia meghatározásában, ami megnöveli a túlélést, és könnyebbé teheti a betegségben szenvedő gyerekek és családjaik életét. 2

4 Célkitűzések: A vizsgált betegek klinikai és radiológiai tüneteinek összegzése A Lombay-Sólyom féle radiológia és a Sólyom féle klinikai score alkalmazása az összegyűjtött adatokra Összefüggések feltárása a két pontrendszer között Az így kapott eredmények részletes elemzése, következtetések levonása 3

5 2. Szakirodalmi áttekintés 2.1. A cystás fibrosis genetikai alapjai A cystás fibrosis (CF) egy autoszomális recesszíven öröklődő kórkép. A betegséget okozó CFTR (cystás fibrosis transmembrán regulator) fehérjét kódoló DNS szakasz a 7. kromoszóma hosszú karján, a génhelyen található. Ez a fehérje a sejtek camp mediált kloridtranszportjában vesz részt. Ma már több, mint 2000 mutáció ismert, melyek a CFTR fehérje részleges vagy teljes hiányát okozzák [1]. A géntudományok fejlődésével egyre több mutációt tudnak felfedezni, de a CFfel érintett betegek egy részénél a mutáció típusa még nem tisztázott. A leggyakoribb a ΔF508 mutáció, mely egyetlen aminosav delécióját jelenti a CFTR fehérjében, mégis életveszélyes károsodásokat okozhat az évek során. A ritkább mutációk egy része még súlyosabb, akár homozigóta, akár heterozigóta párosításban szerepelnek [2]. A betegek genetikai vizsgálata épp ezért fontos, és ajánlott minél hamarabb elvégezni. Ma már lehetőség van prenatális szűrésekre különböző DNS markerek (például RFLP) vizsgálatával, amennyiben adott betegségre ismert a családi rizikó [2]. Ez a módszer még nem elterjedt. A betegség újszülöttkori jelei viszont könnyebben felismerhetők, és a megfelelő vizsgálatok elvégzésével a lehető leghamarabb diagnózishoz juthatunk, az adott érintett csecsemő esetében. A korai diagnózis felállítása hazánkban még klinikai tünetekre alapozott. A közeljövőben várható azonban az újszülöttkori szűrővizsgálatok kiterjesztése CF irányában is, így várhatóan tovább javulnak az életesélyek és az élettartam A diagnózis felállítása Napjainkban a laboratóriumi diagnózis egy egyszerű teszttel, a verejtékpróbával állapítható meg. A teszt alapja az iontoforézis, ami egy anyagban található ionok szétválasztását jelenti elektromos mező segítségével. A verejtékpróbának négy típusa van: Gibson and Cooke test, macroductos verejtékgyűjtő rendszer, kloridszenzitív 4

6 elektródos mérés, valamint a szemikvantitatív tesztek [2]. A teszt 60 mmol/l felett pozitív, ilyenkor kimondható a CF diagnózis. 40 és 59 mmol/l között a CF megléte és hiánya sem mondható ki, ilyenkor a tesztet meg kell ismételni, figyelni az egyéb tüneteket. 40 mmol/l alatt a verejtékpróba negatívnak mondható. Fontos még a családi anamnézis feltárása, az újszülöttkori és a később kialakuló klinikai tünetek (meconium ileus, elhúzódó sárgaság, epekő, gyarapodási zavar, recidiváló légúti infekciók, köhögés) megfigyelése. Az eddig ismert CF mutációk genetikai vizsgálatára a verejtékteszt és a klinikai gyanú megléte után kerül sor [3] Érintett szervek A betegség azokat a szerveket érinti, amik a CFTR fehérjét expresszálnak, pl. tüdő, pancreas, májban az epeutak, nyálmirigyek, reproduktív tractus és egyéb nyálkahártyával rendelkező szervek. A génhiba miatt kóros sűrű, tapadós váladék keletkezik, melynek következtében a szervek belső járatrendszereiben elzáródások, gyulladás, falmegvastagodások alakulnak ki, parenchyma károsodást és funkció elégtelenséget okozva [4]. A betegség klinikai képe, bár a légúti és enterális tünetek állnak előtérben, a sokszervi érintettség miatt változatos Cardio-pulmonaris rendszer A légutak a betegek több, mint 90 százalékánál érintettek [3]. Emiatt, valamint azért, mert a tünetek a CF mind a korai mind a későbbi szakaszában jelentősek lehetnek (a halálok elsősorban légúti komplikáció), ezért a légutak vizsgálata és kezelése előtérbe helyezendő a többi szervhez képest. A légutak anatómiailag négy részre oszthatók [2]: - Nagy extrathoracicus légút: larynx és a trachea proximalis része - Nagy intrathoracicus, extrapulmonaris légút: a trachea distalis része és a főhörgök - Nagy intrapulmonaris légutak - Kis légutak 5

7 Mindegyik szekció másképpen válik érintetté. A cystás fibrosisos újszülött normális tüdővel jön világra. A betegség korai jelei a kis légutakban kezdődnek, ami nehezen vizsgálható, leginkább a betegek alacsony életkora miatt. Később átterjed a nagyobb légutakra is [2]. A légúti nyálkahártyán viszkózus váladék képződik, melynek következményeként recidiváló légúti fertőzések, hörgőtágulat, tüdőparenchyma károsodás (fibrosis) jöhet létre [4]. A betegség légúti tüneteit részben a chronicus infekciók határozzák meg. A három leggyakoribb kórokozó a Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae és a Pseudomonas aeruginosa. A chronicus Pseudomonas aeruginosa (PA) fertőzés prevalenciája 10 éves kor felett 81%, ezért általánosan meghatározza a betegség progresszióját [2]. Ennek okán a légzésfunkciós vizsgálatok mellett rendszeres mikrobiológiai (köpet/torokváladék) elemzést kell végezni minden cystás fibrosisos betegnél. A tüdő vizsgálatánál több képalkotó modalitás is szóba jöhet. A hagyományos mellkas röntgen vizsgálat a CT elterjedésével sokat veszített a jelentőségéből, ezért az ismerten bronchiectasiával rendelkező betegek követésére a CT-nél ritkábban (2 évente) alkalmazandó. Ennek ellenére hasznos modalitás lehet az alacsony költsége, hozzáférhetősége, alacsony sugárterhelése és gyorsasága (pl. súlyos akut állapotromlás) miatt. A mellkas felvételeken jól láthatók a hörgőtágulat jelei vonalas transparentia csökkenések vagy gyűrűszerű elváltozások formájában [5]. A CT a legjobb képalkotó módszer a tüdő állapotának követésére, a CF-es betegeknél évente egyszer ajánlott mellkasi CT vizsgálatot végezni. A több síkban is rekonstruálható felvételeken jól megfigyelhető a hörgőágak lefutásának szabálytalanságai, a betegségre jellemző hörgőtágulat, hörgőfal megvastagodás, emphysema, atelectasia, vonalas vagy cysticus jelek formájában [5]. A betegek állapota miatt a felvételek mozgási artefaktumokat tartalmazhatnak, melyek megnehezíthetik a vizsgálat elvégzését és a felvételek értékelését is. A HRCT technika segítségével a mozgási műtermék és a sugárterhelés is csökkenthető, szükség esetén a beteg altatásban is vizsgálható [4]. 6

8 A tüdő MR vizsgálatának hátránya, hogy a CT-hez képest kevésbé szenzitív a légúti elváltozások kimutatásában, de a sugárterhelés hiánya és a funkcionális vizsgálati lehetőségek miatt egyre gyakrabban alkalmazható. Altatásra itt is szükség lehet [4]. Az izotóp képalkotás módszerei (SPECT és PET) a tüdő funkciójáról adhatnak információt, leggyakrabban gyulladásos folyamatok esetén. Hátrányai az alacsony hozzáférhetőség, a magas vizsgálati költség és a fiatalkorú betegek sugárterhelése [5]. A légzőrendszer megbetegedése miatt a jobb szívfél egy idő után terheltté válik, ami a cardialis állapot romlását eredményezi. Ennek megjelenési formái a dobverő ujj és az óraüveg tendencia a körmökön (e jelek a pulmonáris alveoláris hypoxiát jelzik, nem mindig jelentenek jobb szívfél terhelést is). Emellett felléphet arythmia, perifériális oedemák és cor pulmonare Máj és eperendszer A máj azon hasi szervek közé tartozik, mely érintett lehet a cystás fibrosis által. Egy bal és egy jobb lebenyre, valamint nyolc szegmentumra osztható. Az epehólyag az V. szegmentum mellett található. Az epe a ductus cysticuson keresztül jut ki a hólyagból, majd a ductus hepaticussal egyesülve alkotják a ductus choledochust. Ez a vezeték a Vater-papillán szájadzik a duodenum pars descendens részébe, a ductus pancreaticus maiorral [6]. A betegséggel kapcsolatos elváltozások leírásához ezt az anatómiai felosztást használhatjuk. A cystás fibrosis egyik korai jele az újszülöttkorban jelentkező besűrűsödött epe syndroma. Ez elhúzódó icterust és a vérben emelkedett epesav koncentrációt okoz. A későbbi tünetek a máj zsíros átalakulásában, biliaris cirrhosisban, intra- és extrahepaticus epeutak elzáródásában, epekőben és epehólyag falmegvastagodásban nyilvánulnak meg. Ez rosszabb esetben a májszövet hegesedéséhez és portalis hypertensióhoz vezethet [7]. 7

9 A hasi szervek, és így a hepatobiliaris rendszer legegyszerűbben ultrahanggal vizsgálható. Nem jár sugárterheléssel, kisgyermekeknél is alkalmazható eljárás. A máj és a benne haladó erek, epeutak elváltozásainak legnagyobb része felfedezhető. Egy ultrahang vizsgálat során leírható a máj mérete és echoszerkezete ez utóbbi máj érintettségű cystás fibrosisban inhomogén, fokozott reflektívitású, vagy noduláris lehet. Az epehólyagban és az epevezetékekben található kövek is jól kimutathatók. Magyarországon évente javasolt hasi ultrahang vizsgálatot végezni minden CF-es betegnél. A hasi CT egy hatékony eljárás a máj diffúz és gócos elváltozásainak kimutatásához. A sugárterhelés itt is elsődleges szempontként jelentkezik, így a hasi ultrahanghoz képest ritkábban alkalmazzuk. Az MR vizsgálat kiváló a hasi parenchimás szervek állapotának követéséhez, de magas költsége miatt még a CTnél és ritkábban használt eljárás Pancreas és emésztőrendszer A pancreas egy exocrin és endocrin funkcióval is rendelkező mirigy a retroperitoneumban. A pancreas három részre osztható: a fej (caput) a duodenum homorulatába hajlik, a testet (corpus) a fejjel egy keskenyebb nyakszerű rész köti össze, míg a farok (cauda) egészen a lépig nyúlik el. Az exocrin mirigyrészek egy serosus váladékot termelnek, ami a pancreas kivezető csövein (ductus pancreaticus maior et minor) keresztül a Vater-papillán át jutnak a duodenumba, együtt a ductus choledochussal. A hasnyál fehérje- szénhidrát- és zsírbontó emzimeket tartalmaz. Az endocrin funkciójú mirigyrészek kötőszöveti tokkal határolt szigetszerű csoportokat alkotnak a pancreas állományon belül, ezek az úgynevezett Langerhans-szigetek, melyek legnagyobb számban a pancreas farokban találhatók meg. Ezek α-, β-, és δ- sejtekből állnak. Az α-sejtek glukagont, a β-sejtek inzulint, a δ-sejtek somatostatint termelnek. Ezeknek a cukoranyagcserében és a tápanyagok felhasználásának szabályozásában van szerepe. Léteznek további sejtcsoportok is, amik más peptidhormonokat termelnek [6]. 8

10 A cystás fibrosis a hasnyálmirigy belső járatrendszerének elzáródását okozhatja, ami a nagyobb vezetékek proximalis szakaszára is kiterjedhet. Ez a pancreas különböző sejtcsoportjainak fejlődését károsíthatja, vagy a már kifejlődött egységeken okoz destrukciót. Emellett a pancreas oedemás kiszélesedése, zsíros átalakulás, kőképződés és fibrosis is jelentkezhet. Súlyosabb esetben ez a pancreas endocrin és exocrin funkciójának elégtelenségéhez vezethet [2]. A meconium ileus az első újszülöttkori tünete lehet a betegségnek, a betegek kb. 10 százalékánál fordul elő. Kimutatására egy hagyományos röntgenfelvétel vagy ultrahang vizsgálat is alkalmas. Lényege, hogy a magzatszurok (meconium) besűrűsödik, így a magzat nem tudja kiüríteni azt. Több betegségben is kialakulhat, a pancreas emésztő funkciójának elégtelenségére vezethető vissza. Meconium ileus esetén az újszülöttet mindaddig CF-esként kell kezelni, amíg az ellenkezője nincs bebizonyítva. Súlyos szövődménye lehet perforatio és meconium peritonitis [3]. A pancreas emésztésben betöltött funkciójának károsodása gastrointestinalis tüneteket okozhat. A CF-es gyermek alultáplált lesz, súlyos esetben a BMI 15 alá is eshet. Egyéb gyomor-bélrendszeri következmények is előfordulnak, például gastrooesophagealis reflux vagy invaginatio [4]. Az endocrin funkció később károsodik, sérült glükóz tolerancia után CFRDM (CF-related diabetes mellitus) alakulhat ki. A diabetes manifesztációjának direkt genetikai okai is vannak. A szénhidrát anyagcsere zavarai oralis glükóz tolerancia teszttel (OGTT) kimutathatók [2]. Hasi ultrahang vizsgálat esetén a belek miatt a pancreas nem mindig hozható teljesen látótérbe, de mivel a májat és a többi hasi szervet is sugárterhelés nélkül követhetjük, ezért ez a leggyakrabban alkalmazott eljárás. CT és MR vizsgálat is szóba jöhet, főleg súlyos állapot és ismert elváltozások esetén Egyéb szervi érintettség A cystás fibrosis egyéb szerveket is érinthet. Több betegséggel is kapcsolatba hozták. Ilyen a fentebb említett glükóz intolerancia és CFRDM is, aminek a veszélyét bizonyos CF génmutációk fokozzák (pl. 2143delT [2]). A légúti tünetek kapcsán 9

11 gyakran előfordul az orrmelléküregek chronicus gyulladása, nyálkahártyáinak megvastagodása, sinus aplasiák és orrpolypok. Ez a régió hagyományos röntgen, CT és MR modalitásokkal is vizsgálható [8]. A betegség növekvő túlélése miatt ma már ismert, hogy a cystás fibrosis érinti a reproduktív rendszert is (a jó testi állapotban lévő betegek felnőttként családot és gyermeket szeretnének). A cystás fibrosisos férfiaknál a fertilitás csökkenését, míg a nőknél ennek a valószínűségét mutatták ki. A nőknél jelentős tényező még a terhesség hatása a beteg klinikai állapotára. Összefüggés feltételezhető az arthropathiák, arthritis, vasculitis, amyloidosis, és bélrendszeri daganatok kialakulása és a CF között, melyek általában felnőttkorban jelentkeznek [2]. Az említett tünetek részint a kóros génmutáció primer következményei, részint a CF-es egyéb szervi érintettség szövődményeiként jelentkeznek Képalkotó diagnosztika Mivel a betegség több szervet is érinthet, ezért a képalkotó modalitásokat széles választékban alkalmazhatjuk az adott területekre. A megfelelő vizsgálat kiválasztásánál jelentős szempont a gyermekkorú betegek sugárterhelésének minimalizálása. Cystás fibrosis esetén az alábbi eszközöket használhatjuk: Hagyományos röntgen vizsgálat Röntgenfelvételt mellkasi szervek vizsgálatánál készíthetünk. A CT elterjedésével és a HRCT technika megjelenésével ma már ritkábban használt eljárás, de minimum két évente ajánlott alkalmazni. Meconium ileus esetén újszülöttek vizsgálatára alkalmas, mivel a levegő és a folyadéknívók jól láthatók a felvételeken, valamint az újszülöttek CT vizsgálatának hátrányai miatt (mozgási műtermék altatás, sugárterhelés). A betegség progressziójának értékeléséhez a felvételeken látható vonalas, cystosus elváltozások, atelectasia, emphysema és gyulladásos jelek pontozása szolgált alapul, ilyen például a Swachmann score. Az 1984-es Lombay- Sólyom pontrendszer is megtartotta ezt az elvet, de megkülönböztette a reverzibilis és az irreverzibilis elváltozásokat [4]. 10

12 Komputertomográfia A CT vizsgálat segítségével az egész test részletesen vizsgálható viszonylag rövid idő alatt. Az ablakolási lehetőségek és a kiváló felbontás miatt a légzőrendszer állapotának követésére ez az elsődlegesen alkalmazott módszer. Segítségével a fali megvastagodások és a szabálytalan lefutású (kiegyenesedett, szögletesen tört ) hörgők is jól ábrázolhatók. Hátránya a mozgási műtermékek és a sugárterhelés, melyek a HRCT technika alkalmazásával minimalizálhatók. A HRCT (High Resolution Computer Tomography) technika kiválóan alkalmas a légzőszervi megbetegedések vizsgálatára (multislice CT segítségével). Használata esetén 3 éves kor felett általában nincs szükség altatásra. Lényege a vékony szeletvastagság (2 mm alatt), izotróp volumen felbontás és gyors körbefordulási idő (akár 0,5 másodperc). A gyors vizsgálat miatt a mozgási műtermékek kevésbé kifejezettek és a sugárterhelés is alacsonyabb, mint a normál mellkasi CT esetében [9]. Az így készített axialis sorozatból saggitalis és coronalis rekonstrukciók készülnek. A coronalis síkú képek különösen informatívak a hörgőágak lefutásának és a bronchusfal megvastagodások követésének szempontjából. Az új radiológiai pontrendszerek többségének (az általam alkalmazott 2016-ban módosított Lombay- Sólyom féle pontrendszernek is) a mellkas HRCT az alapja a tüdő elváltozásainak értékelésében Ultrahang képalkotás A hasi szervek elváltozásainak felmérése leggyakrabban ultrahang segítségével történik. Gyerekek hasi ultrahang vizsgálatához a kisebb régió miatt a felnőtt protokollnál alkalmazott frekvenciánál magasabb (3-5 helyett 5-8 MHz) frekvenciájú konvex transzducer választása ajánlott [10]. Segítségével a máj, az epehólyag, az epeutak és a pancreas is vizsgálható. A máj elváltozásainak korai kimutatásában az UH elastographia lehet segítségünkre [5]. Ennek lényege a vizsgált régió összenyomása a transzducer segítségével. A lágyabb szövetek jobban, a keményebbek kevésbé nyomódnak össze, ami egy színkódolás segítségével 11

13 ábrázolódik a B-módú képen. A keményebb szöveteket általában kék, míg a lágyabbak piros színkódolást kapnak [10] Egyéb modalitások A mágneses rezonancia képalkotás kevésbé érzékeny a tüdő elváltozásainak kimutatására, mint a CT. A hyperpolarizáció elvét felhasználva hélium vagy xenon belégzése után T1 és T2 súlyozott TSE szekvenciákat készítünk, ami által funkcionális információkhoz jutunk a gázcserét illetően [4]. A hasi régió vizsgálatára jól alkalmazható, de az esetleges altatás indikációja és a magas vizsgálati költség miatt ritkán használt eljárás. A cystás fibrosisban érintett egyéb szervek pl. sinusok és ízületek elváltozásainak leírására gyakrabban használjuk. Az FDG PET segíthet megfigyelni az exacerbatio miatt bekövetkezett gyulladásos elváltozásokat, valamint a segítségével elkülöníthetők a fibrosissal érintett és érintetlen tüdőterületek. PET/CT formájában is alkalmazható [5]. 12

14 3. Betegek és módszer A kutatást a Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Gyermekradiológiai Osztályán végeztem az európai regiszter alapján a ben Miskolcon kezelt 62 cystás fibrosisos beteg vizsgálati dokumentációjának retrospektív adat- és képelemzésével. Először a képalkotó diagnosztikai eredményeket dolgoztam fel. Megnéztem és dátum alapján listáztam a betegek legelső és legutolsó rendelkezésre álló mellkas röntgen, mellkas HRCT, hasi CT, hasi ultrahang és hasi MR vizsgálatainak képi anyagát. Ezek után a klinikai információk összegyűjtése következett. Ehhez a kórházban végzett gasztroenterológiai, mikrobiológiai és klinikai diagnosztikai vizsgálatok leleteit használtam fel. Bizonyos adatokat (aktuális eredmények hiányában) a regiszterrel kapott táblázatból vettem át, pl. mutációk típusai, verejtékpróba eredménye, kórelőzmények, stb. Az alábbi adatok kerültek kigyűjtésre a 62 betegnél: Verejtékpróba (mmol/l) Első és második mutáció típusa Nyugalmi légzésszám (/min) O2 szaturáció (%) FVC Forced vitalcapacity (l és pred. %) FEV1 Forced expiratory volume in 1 second (l és pred. %) FEF Forced expiratory flow between 25-75% of FVC (l és %) Szérum GOT (glutamát-oxálacetát aminotranszferáz) (U/l) Szérum GPT (glutamát-piruvát aminotranszferáz) (U/l) Szérum össz. fehérje (g/l) Szérum albumin (g/l) 13

15 Szérum D3 vitamin (ng/ml) Testtömeg (kg) Testhossz (cm) BMI = testtömeg/((testhossz/100) 2 ) Éhgyomri vércukor (mmol/l) HbA1c (mmol/l és %) Impaired glükóz tolerancia, CFRDM (cystic fibrosis related diabetes mellitus) diagnózisa Pulzusszám/perc Torokváladék tenyésztés eredménye, kórokozó típusa, fertőződés állapota Orrpolyp, FESS (functional endoscopic sinus surgery) Ételallergia, érzékenység Coeliakia Dobverő ujj, óraüveg köröm, körömágy hyperplasia Meconium ileus Egyéb betegségek 14

16 Az így kapott adatokból a Sólyom féle klinikai pontrendszer segítségével megkaptam azt a 19 beteget, akinek olyan eltérése volt, ami súlyosabb klinikai állapotra utal. Szerv Paraméter(ek), érték Pont Tüdő FVC, FEV1, FEF kevesebb, mint 75% 2 Máj D vitamin szint kevesebb, mint 30 ng/ml, Szérum albumin szint kevesebb, mint 50 g/l 1 Pancreas Impared glükóz tolerancia (és) - CFRDM 1-1,5 Gyomor-béltractus BMI kevesebb, mint 15 1 Összpontszám értékelése: magas kockázat 3-4 pont, súlyos állapot, transzplantáció veszélye egyenlő, vagy több mint 5 pont 1. táblázat: a Sólyom féle klinikai pontrendszer Az így kapott betegcsoport radiológiai leleteinek elemzésével folytattam a munkát. Mellkas HRCT és hasi ultrahang vizsgálatok képi anyaga és leletei segítségével alkalmaztam a Lombay-Sólyom féle radiológiai pontrendszert. CYSTÁS FIBROSIS ÁLLAPOTFELMÉRÉS (pont) Mellkas (tüdő) összesen 2 lebenyt érintő folyamat (1) összesen 3-4 lebenyt érintő folyamat (2) összesen 5-6 lebenyt érintő folyamat (3) Máj (UH, CT, MRI alapján) inhomogén májszerkezet (1) kifejezett cirrhoticus jelek (2) portalis hypertensio, máj volumen csökkenés (3) Pancreas (CT, MRI alapján) kiszélesedett (oedemás pancreas) (1) peripancreaticus zsír megjelenése (2) pancreas atrophia szélesebb zsír (3) Egyéb szervek EGY szerv: gastroenterologiai szövődmények gastrooesophagealis reflux invaginatio fibrotizáló colonopathia KÉT szerv: gastroenterologiai és ízületi manifesztáció HÁROM szerv: harmadik szerv here: vas deferens hiány orr: polyposis 2. táblázat: A Lombay-Sólyom féle radiológiai pontrendszer 2016-os módosítása [4] 15

17 A két rendszer eredményeit összehasonlítottam, és hozzávettem az ismert genetikai mutációkat is. Az így kapott eredményekben összefüggéseket kerestem és részletesen feltártam azok lehetséges okait. E dolgozat anyagához betegek legutolsó vizsgálatainak eredményeit elemeztem. Mindkét pontrendszer használatában segítséget kaptam konzulenseimtől. 16

18 4. Eredmények 4.1 Statisztika 62 betegre vonatkozóan Az első betegcsoport a regiszterben szereplő 62 beteget jelenti, még nincs leszűkítve a klinikai pontrendszer alkalmazásával. Elsőként ezt a csoportot vizsgáltam. Fiú/lány arány A fiú/lány arány 27/35, vagyis a betegek 43,55 százaléka fiú, 56,45 százaléka lány. A szakirodalmak szerint nincs jelentős eltérés a betegséggel érintett fiúk és lányok száma között, ami itt is beigazolódott. A kicsinek mondható eltérés oka valószínűleg az alacsony betegszám. Fiú Lány 1. ábra: Fiú/lány arány 62 cystás fibrosisos betegnél 17

19 Életkor Életkor A betegek átlagéletkora 17,44 év, mely 3 és 26 év között változik, ebből 34 beteg 18 évnél idősebb. A magas átlagéletkor oka a kevés új beteg és a napjainkban egyre magasabb túlélés. A 19 év feletti betegek átkerülnek a felnőtt rendszerbe, ahol további gondozásuk javasolt. Az új betegek számának csökkenését az magyarázza, hogy az elmúlt 25 évben a születésszám a megyében a felére csökkent ábra: 62 cystás fibrosisos beteg életkora egyénenként 18

20 Verejték NaCl tartalom (mmol/l) Verejtékpróba A verejtékpróba eredménye több tényezővel is összefüggésben van, köztük a hordozott genetikai mutáció típusával. 7 beteg eredménye esik a betegség diagnózisánál átmenetinek nevezett tartományba (40-59 mmol/l), a többi 60 mmol/l felett van. A mért adatok átlaga 82,68 mmol/l, a szélsőértékek 43 és 131 mmol/l ábra: 62 cystás fibrosisos beteg verejtékpróba eredménye egyénenként 19

21 BMI (számolt) BMI (testtömeg index) A testtömeg indexet úgy kapjuk meg, hogy a centiméterben vett testmagasságot elosztjuk százzal és négyzetre emeljük, majd az így kapott számot elosztjuk a kilogrammban vett testtömeggel. Ezeket a számításokat én végeztem el a rendelkezésre álló magasság és testtömeg adatokból. A cystás fibrosisos betegek egy részének növekedési elmaradása van a pancreas exokrin funkció és a gastrointestinalis rendszer érintettsége miatt. A 62 betegből álló csoportban a testtömeg index átlaga 18,31, az értékek 34,17 és 13,30 között mozogtak. A Sólyom féle klinikai pontrendszerben a 15 alatti BMI jelentett súlyosabb állapotot jelző pontot. 34,00 32,00 30,00 28,00 26,00 24,00 22,00 20,00 18,00 16,00 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 4. ábra: 62 cystás fibrosisos beteg testtömeg indexe egyénenként 20

22 4.2. A súlyos állapotú betegek (N:19) eredményei Az eredeti betegcsoportból a Sólyom féle klinikai pontrendszer alkalmazásával megkaptam azt a 19 beteget, akinek súlyosabb állapotot jelentő eltérései voltak. Tüdőállapotra 7, máj esetén 6, pancreas elváltozásokra 5, míg a gyomor-bél tractusnál 11 beteg kapott pontot. 5 esetben több szerv is érintett volt. Egy beteg kapta meg a maximális 5,5 pontot. A részletes eredmények a pontrendszereket összehasonlító 11. ábrán szerepelnek. Fiú/lány arány Ez esetben az arány 9/10, ami 47,37 és 52,63 százalékos megoszlást jelent. A kapott arány itt is közel áll az egyenlő megoszláshoz, de az alacsony mintaszám miatt jelentős statisztikai következtetések nem vonhatók le. Fiú Lány 5. ábra: Fiú/lány arány 19 súlyosabb állapotú cystás fibrosisos betegben 21

23 Életkor (év) Életkor Az átlagéletkor 15,05 év, ami alacsonyabb, mint az első csoport esetében. A legfiatalabb beteg 3, a legidősebb 22 éves. Ennek vélhető oka, hogy egyrészt a jobb életminőségű betegek hosszabb élettartalmúak, másrészt a komplex, intenzív gyermekgyógyászati kezelést követően és annak eredményeként a éves életkorban egy stabil állapot alakul ki ábra: 19 súlyosabb állapotú cystás fibrosisos beteg életkora egyénenként 22

24 Verejték NaCL tartalom (mmol/l) Verejtékpróba A verejtéktesztek átlaga 90,16 mmol/l, ami magasabb, mint az első csoport eredménye. Ez mutatja az összefüggést a súlyosabb állapotot jelző paraméterek és a verejtékpróba eredménye között. A szélsőértékek 47 és 131 mmol/l. Csak a legkisebb eredmény esik a 40 és 59 mmol/l közötti átmeneti tartományba ábra: 19 súlyosabb állapotú cystás fibrosisos beteg verejtékpróba eredménye egyénenként 23

25 BMI (számolt) BMI A testtömeg indexek átlaga ennél a csoportnál 16,43 volt, ami alacsonyabb, mint a 62 beteges csoportnál. Ennek oka az, hogy a 15-nél alacsonyabb BMI pontot jelentett a klinikai pontrendszerben, ami a 19 betegből 11-nél volt így. A legmagasabb érték 27,43, a legkisebb ennél a csoportnál is 13,30 volt. 28,00 27,00 26,00 25,00 24,00 23,00 22,00 21,00 20,00 19,00 18,00 17,00 16,00 15,00 14,00 13,00 12,00 11,00 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 8. ábra: 19 súlyosabb állapotú cystás fibrosisos beteg testtömeg indexe egyénenként 24

26 4.3. A két pontrendszer egymáshoz illesztése A súlyosabb klinikai paraméterekkel rendelkező 19 betegnél alkalmaztam a 2016-ban módosított Lombay-Sólyom féle radiológiai pontrendszert. A tüdő állapotának pontozásához a mellkas HRCT felvételek, a pancreas és a máj értékeléséhez hasi ultrahang vizsgálatok képi anyagát és leletezését vizsgáltam. Az egyéb szervek radiológiai pontjait a kutatásom során összegyűjtött erre vonatkozó adatai alapján adtam. A pontok összegzését az alábbi táblázat tartalmazza: 3. táblázat: A Sólyom féle klinikai és a Lombay-Sólyom féle radiológiai pontrendszer összehasonlítása 19 súlyosabb állapotú cystás fibrosisos betegnél. 25

27 Az egyes sorok az adott beteg pontszámait jelentik. A középső Eltérés oszlopban látható számok a klinikai és radiológiai pontrendszer összpontszámainak különbségét jelentik. Negatív szám esetén az adott beteg a radiológiai pontrendszerben kapott több pontot, pozitív számnál a klinikai pontrendszerben. Nulla eredménynél a két pontrendszer azonos számú pontot adott. A pontszámok 4 betegnél egyeztek, 10 beteg esetében a radiológiai pontszám volt magasabb, míg 5 alkalommal a klinikai pontszám volt több. A pontrendszerek közös értékelésének elvei szerint plusz-mínusz egy pont különbség nem számít szignifikáns eltérésnek. Ezek alapján 11 esetben adott a két pontrendszer egymásnak megfelelő értéket (-1, 0 és 1 pont az Eltérés oszlopban). Az eltérések sokféleségéből az a következtetés vonható le, hogy a súlyosabb klinikai állapotban lévő betegeknél a CF változatos tünetekben, szinte egyénre jellemzően mutatkozik meg. Ezért amennyiben az összképet szeretnénk értékelni a két pontrendszer együttes alkalmazása javasolt, így komplex képet kaphatunk a betegek aktuális állapotáról. Természetesen ezek mellett figyelembe kell venni a beteg genetikai mutációját, életkorát, a chronicus PA fertőzöttség meglétét és az egyéb környezeti tényezőket is. 26

28 Az egyes szervekre jellemző eredményeket külön-külön is elemeztem. Az így kapott pontrendszeri eltéréseket az alábbi táblázatban összegeztem: Eltérések Tüdő Máj Pancreas táblázat: 19 súlyosabb állapotú cystás fibrosisos beteg tüdő, máj és pancreas pontszámainak eltérései a klinikai és radiológiai pontrendszerek eredményei alapján. 27

29 A tüdőállapot pontszámai 14 alkalommal a radiológiai pontrendszerben voltak magasabbak, négyszer megegyeztek, míg egy betegnél a klinikai pontszám volt több. Ennek az a magyarázata, hogy mind a mortalitásért, mind a morbiditásért elsősorban a tüdőállapot felelős. Ezek alapján elmondható, hogy a mellkas HRCT jól mutatja a légzőszervek állapotára vonatkozó eltéréseket, így önmagában is fontos diagnosztikai információkat hordoz. A máj és pancreas eltérések nem voltak szignifikánsak, itt is igaz az, hogy a legjobb értékelést a két pontrendszer együttes alkalmazásával kapjuk. Azt is megállapíthatjuk, hogy a radiológiai vizsgáló módszerek a máj és pancreas vonatkozásában finomítást igényelnek. E két szerv esetében nem nyújtanak olyan segítséget a klinikus számára, mint a tüdő állapotának megítélésében. 28

30 4.4. A genetikai mutációk és a pontrendszer összegzése A pontrendszerek alkalmazása hatékonyabbá válik akkor, ha ismerjük az adott beteg genetikai mutációit. Így következtetéseket szűrhetünk le a különböző szervek elváltozásaira adott pontszám és a genotípus között. A 19 súlyosabb állapotú betegből 9-nél nem mutattak ki semmilyen mutációt, míg egy esetben a beteg és a családja nem egyezett bele a genetikai vizsgálatba. A maradék 9 beteget ebből a szempontból tovább tudtam vizsgálni. 5. táblázat: Kapott pontok és genetikai mutációk összehasonlítása 9 súlyosabb állapotú cystás fibrosisos betegnél Látható, hogy a 9 ismert mutációt hordozó beteg jelentős része magas pontszámot kapott, a klinikai rendszerben 4, a radiológiai rendszerben 7 pontszám van 3 felett. Kiemelném a radiológiai pontrendszer tüdőállapotot mutató oszlopát, melyben 7 beteg kapott maximális pontszámot. Emellett a klinikai pontrendszerben pedig 6 beteg kapott pontot a gyomor-béltraktus (alacsony BMI) paraméterre. Ebből az a következtetés vonható le, hogy a mutáció ismertsége önmagában utalhat súlyos, progresszív klinikai kórlefolyásra. A ΔF508 a leggyakoribb a szakirodalom szerint is, és a 9 betegből 6 hordozza ezt a mutációt, ebből 3 homozigóta és 3 heterozigóta. A heterozigóták közül az egyik beteg második mutációja jelenleg ismeretlen, nála további genetikai vizsgálatra lehet szükség, esetleg az általa hordozott mutációt még nem bizonyították. A ΔF508 hordozó egyéneknél a tüdő viszonylag gyakran és súlyosan érintett. 29

31 A többi, ritkább mutációnál a helyzet még ennél is súlyosabbnak látszik. Az esetek túlnyomó részében több szervi érintettség és rossz légzőszervi állapot jellemző. Ennek a magyarázata az adott génmutáció súlyosságában rejlik. A CFTR fehérje szintézise az első lépésben szenved károsodást, azaz egyáltalán nincs működőképes vagy működésre serkenthető CFTR fehérje [11]. 30

32 5. Megbeszélés, következtetések A cystás fibrosis egy nagyon változatos képet mutató betegség. Szinte minden vizsgált betegnél más és más variációkban fordultak elő az ismert tünetek, így az adott pontok eltérőek voltak. A klinikai és radiológiai pontrendszer alkalmazásával a betegek aktuális állapota objektív értékek mérésével vizsgálható, ami segíthet az ellátás és a terápia tervezésében, valamint az esetleges tüdőtranszplantáció indikációjának megállapításában. A két pontrendszer leghatékonyabban együtt alkalmazható, bár a mellkas HRCT alapján adott radiológiai pont a tüdőállapot értékelésére önmagában is rendkívül informatív. A pontrendszerek használata mellett figyelembe kell venni a betegek életkorát, a kimutatott genetikai mutációk típusát és az egyéb befolyásoló tényezőket, leginkább a chronicus bacterialis fertőzések típusát. Ha a pontrendszereket egyénenként többször, adott időszakonként alkalmaznánk, megfigyelhetjük a betegség egyéni progresszióját is. Ezt a vizsgálatot akár visszamenőleg is el lehet végezni, és így több olyan kérdésre is választ kapnánk, amire itt az alacsony betegszám miatt nem tudtam minden esetben felelni. A jövőben, amennyiben lehetőségem lesz rá, sort szeretnék keríteni egy ehhez hasonló hosszmetszeti vizsgálatra is a jelen kutatás kiterjesztéseként. Munkámban különös figyelmet fordítottam a személyre szabott diagnosztikára, így az egyes betegeket külön-külön elemeztem és követtem, eltekintve a szakirodalomban általában megszokott átlag értékekre való hivatkozástól. 31

33 6. Összefoglalás A cystás fibrosis egy öröklődő anyagcsere betegség, mely a CFTR fehérjét és a sejtek kloridtranszportját érinti. Régebben halálos megbetegedésnek számított, de a diagnosztikai és terápiás módszerek fejlődésének köszönhetően ma már jelentősen meghosszabbodott a CF-es betegek várható élettartama. A konzulenseim által készített, a tavalyi évben újradolgozott klinikai és radiológiai pontrendszerek segítségével a betegek aktuális állapota pontosabban megállapítható. Az ezzel kapcsolatos kutatást a Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórházban folytattam, ahol 62 cystás fibrosisos beteg klinikai és radiológiai vizsgálati eredményeit és képi anyagát gyűjtöttem össze és pontoztam a témában jártas szakképzett orvosok segítségével, majd részletesen elemeztem azokat. A 62 betegből álló csoport adataiból általános statisztikát készítettem a fiú/lány arányról, az életkorról, a verejtékpróba eredményéről és a testtömeg indexről. A Sólyom-féle klinikai pontrendszer alkalmazása után megkaptam azt a 19 beteget, akinek súlyosabb klinikai állapotra utaló tünete volt. Ugyanezeket a statisztikákat elkészítettem erre a csoportra is, jelentős különbséget nem tapasztaltam a 62 fős csoporthoz képest. A 19 betegből álló csoportnál alkalmaztam a Lombay-Sólyom féle radiológiai score-t, majd a két pontrendszer eredményeit összehasonlítottam. A pontszámok 4 betegnél egyeztek, 10 beteg esetében a,míg 5 alkalommal a klinikai pontszám volt több. Ebből azt a következtetést vontam le, hogy a két rendszer leghatékonyabban együtt alkalmazható. Az adott pontokat külön-külön is vizsgáltam négy szervre vonatkozóan, melyből leszűrhető volt, hogy a tüdőállapotra adott pontszám a radiológiai pontrendszerben (mellkas HRCT felvétel) önmagában is informatív lehet a klinikus számára. Kilenc betegnél ismert a hordozott mutáció típusa. Ezen betegek változó súlyosságú klinikai állapota igazolja azt a tételt, hogy a genotípus alapján a kórlefolyás nem minden esetben jósolható. 32

34 7. Irodalomjegyzék [1] Csecsemő- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium: Cisztás fibrosis a Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium módosított protokollja, [2] M. E. Hodson, D. M. Geddes: Cystic Fibrosis, Chapmann & Hall, London, [3] Sólyom E.: Pancreas betegségei 2008, XVII/ Gyurkovits K., dr. V. Oláh A., dr. Sólyom E.: Cystás fibrosis. In: Gyermekgyógyászati Kézikönyv, Szerk.: dr. Oláh É. Medicina [4] Lombay B., Sólyom E.: Képalkotó diagnosztikai eljárások szerepe cystás fibrosisban szenvedő gyermekek diagnosztikájában és követésében, Mucoviscidozis Hungarica (2) [5] Kevin P. Murphy, Michael M. Maher, Owen J. O Connor: Imaging of cystic Fibrosis and Pediatric Bronchiectasis, AJR: 206, [6] Dr. Tarsoly E.: Funkcionális anatómia, 2. Kiadás, 128., 129., 165. oldal, Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, [7] L. J. King, E. D. Scurr, N. Murugan, S. G. J. Williams, D. Westaby, J. C. Healy: Hepatobiliary and Pancreatic Manifestations of Cystic Fibrosis: MR Imaging Appearances, Radiographics: Volume 20, Number 3, [8] H. B. Eggesbo, S. Sovik, S. Dolvik, K. Eiklid, F. Kolmannskog: Proposal of a CT scoring system of the paranasal sinuses in diagnosing cystic fibrosis, Eur Radiol (2003) 13: [9] C. M. Owens, P. Aurora, S. Stanojevic, A. Bush, A. Wade, C. Oliver, A. Calder, J. Price, S. B. Carr, A. Shankar, J. Stocks: Lung clearance index and HRCT are complementary markers of lung abnormalities in young children with CF, Thorax 2011; 66(6):

35 [10] Harkányi Z., Morvay Z.: UltraSzonográfia, második, bővített kiadás, 21., 54. oldal, Minerva Kiadó, [11] CFTR2 Database: letöltés dátuma:

36 8. Köszönetnyilvánítás Szeretnék köszönetet mondani konzulenseimnek, Dr. Sólyom Enikőnek és Prof. Dr. Lombay Bélának munkámhoz nyújtott segítségük és figyelmességük miatt, valamint hogy a felajánlásukból részesévé válhattam az általuk létrehozott pontrendszerek alkalmazásának és a hozzá kapcsolódó tudományos munkának. 35